合成和药理稳定物价4-Phenyl-1的衍生品,5-Benzodiazepin-2-One

文摘

我们工作的目的是使分子药理研究来源于4-phenyl-1, 5-benzodiazepin-2-one携带长链,使他们有一个结构与表面活性剂类似,与苯二氮作为亲水的头部和一个碳链疏水尾。首先,我们研究了上述4-phenyl-1的急性毒性,5-benzodiazepin-2-one衍生品。这项研究是根据423年经济合作与发展组织进行的指导方针在雌性老鼠和透露,这些化合物是无毒的。然后,我们评估我们的产品的精神影响中枢神经系统(CNS)。获得的结果表明,4-phenyl-1 5-benzodiazepin-2-one没有镇静效果在治疗剂量的100和200毫克/公斤。另一方面,其长链衍生品拥有它们。此外,所有这些产品没有全身僵硬症的剂量学和催眠效果。但在100毫克/公斤,这些化合物都有能力明显延长戊硫代巴比妥钠的催眠效果。

1。介绍

杂环有机化学的发展对人类非常重要。事实上,这部分的化学允许制药工业中使用的生物活性分子的合成制备的药物。在这个家庭,苯二氮平类药物已被证明药物重要因为他们发挥抗焦虑药,止痛,抗痉挛的,抗抑郁药,全身僵硬症的,催眠,myorelaxant,镇静1- - - - - -3)对中枢神经系统(CNS)的影响。这是7-bromo-5 - (2-pyridinyl) 1的情况下,4-benzodiazepin-2-one (bromazepam)出售其强大的抗焦虑效果及其有效的催眠效果(4()和7-chloro-1) - cyclopropylmethyl 5-phenyl-1, 3-dihydro-2H-1, 4-benzodiazepin-2-one也称为“prazepam”市场尤其是对其抗焦虑作用[5]。其他的研究报告,苯二氮卓类抗炎、抗病毒,抗艾滋病毒,抗菌,抗肿瘤活动(6]。

苯二氮卓类药物的重要性,我们设定的目标4-phenyl-1的药理研究,5-benzodiazepin-2-one(图1)及其衍生物以这样一种方式,后者有一个结构与表面活性剂类似,与苯二氮作为亲水的头部和一个碳链疏水尾。的确,文献报道大量的工作表明,在制药领域,表面活性剂可以携带亲水性和疏水性药物进入细胞的活性成分;他们还可以保护他们,显著降低其毒性7]。

2。材料和方法

2.1。化学

2.1.1。合成的产品选择

我们的目标是4-phenyl-1的药理研究的衍生品,5-benzodiazepin-2-one长链5模拟。准备,我们使用可用的试剂,即1-bromooctane, 1-bromononane 1-bromodecane, 1-bromododecane。

2.1.2。合成4-Phenyl-1 5-Benzodiazepin-2-One及其衍生物

我们准备好的4-phenyl-1 5-benzodiazepin-2-one3凝结的1,2-phenylenediamine 1 2苯甲酰乙酸乙酯在二甲苯回流1小时(8]。这种化合物受到了一系列的烷基化反应,相转移催化的条件下(PTC),与1-bromooctane 1-bromononane, 1-bromodecane,和1-bromododecane获得1-octyl (1-nonyl, 1-decyl, 1-dodecyl) 4-phenyl-1 5-benzodiazepin-2-one(计划1)。

这些化合物的结构经光谱分析(1 h NMR和13 c NMR)和质谱分析。核磁共振谱(1 h、13 c)被记录在一个皇冠300力量设备运行速度为300 MHz,在氘氯仿溶液。化学变化给出了ppm相对于TMS内部参考,和质谱是由电子影响使用311瓦里安垫。此外,这些产品都是按照下列操作模式。

