主音GABA的增加_一个失神癫痫的抑制:逆在Extrasynaptic GABA受体激动剂的治疗价值_一个受体

文摘

是内gaba ergic抑制受损神经网络能够导致hypersynchronous发射模式的典型细胞标志抽搐的癫痫发作。然而,最近发现凸显了一个病态的增强gaba ergic信号在丘脑皮层的电路是一个充分必要条件nonconvulsive典型失神发作起源。特别是,增加extrasynaptic GABA的激活_一个受体(eGABA_一个R)和增强GABA“补药”_一个抑制在丘脑皮层的神经元已经展示了一系列失神癫痫的遗传和药理模型。此外,证据从单基因小鼠模型(占星师/昏昏欲睡)和多基因遗传失神癫痫大鼠从斯特拉斯堡(GAERS)表明eGABA背后的机制_一个nonneuronal R的函数的性质和结果通过GAT-1运输车星形GABA摄取不足。这些结果挑战现有的理论,典型失神发作的基础都是普遍亏损gaba ergic丘脑皮层的功能电路和说明星形胶质细胞的重要作用典型失神癫痫的病理。此外,他们解释为什么药理代理人,增强GABA受体功能可以发起或加剧失神发作,建议在eGABA逆受体激动剂的潜在治疗作用_一个Rs失神癫痫。

1。介绍

典型失神癫痫的特点是经常出现的nonconvulsive发作导致的突然和短暂的(平均≈10秒,范围≈4-40秒)失去意识。脑电图(EEG)、人类失神发作的典型的广义的外观,同步,两国“飙升”(或polyspike)和慢波放电门限)发生频率之间2.5 - 4赫兹(1,2]。尽管典型失神发作的重要临床特征的广义特发性癫痫(IGEs)所定义的国际抗癫痫联盟的分类(ILAE) [3),它们是唯一的神经症状在儿童失神癫痫(CAE)。CAE的年度发病率约为每100000名16岁以下儿童2 - 8岁,与癫痫发作通常发生3至8岁和癫痫发作频率通常每天高达几百个事件(2]。失神发作与CAE不是由视觉或其他感官刺激和通常不与neurometabolic或神经生理学相关的赤字,这一因素被认为有助于~ 70%自发缓解率在青春期2,4]。尽管如此,在这种纯失神癫痫表型,有一个共识,基于最近老侵入性研究和成像调查,由于癫痫起源和传播发生的异常电活动相互地丘脑和大脑皮层区域(即连接。、丘脑皮层的电路)没有显著的参与其他脑区包括海马和边缘区域通常与惊厥的发作(5- - - - - -9]。事实上,人类最近的观察表明,癫痫起源发生由于离散阵发性激活额叶和顶叶皮质领土之前传播到其他皮层和丘脑区域(5- - - - - -8]。因此,本文将集中在丘脑皮层的回路的关键细胞元素,特别是在丘脑皮层的神经元。

γ酸氨基丁酸(GABA)是主要的抑制性神经递质在大脑中,及其行为是介导主要由一个家庭的广泛表达被称为GABA ligand-gated离子通道_一个受体(10]。伽马氨基丁酸_一个受体pentameric总成包括几个不同的子单元,开放在GABA绑定导致膜透性的增加氯离子和碳酸氢根离子(11]。这通常发生在GABA从突触前释放终端导致瞬态增加GABA浓度在突触间隙和突触后受体的激活。由此产生的短暂的膜电导的变化背后GABA“阶段”_一个ergic抑制和一代的“古典”抑制性突触后电位(IPSP)。然而,它已经到了光GABA的最近_一个受体的激活可以发生在时空上更分散的方式(10]。它已被证实在一些大脑区域包括小脑12),海马(13)、丘脑(14- - - - - -16](nM)的GABA浓度很低,存在于细胞外空间,可以持续激活nonsynaptic GABA人口_一个受体导致“补药”膜电导的增加。这些邻近或extrasynaptic GABA_一个受体(eGABA_一个Rs)不同于突触同行更高的亲和力明显对GABA和脱敏的速度慢10,17- - - - - -19]虽然最近视觉丘脑证明重要的eGABA脱敏_一个Rs可以发生在周围的GABA浓度(20.]。散度的突触GABA的属性_一个Rs与eGABA_一个Rs所赋予受体亚基组成,特别是,包容的δ亚基在齿状回颗粒细胞(及其它)、小脑颗粒细胞(公司治理文化)、丘脑皮层的神经元和大脑皮层神经元(13- - - - - -16,21,22),而α₅子单元在CA1和CA3海马锥体细胞(23- - - - - -25]。19 GABA_一个受体亚基已经克隆哺乳动物的中枢神经系统(α_{(1 - 6)},β_{(1 - 3)},γ_{(1 - 3)},δ,ε,θ,π,ρ_{(1 - 3)})提供一个巨大的潜力在GABA异质性_一个受体装配。然而,在现实中只有大约20 - 30的潜在组合已被证明存在于大脑。亚基组合是最常见的表达α₁,β₂,γ₂(化学计量学2α和2β子单元和一个γ亚基(26,27包括]),而其他常见的安排α₂β₃γ₂和α₃β₃γ₂。值得注意的是,光显微镜免疫荧光方法建立了然后和EM电镜下观察gaba ergic突触的突触后密度与受体包括高纯度α_{(1 - 3)},α₆,β_{(2 - 3)},γ₂子单元(28,29日GABA)表明这些亚基构成_一个古典“阶段”抑制受体负责。然而,与上述单元中丰富的突触后密度也丰富extrasynaptic地点(30.,31日),一些GABA_一个受体亚基,尤其是δ,不存在于突触和邻近或extrasynaptically位于(21]。Extrasynaptic受体包含δ亚基通常发现coassembleα₄或α₆子单元(α₄/α₆β_Xδ),而α₅包含受体也大多extrasynaptic尽管通常包含通常synaptically所在地γ₂亚基(α₅β_Xγ₂)。最近的一项研究Kasugai et al。32已经证明了的存在α₁和α₂子单元以及β₃子单元在CA1锥体神经元的soma extrasynaptic位置暗示这些单元也可能导致eGABA_一个R信号和可能赋予特定的药理特性。

丘脑皮层的神经元(TC)的背外侧膝状体核(dLGN,视觉丘脑)[14),ventrobasal核(VB,躯体感觉丘脑)[14- - - - - -16),内侧膝状体(MGB,听觉丘脑)[33啮齿动物的证明在体外健壮的gaba ergic主音电流。在voltage-clamped TC神经元,GABA的应用_一个受体拮抗剂sr - 95531不仅完全阻塞形势的抑制性突触后电流(万能),但也生产减少输入电导伴随着减少电流指示性块的方差eGABA tonically活跃_一个Rs。在丘脑,据估计,约80 - 90%的总伽马氨基丁酸_一个受体介导抑制发生在主音extrasynaptic GABA电流产生的激活_一个Rs (14,16]。事实上,它一直在建议主音电导TC神经元(当规范化整个细胞电容)表达eGABA可能比其他地区更大_一个Rs包括小脑和齿状回16]。在前面描述的所有丘脑核,GABA的高表达_一个受体δ亚基(22,33- - - - - -35,几项研究表明,使用选择性药物[14- - - - - -16),δ亚基淘汰赛(δ^−−/)[36),α₄亚基淘汰赛(α₄^−−/)[37)小鼠丘脑主音电流主要是通过介导的α₄β₂δsubunit-containing受体。特别是,eGABA_一个Rs在丘脑核高度敏感的有效和选择性催化剂α₄- - - - - -δ包含(38)受体4、5、6,7-tetrahydroisoxazolo[5上]-pyridin-3-ol (THIP Gaboxadol) [14- - - - - -16,37)和乙醇(39),氨基乙磺酸(40),麻醉剂异氟烷(41),所有这些行动增强紧张性抑制。相反,α₁选择代理唑吡坦和非选择性苯二氮咪达唑仑增加在VB中sIPSCs神经元的衰减时间不影响补药电流和反向激动Ro 15 - 4513,一个强有力的催化剂α₄- - - - - -γ₂subunit-containing受体(38),也没有滋补效果目前在VB (15]。功能,eGABA_一个已经提出Rs在丘脑扮演一个角色转换的行为依赖TC神经元放电模式(14)和调制反弹的时间精度低门槛^{2 +}峰值(LTS) [34]。此外,TC紧张性抑制神经元可能发挥重要作用的调制慢波睡眠(慢波睡眠)活动的积分作用TC神经元产生低频振荡(< 4赫兹)在corticothalamic电路(14,16]。然而,eGABA的潜在重要性_一个Rs病理癫痫活动与典型失神癫痫最近才被阐明。