4-Phenyl-1, 5-benzodiazepin-2-one3:0.01摩尔的2-phenylenediamine和0.011摩尔的乙基benzoylacetate涌入250毫升瓶含有二甲苯的50毫升,和整个留给回流1小时。反应在冷却后,用乙醇沉淀形式过滤和清洗和干燥获得yellowish-colored粉。本产品获得的收益率75% (mp 196 - 198°C / EtOH)。

1-alkyl-4-phenyl-1, 5-benzodiazepin-2-one5模拟:他们获得的反应,在100毫升瓶包含30毫升的四氢呋喃,0.0021摩尔的4-phenyl-1, 5-benzodiazepin-2-one和0.00315摩尔的1-bromoalkane 0.0042摩尔的碳酸盐。钾(弱碱)和一撮四丁铵溴化(TBAB)。是在室温下搅拌反应24小时。1-alkyl-4-phenyl-1, 5-benzodiazepin-2-one因此准备净化通过层析硅胶与己烷/乙酸乙酯洗脱液在收益率为83% (80/20)。这些化合物的光谱数据表进行了总结1。


产品	¹H NMR谱(δ在ppm)	¹³C NMR谱(δ在ppm)	质谱MH⁺(m / z)

4-Phenyl-1, 5-benzodiazepine-2-one3	9.37(年代,NH);8.35 - -7.15 (m, 9 h);3.66 (s, 2小时)	167.80 (C = O);158.64 (C = N);139.91 - -137.62 (C芳香);130.98 (CH芳香);129.14 - -121.82 (C芳香);39.79 (CH₂)	237年
1-Octyl-4-phenyl-1, 5-benzodiazepin-2-one5	8.15 - -7.24 (m, 9 h, CH);4.35 (t, 2 h, N-CH₂);3.55 (q, 2 h, CH₂有限公司);1.86 - -1.10 (m, 12 h, CH₂);0.78 (t, 3 h, CH₃)	165.62 (C = O);128.70 - -122.41 (C芳香);47.12 (CH₂- n);40.06 (CH₂有限公司);14.03 (CH₃)	349年
1-Nonyl-4-phenyl-1, 5-benzodiazepin-2-one5 b	8.16 - -7.25 (m, 9 h, CH);4.30 (t, 2 h, CH₂- n);3.55 (q, 2 h, CH₂有限公司);1.50 - -1.10 (m, 14 h, CH₂);0.82 (t, 3 h, CH₃)	165.57 (C = O);131.35 - -122.41 (C芳香);47.19 (CH₂- n);40.08 (CH₂有限公司);14.09 (CH₃)	363年
1-Decyl-4-phenyl-1, 5-benzodiazepin-2-one5度	8.17 - -7.26 (m, 9 h, CH);4.20 (t, 2 h, CH₂- n);3.56 (q, 2 h, CH₂有限公司);1.50 - -1.10 (m, 16 h, CH₂);0.84 (t, 3 h, CH₃)	165.51 (C = O);128.75 - -122.41 (C芳香);47.22 (CH₂- n);40.12 (CH₂有限公司);14.11 (CH₃)	377年
1-Dodecyl-4-phenyl-1, 5-benzodiazepin-2-one5 d	8.18 - -7.25 (m, 9 h, CH);4.96 (t, 2 h, CH₂- n);3.58 (q, 2 h, CH₂有限公司);1.26 - -1.11 (m, 20 h, CH₂);0.87 (t, 3 h, CH₃)	165.49(年代,有限公司);162.18 - -122.40 (m C芳香);47.26(年代,CH₂- n);40.14(年代,CH₂有限公司);14.09(年代,CH₃)	405年

m =多重态;q =四方;s = singulet;t =三联体。

2.1.3。溶解性的产品5模拟

的产品5 a - b溶于乙醇等溶剂,甲醇、二甲基甲酰胺、四氢呋喃。

2.2。急性毒性评价

2.2.1。动物

我们使用了瑞士老鼠(20 - 30 g)为我们的工作。这些动物在实验室提出了医学院的药理学和毒理学和拉巴特的药房。所有的动物都被安置在集体笼子在控制温度(25°C±2°C)、相对湿度(40 - 70%)和人为点燃室光周期12 h / 12 h黑暗的免费水和标准的权力。动物的使用已经完成按照实验动物使用指南(9,10]。

2.2.2。方法

进行急性毒性研究我们的产品根据OECD(经济合作与发展组织)指南42311]。瑞士,女,和健康小鼠禁食12小时前用随意水实验。动物被随机分为17组。第一组(对照组)收到阿拉伯树胶VO(1%)(车辆指标)。其他组都接受一个产品测试的剂量的300和2000毫克/公斤。对于每一个剂量,测试执行了两次,才能确保每个产品的研究获得的结果。

观察小鼠一般行为症状,体重的变化、危险的症状,死亡率在第一个4小时,然后14天后管理产品。50%的致死量(LD50)估计根据423年经合组织指南中描述的方法。

2.3。精神活动

2.3.1。Catatonigenic行动

动物将被视为全身僵硬症的如果是允许交叉前和后遗留的同侧的。请注意这个活动发生的时间如果它发生。应该注意的是,全身僵硬症的状态比催眠状态(12,13]。这些动物接种口服治疗剂量的100和200毫克/公斤的车辆和药物。

2.3.2。催眠作用

的催眠作用的物质是其能力给它的主题是睡眠。动物(小鼠或大鼠)获得治疗剂量的LD50物质将被认为是催眠,如果他们失去了矫直反射时把背上。

在这项研究中,老鼠口服接种剂量的100和200毫克/公斤。两个参数指出:入睡的时候(TE),这是时间在流逝的政府之间物质和复原的抑制反射,和睡眠时间(TS),这是在反射的消失时间消逝校正及其再现(12,14]。

2.3.3。镇静剂的活动

苯二氮卓类的镇静剂活动,能力降低一个人的警觉性和精神运动反应,检测小鼠行为测试:通过一系列的拉伸试验,测试的烟囱,钻板测试,和Rotarod测试相比,参考物质。

在我们的研究中,我们将研究4-phenyl-1的镇静效果,5-benzodiazepin-2-one及其衍生品5模拟在治疗剂量的100和200毫克/公斤(vo)相比,治疗剂量的bromazepam 20毫克/公斤(vo)。动物产品的管理做三十分钟在每个测试之前,和每个动物都是单独测试的测试研究。(我)牵引试验

把小老鼠的前脚掌绞合线(1毫米直径15厘米长)严格支持以上板凳上做了筛选的动物。

正常小鼠抓住前脚掌的线,允许挂自由时,他们把至少一个在5秒后踩线。无法设置至少一个后脚考虑牵引试验失败;此外,动物的行为记录在这个实验(15,16]。(2)烟囱测试

烟囱的考验Boissier 1961是使用鼠标被引入垂直玻璃管直径30厘米长和28毫米头向前。只要鼠标到达底部的管四肢着地,她试图把它放回去。

所需的时间鼠标向后爬出缸。截止时间为240秒。正常的老鼠通常试图逃脱在三十秒,和老鼠是镇静剂的效果在执行气缸的崛起大于30秒(17,18]。(3)Hole-board测试

董事会是40厘米×40厘米、厚2.2厘米。它有16孔的直径3厘米,它是灰色有机玻璃制成的。上面板的马特完成避免反射可能改变动物的行为。老鼠被放置在中心的孔板,允许自由探索器5分钟。头插入和浸渍时间的数量在5分钟内记录(19]。(iv)Rota-Rod测试

在该测试中,老鼠被选前24小时测试只选择那些能够保持成功的旋转酒吧(rpm) 14日Rota-Rod装置(尤格Basile、模型7600)连续两期60秒。电动机性能评估在30、60和120分钟后治疗,和永恒的时间(s)在旋转酒吧在60秒内被记录(20.]。