2。增强滋补GABA_一个抑制丘脑皮层的神经元的基因没有癫痫模型

它已被证实在体外使用几种不同的遗传动物模型主音GABA的失神发作_一个当前在TC VB丘脑神经元是增强动物显示癫痫表型相比各自nonepileptic控制动物(图1)[36]。这是第一个多基因GAERS模型所示,但随后也被证明与已知各种小鼠模型,但发散,自发的单基因突变,包括占星师和昏睡的老鼠。在GAERS动物,有一个清晰的发展概要增加gaba ergic函数(图1(a))。断奶后16天,VB的主音当前GAERS类似nonepileptic控制(NEC)的压力。然而,在产后一天16 - 17之间的24小时内,有一个重要的(几乎两倍)的振幅增加主音当前在VB中TC神经元的癫痫动物36],仍然升高超过癫痫发作的时间(在这一毒株在断奶后30天)。这些数据表明,而不是由于发生癫痫发作,主音的病理增强GABA GAERS可能proepileptogenic抑制在发展。此外,尽管单基因昏昏欲睡的全面发展概况和占星师老鼠是未知的,很明显在这些模型,显著增强滋补当前TC神经元出现癫痫发作后,(图1(b))36]。相比之下,没有主音伽马氨基丁酸_一个检测到当前的gaba ergic NRT神经元GAERS或NEC动物(未发表的观察)确实是在正常Wistar鼠(14]。

图1

_{一个 一个} 34 GABA GAT-1转运体功能障碍产生增强的补药电流在VB中TC神经元在失神癫痫动物模型。(a)的发展概要增强丘脑主音目前观察到GAERS动物相比,NEC。P17(癫痫发作前),显著增加电流振幅癫痫动物中观察到它们提升到癫痫发作(e)。主音GABA (b)电流在VB中TC神经元的单基因占星师(stg)和昏睡(l小时)小鼠癫痫发作后明显大于nonepileptic同窝出生的。(c)块GAT-1使用NO711 NEC动物提升主音电流振幅水平GAERS动物中观察到的类似。没有进一步增强滋补当前GAERS GAT-1受阻时观察到的。当前块GAT-3产生显著的补药NEC和GAERS动物虽然增加小在NEC GAT-1仍然功能。同步块GAT-1和GAT-3导致非常大的补药电流GAERS和NEC的动物,不显著不同。(d) (c)中描述图表总结实验。(e)图描述相同的一系列实验中执行占星师小鼠模型说明了类似的效果。*,**,***。记录的神经元数目为每个条件表示在酒吧。(安妮)转载(]。

病理主音GABA的扩充_一个电流在TC基因缺失的神经元模型,然而,不是因为水泡GABA释放增加,过度的δ亚基包含eGABA_一个Rs,或者misexpression突触伽马氨基丁酸_一个Rs但结果GABA再吸收的障碍运输车GAT-1 [36]。事实上,尽管远不及GAT-3丰富丘脑(42),GAT-1似乎发挥重要作用的规定extrasynaptic eGABA GABA浓度和活化_一个Rs (36]。在急性脑片准备GAERS和占星师动物,块GAT-1使用特定对手NO711没有产生影响的大小主音目前观察到VB TC神经元,(数字1(c),1(d)1(e))。形成鲜明对比,神经元的块GAT-1 nonepileptic小鼠和大鼠促进显著增强滋补电流达到水平类似发现在神经元癫痫动物,(数字1(c),1(d)1(e))。此外,nonepileptic动物,封锁GAT-3使用SNAP5114导致紧张性增加电流显著低于观察GAERS或占星师建议GAT-1的能力来弥补的损失GAT-3是癫痫菌株,抹去(数字1(c),1(d)1(e))。这些发现是更重要的事实表达GAT-1和GAT-3丘脑似乎只发生在nonneuronal细胞,特别是星形胶质细胞(42,43]。故障在GAT-1定型的主音GABA增加_一个当前在TC神经元昏昏欲睡的老鼠36]。相比之下GAERS和占星师老鼠;然而,这个运输机的行动不是抑制在昏睡的老鼠,但似乎被逆转。这些数据扩展先前的调查结果,证明在GABA摄取减少GAT-1 [44和细胞外的GABA水平上升45]的VB丘脑GAERS NEC。此外,主音GABA NO711增加_一个当前等量的齿状回颗粒细胞GAERS和NEC (36),这表明GAT-1大脑区域活动不是妥协,不参与典型失神发作的生成和转运体主要是神经元的分布。的确,齿状回颗粒细胞的基底主音当前不是不同GAERS和NEC (36],占星师老鼠,主音当前及和公司治理文化实际上是降低了WT相比同窝出生的(46]。有趣的是,它已被证实之前GABA的公司治理文化_一个Rα₁亚基淘汰赛(α₁^−−/)小鼠,这些神经元的主音电流也通过减少得到增强的活动,不是由于减少GAT-1 GAT-3表达或表达增加α₆或δsubunit-containing受体(47]。