2.3.4。药物相互作用

这项研究由相结合的两种物质同时接种到动物,其中一个是医学著称的催眠效果,而另一个是想要测试的产品。在某些情况下,可能有增加的活动相同剂量的药物。另一方面,减少甚至是抑制治疗可能发生的有效性。在第一种情况下,我们所说的协同互动,第二,敌对的互动,但我们也有增强作用。对于这个测试的催眠测试,睡着的时候(TE)和睡眠时间(TS)测量。

我们的产品我们进行了药物相互作用研究与硫喷妥钠为了检查他们的影响力(100毫克/公斤)的催眠作用后者小鼠40毫克/公斤,而l bromazepam交互(30毫克/公斤)-硫喷妥钠(40毫克/公斤)。三个5的许多动物将使用:(我)第一批将获得硫喷妥钠在40毫克/公斤:这是一批处理控制。(2)第二批将同时获得硫喷妥钠40毫克/公斤+ bromazepam 30毫克/公斤:这是引用很多;第三批将收到产品混合5模拟100毫克/公斤+ 40毫克/公斤的硫喷妥钠:这是一批产品的测试。

3所示。结果

3.1。急性毒性

3.1.1。急性毒性的4-Phenyl-1 5-Benzodiazepin-2-One

Kanyonga et al。3)的急性毒性进行了一项研究4-phenyl-1, 5-benzodiazepin-2-one。他们表明,致死量50% (LD50)是1617.08毫克/公斤。

3.1.2。急性毒性的4-Phenyl-1 5-Benzodiazepin-2-One衍生品

每个剂量管理之后,我们发现,对我们来说是可能的负面影响这些疾病的影响。

此外,后续的动物在动物管理和行政的天剂量的300和2000毫克/公斤,他们的体重仍然相对稳定。这一结果表明,产品的LD50大于2000毫克/公斤,属于类别V在全球化学分类系统。这些化合物不会导致肥胖或厌食。

3.2。Catatonigenic行动

我们的研究表明,4-phenyl-1 5-benzodiazepin-2-one及其衍生物没有catatonigenic(患)对中枢神经系统的影响在治疗剂量的100和200毫克/公斤。

3.3。催眠作用

我们的研究表明4-phenyl-1 5-benzodiazepin-2-one及其衍生物没有催眠影响中枢神经系统在治疗剂量的100和200毫克/公斤。

3.4。镇静剂的活动

3.4.1。5-Benzodiazepin-2-One镇静剂4-Phenyl-1活动

(我)牵引试验

平均恢复时间30分钟后评估管理产品的动物是略高于对照组,这反映了一个高水平的治疗动物的警惕性。此外,这一次的剂量减少,当一个人从100到200毫克/公斤(表2),任何情况下被记录在这个测试。(2)测试的烟囱


		见证	引用(bromazepam 20毫克/公斤)	4-Phenyl-1 5-benzodiazepin-2-one(100毫克/公斤)	4-Phenyl-1 5-benzodiazepin-2-one(200毫克/公斤)

牵引试验	下降的百分比(%)	0	One hundred.	0	0
	平均下降时间(s)	0	10.0±0.9	0	0
	平均恢复时间(年代)	0.50±0.10	0	1.68±0.10	6.12±5.44
烟囱测试	平均时间爬烟囱(s)	3.40±0.50	> 120	1.80±1.64	8.16±5.64
Hole-board测试	探索的孔数超过5分钟	7±1	0±0	3.48±2.22	3.36±2.55
Rota-Rod测试	时间花在阀杆(年代)	120±0	1.2±0.90	120±0	120±0

对于这个测试,与4-phenyl-1动物测试,5-benzodiazepin-2-one剂量的100和200毫克/公斤没有镇静效果,因为他们只需要不到10秒才能恢复。测试块表所示2。这意味着他们保留自己的倡议。(3)Hole-board测试

4-Phenyl-1, 5-benzodiazepin-2-one稍微减少累积的洞探索动物数量(与好奇心)和两个洞之间的空间旅行的数量(与汽车活动),与对照组相比,参考物质(表2)。这个结果反映了缺乏治疗剂量的镇静效果的100和200毫克/公斤。(iv)轮值表杆测试