在总结;因此,典型失神发作(即遗传模型。,GAERS, stargazer, and lethargic mice) show a brain region-specific enhancement of tonic GABA_一个当前,TC神经元是由于细胞外增加GABA水平依次从故障结果由星形GAT-1 GABA摄取。

3所示。药理模型的典型失神癫痫和GABA的角色_B受体

以及产生的基因改造,可以生成门限基因“正常”的动物通过各种药物的管理。最完善的药理模型典型失神发作是通过系统性管理γ-hydroxybutyric酸(奸)(48- - - - - -50]。然而,它已经知道了一段时间,系统管理THIP,选择性受体激动剂δsubunit-containing extrasynaptic GABA_一个Rs、也抒发门限在正常动物(图2(一个))[51]。在增强丘脑主音GABA的参与_一个在几个基因抑制癫痫模型,药物诱导的癫痫THIP变得更容易简单。这是因为此前披露,THIP可以强有力地增强滋补GABA_一个电流的TC神经元nonepileptic老鼠,(图2 (b)),(36和老鼠15,16),从而模仿遗传模型中观察到的增强的丘脑紧张性抑制。另一方面,迷奸的影响,不绑定到伽马氨基丁酸_一个Rs和被认为引起失神发作的GABA的激活_BRs (50),变得更难以解释的明显的必要性增强eGABA_一个在门限R信号。然而,它已被证明在大脑切片迷奸增强滋补GABA的Wistar鼠_一个在TC神经元,电流(图2 (c))[36]。对主音gaba ergic抑制的影响在体外剂量和浓度依赖使用反映那些需要引起失神发作在活的有机体内(图2 (d))[52]。此外,迷奸的影响并不是由于非特异性结合的相互作用自GHB-mediated增强滋补GABA电流否定_BR拮抗剂CGP55845,(图2 (d))。事实上,仅CGP55845显著减少主音GABA的应用_一个电流振幅TC神经元Wistar鼠控制74%的值,表明extrasynaptic GABA的便利化_一个Rs的GABA_BRs对主音GABA的贡献约四分之一_一个当前在正常大鼠。重要的是,CGP55845也减少GAERS主音电流,看星星,和昏睡的老鼠到55岁,65年,和57%的控制,(图2 (e)),分别,36]表明extrasynaptic GABA的便利化_一个R函数通过GABA_BR激活贡献一半的病态增强滋补当前在这些遗传模型。

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图2

_一个 在体外 在活的有机体内 _一个 μ _一个 在体外 _{B B 一个} 34 迷奸,THIP加强主音伽马氨基丁酸在VB中电流丘脑和诱导门限。(a)门限的例子在双边脑电图记录eGABA Wistar鼠选择性激活后的痕迹(Rs intrathalamic THIP的应用通过微量透析可把时程延长100年米)。最上面跟踪显示癫痫发生后的第一个小时THIP管理和第二个小时底部。光谱图(对应于右半球的痕迹)清楚地显示了一个典型振荡功率增加5 - 7赫兹范围门限的老鼠。图(右)总结了浓度出现的门限后THIP应用所花费的总时间在扣押20分钟垃圾箱。(b) THIP产生强大的滋补GABA的增强电流在VB TC-neurons急性脑片。在VB中(c)迷奸产生紧张性增加当前TC神经元。(d)图总结丘脑主音洋流的浓度增强迷奸和GABA的屏蔽效应R拮抗剂CGP55845。块GABA (e)Rs主音GABA的CGP55845产生减少电流在癫痫GAERS VB TC神经元,占星师,昏睡的老鼠。*,**,***。记录神经元的数量为每个条件表示嵌入到酒吧。(安妮)从文献[复制]。

这GHB-mediated增强丘脑主音电流迷人的上下文中的另一个遗传性疾病与gaba ergic系统功能有关。琥珀semialdehyde脱氢酶(SSADH)缺乏症是一种常染色体隐性遗传疾病,导致损失的活动SSADH (GABA)负责代谢酶,减少GABA崩溃,和过度积累GABA和迷奸的脑脊液(53,54]。临床症状是多种多样的,包括延迟知识、演讲和语言的发展,运动失调,值得注意的是,普遍失神发作(55- - - - - -57]。使用最近开发SSADH淘汰赛(SSADH^−−/)鼠标53,58,59),我们已经能够证明这些动物,复制癫痫表型的显示在人类SSADH不足,有滋补GABA的重要改进_一个电流在TC神经元与WT同行相比,数字3(一个)和3 (c)(60]。此外,如前所述失神发作的其他遗传模型,大部分的增强滋补阻止通过GABA电流敏感_BR拮抗剂进一步支持这些metabotropic受体的作用在失神发作的病理,(数字3 (b)和3 (d))[60]。

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图3

_一个 ^−−/ _一个 ^−−/ _一个 ^−−/ 58 增强了主音GABA SSADH-deficient老鼠电流在VB中TC神经元。(a)和(c) VB TC从SSADH神经元老鼠显示增强的主音GABA电流与WT控制同窝出生的。(b)和(d) TTX,主音SSADH电流振幅和WT老鼠相比,减少了控制条件。CGP55845减少主音GABA的振幅当前在SSADHWT小鼠中发现类似的水平。(模拟)从文献[复制]。

在总结;因此,GAT-1故障丘脑星形胶质细胞的老鼠和老鼠基因模型导致环境GABA在感官丘脑的增加,进而引发紧张性GABA的增强_一个通过直接抑制extrasynaptic GABA激活_一个Rs和间接extrasynaptic GABA的便利化_一个通过激活GABA Rs_BRs。

4所示。增强滋补GABA_一个TC神经元的抑制是必要的和足够的典型失神发作的一代

如前所述,社署的典型失神癫痫似乎深陷层(V / VI)发起的皮层细胞内记录显示有节奏的阵发性两极化的发生与脑电图高峰阶段(61年- - - - - -63年]。与这些相关联的动作电位同步两极化反过来提供强有力的节奏丘脑核的输入。在NRT神经元在活的有机体内,强劲的收敛corticothalamic输入门限时由于皮质截击产生的兴奋性突触后电位(EPSPs)触发衣架式Ca^{2 +}-channel-mediated LTS和爆发动作电位。相比之下,TC神经元接收两个单突触的激励直接从corticothalamic输入和通过NRT disynaptic抑制。在活的有机体内细胞内的录音在GAERS表明猝发的活动通常TC神经元接收序列的EPSP +四到六IPSPs抵达与每个脑电图高峰阶段,动作电位放电是罕见的62年,64年]。这可能是由于更corticothalamic神经元兴奋性输入NRT相比TC神经元(65年)的健壮的自然LTS-driven NRT神经元的动作电位脉冲(62年,64年]。因此,尽管它仍然很有可能直接表明,强劲的gaba ergic输入门限TC神经元产生eGABA激活_一个Rs,相应增加滋补当前TC的差别导致观察到对这些神经元输出在发作的活动。