在该测试中,我们观察到的动物超过120秒旋转阀杆下降之前当我们给他们我们的产品在治疗剂量的100和200毫克/公斤(表2)。这个结果表明,后者的警戒水平仍然很高。因此,有缺乏这种化合物在这些剂量的镇静效果。

3.4.2。4-Phenyl-1镇静剂活动,5-Benzodiazepin-2-One衍生品

(我)牵引试验

本次测试的结果显示,产品5模拟减少动物的警惕性管理它们,因为它们有困难矫直线(表2)。的确,在实验中,我们记录了利率的瀑布从8到12%的产品5和5 b在治疗剂量的研究。(2)烟囱测试


		见证	引用(bromazepam 20毫克/公斤)	5(100毫克/公斤)	5(200毫克/公斤)	5 b(100毫克/公斤)	5 b(200毫克/公斤)	5度(100毫克/公斤)	5度(200毫克/公斤)	5 d(100毫克/公斤)	5 d(200毫克/公斤)

牵引试验	下降的百分比(%)	0	One hundred.	10	12	8	8	0	0	0	0
	平均下降时间(s)	0	10.0±0.9	8.52±2.94	4.48±0.87	25.33±7.12	8.80±2.22	0	0	0	0
	平均恢复时间(年代)	0.50±0.10	0	2.63±1.15	1.38±0.39	4.93±2.53	3.37±2.15	9.02±2.58	5.71±0.21	17.34±4.70	14.71±3.75
烟囱测试	平均时间爬烟囱(s)	3.40±0.50	> 120	12.14±2.19	8.19±3.50	23.78±5.67	12.48±3.04	38.80±10.14	33.29±5.67	87.40±12.74	75.63±5.19
Hole-board测试	探索的孔数超过5分钟	7±1	0±0	0.88±0.38	0.84±0.43	1.28±0.36	1.20±0.41	1.72±1.29	1.48±0.86	2.00±1.12	1.80±1.05
Rota-Rod测试	时间花在茎(年代)	120±0	1.2±0.90	16.50±3.35	15.40±9.83	23.2±6.98	19.25±6.60	35.50±11.9	25.20±8.98	64.08±26.02	40.20±18.70

本次测试的结果显示接受剂量的动物失去好奇心5模拟产品,因为他们并没有迅速显示离开的欲望试管一样控制动物(表3)。(3)Hole-board测试

hole-board测试结果支持那些烟囱的测试。事实上,这个测试表明,探索性的好奇心的动物治疗化合物时显著降低5模拟与对照组相比,(表3)。(iv)轮值表杆测试

本次测试的结果证实警惕牵引试验期间观察到的损失。事实上,动物产品5 a - b失去能力仍在旋转杆那里待了不到一分钟,相比于控制仍有超过2分钟(表3)。

3.5。药物相互作用

3.5.1。药物相互作用与4-Phenyl-1 5-Benzodiazepin-2-One

4-Phenyl-1, 5-benzodiazepin-2-one没有全身僵硬症的效果或催眠效果的治疗剂量100毫克/公斤正如前面所示。另一方面,当管理与硫喷妥钠,延长很明显后者(表的催眠效果4)。


	见证硫喷妥钠(40毫克/公斤)	硫喷妥钠(40毫克/公斤)+ 4-phenyl-1 5-benzodiazepin-2-one(100毫克/公斤)

TE (s)	180±60	143.40±33.33
TS(分钟)	45±20	140.60±104.03

3.5.2。药物相互作用与4-Phenyl-1 5-Benzodiazepin-2-One衍生品

这项研究的结果显示,在治疗剂量100毫克/公斤,所有产品检测显著增加小鼠的睡眠时间(表使用5)。


时间	见证硫喷妥钠(40毫克/公斤)	参考硫喷妥钠(40毫克/公斤)+ bromazepam(30毫克/公斤)	硫喷妥钠(40毫克/公斤)+5(100毫克/公斤)	硫喷妥钠(40毫克/公斤)+5 b(100毫克/公斤)	硫喷妥钠(40毫克/公斤)+5度(100毫克/公斤)	硫喷妥钠(40毫克/公斤)+5 d(100毫克/公斤)

TE (s)	180±60	105±57	167±50.49	99±22.09	81±29.98	117±25
TS(分钟)	45±20	231±13.25	153±59.61	118±46.18	88±25.31	82±12.76

4所示。讨论

在这项工作中,我们已经表明,烷基链的加入4-phenyl-1, 5-benzodiazepin-2-one显著降低后者的急性毒性。事实上,急性毒性研究Kanyonga et al。3在这种化合物显示其LD50为1617.08毫克/公斤,而我们的研究在其长链衍生品5模拟表明各自ld50高于2000毫克/公斤。这个结果符合Soussan等的工作。21]。

此外,我们表明,4-phenyl-1 5-benzodiazepin-2-one没有catatonigenic和催眠影响中枢神经系统(CNS)治疗剂量的100和200毫克/公斤。然而,它有一个非常低的这些剂量的镇静效果,相比之下,bromazepam 20毫克/公斤(表2),并且有能力延长戊硫代巴比妥钠的催眠作用(表4)。这些结果与这些协议通过Kanyonga et al。22这个分子的其他衍生品,这表明,苯二氮卓类有很好的能力延长已知物质的催眠效果。所有的工作揭示了药理苯二氮卓类和证明的重要性,大量的研究人员开始着手新苯二氮平类药物的合成,可能有有趣的生物活性(23]。然而,这些结果仍不足以考虑使用4-phenyl-1 5-benzodiazepin-2-one及其短链衍生物作为活性成分的药物剂量的研究。因此,为了提高4-phenyl-1的药理活性,5-benzodiazepin-2-one,我们介绍了氮原子的烷基长链位置1获得5模拟产品的结构类似于表面活性剂。精神活动获得的研究结果让我们观察到与这些不同化合物烷基链引入不提高4-phenyl-1 catatonigenic和催眠效果,5-benzodiazepin-2-one与治疗剂量研究但略增加镇静活动在同一剂量(表2和3)。这些结果是在协议与研究Minnih et al。24在同一个家庭的分子。此外,我们发现的镇静剂活动5模拟分子增加从100毫克/公斤剂量200毫克/公斤剂量,它会随着添加烷基链的大小增加。这个结果是一致的(表的结构活性关系3)。4-phenyl-1之间的差异结果观察,5-benzodiazepin-2-one及其衍生物可以解释的事实的介绍了烷基长链,这样才会使他们容易获得GABA受体。此外,我们同时管理40毫克/公斤的硫喷妥钠和100毫克/公斤的5模拟产品动物研究药物相互作用。我们有一个平均睡眠时间为153分钟5118分钟5 b88分钟5度,和82分钟5 d。4-phenyl-1一样,这些结果表明,5-benzodiazepin-2-one,其长链碳衍生品能够令人满意地增加戊硫代巴比妥钠的催眠效果。

5。结论

最后,我们可以说我们4-phenyl-1进行药理研究,5-benzodiazepin-2-one及其长链衍生品5模拟拥有一个结构类似表面活性剂表明其所有的产品都是有毒的。因此,5模拟产品属于类别V,在全球的化学物质的分类体系。

此外,我们表明,4-phenyl-1 5-benzodiazepin-2-one及其衍生物不具备catatonigenic和催眠行为治疗剂量的100和200毫克/公斤。4-phenyl-1, 5-benzodiazepin-2-one没有感兴趣的镇静效果的治疗剂量的研究。另一方面,它的衍生品。

此外,在100毫克/公斤,所有这些产品有能力延长戊硫代巴比妥钠的催眠效果。

的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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药理和制药科学的进步

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