增强的主音GABA的影响进行评估_一个当前的TC神经元可能在失神发作的表达,自由移动的动物实验是必需的。在这些条件下,行为和癫痫的脑电图描记器组件可以评估和数据不困惑伴随使用麻醉药和/或止痛剂。因此,无限制的GAT-1 KO小鼠(GAT-1^−−/),未经任何药物治疗,其TC显示增强的主音GABA神经元_一个电流在体外表达ethosuximide-sensitive典型失神发作(数字4(一),4 (b)和4 (c))[36]。此外,选择性的直接喷射GAT-1阻滞剂没有启动- 711到VB反向微量透析可把时程延长ethosuximide-sensitive典型失神发作之前nonepileptic Wistar鼠(数字4 (d)和4 (e))[36]。另一方面,δ^−−/老鼠,展览近熔化的主音GABA_一个在TC神经元抑制(图5(一个)),系统管理的迷奸未能诱导失神发作(数字5 (b)和5 (c))[36]。Intrathalamic注入的δsubunit-specific反义oligodeoxynucleotide GAERS强烈两个主音GABA减少_一个注入电流和自发性癫痫发作1 - 2天后,而一个错义oligodeoxynucleotide(数据没有影响5 (d),5 (e),5 (f))[36]。最后,intrathalamic THIP管理局在正常Wistar鼠浓度的方式抒发失神发作,哪些像预期的那样被系统性管理乙琥胺(36]。综上所述,这些数据表明,增强滋补GABA_一个在TC抑制神经元既充分必要的一代的典型失神发作。

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图4

^−−/ _一个 ^{−−/ −−/} μ 34 功能GAT-1 TC神经元的损失导致门限。(一)在成人GAT-1 (2 - 74)老鼠,主音GABA电流在VB中TC神经元明显大于WT同窝出生的。(b)同时双边脑电图显示,成人GAT-1痕迹老鼠也会显示门限(WT动物没有显示SWDs-data未显示)。底部的声谱图对应的脑电图信号(R)半球。(c) GAT-1待遇小鼠anti-absence药物乙琥胺(200毫克/公斤体重i.p。)显著减少的总时间花在发作。(d)双边脑电图的痕迹从正常的纯种老鼠的intrathalamic政府由反向微量透析可把时程延长200年的选择性GAT-1阻滞剂NO711 (L跟踪的光谱图所示)。(e)时间的门限的感应intrathalamic NO711管理工作。(安妮)转载(]。

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图5

δ _{一个 一个} δ ^−−/ δ ^−−/ δ ^−−/ δ 34 亚基包含eGABARS门限的丘脑皮层的神经元表达的关键。滋补GABA (a)在VB中电流几乎是完全熔化的TC神经元老鼠。相比之下,WT小鼠健壮的主音电流显示为显示焦点的应用程序的GBZ记录室。(b)双边脑电图痕迹证明GBL((迷奸药物前体)诱发WT同窝出生但不是在门限老鼠。(c) Ethosuximide-sensitive中观察到门限GBL-injected WT老鼠是显著降低老鼠。图总结了总时间花在发作。(d) Intrathalamic注入subunit-specific反义oligodeoxynucleotides (ODN)产生显著减少在GAERS扣押了两天时间后注入。相比之下骗局注入一个错义ODN对门限的发生没有显著影响。(e)图总结ODN注入VB丘脑在发作的影响值归一化注射前控制数量。(f)图总结反的效果和错义ODN注入VB丘脑GAERS动物在主音电流振幅测量体外。急性脑片准备intrathalamic注射后1天。(f)转载(]。

5。结论和未来的角度

增强滋补GABA_一个在TC抑制神经元代表第一个潜在的分子机制,是常见的药理和典型失神发作的遗传模型。尽管有一系列不同的基因突变,GAERS(多基因),占星师(Ca^{2 +}通道γ₂亚基,问题资产救助计划- - - - - -γ₂),昏睡(Ca^{2 +}通道β₄亚基),SSADH^−−/和GAT-1^−−/老鼠都显示门限典型失神癫痫的特征,而在δ^−−/老鼠一般药物生产门限是无效的。重要的是,因为强大的伽马氨基丁酸_一个IPSPs可以记录在绝大多数的TC神经元在失神发作在活的有机体内(64年,66年),这些发现还表明,模型系统,旨在通过阻断GABA再现典型失神发作_一个Rs TC神经元的本质上是有缺陷的。

故障的发现GAT-1描绘GABA所产生的潜在的异常增加_一个抑制在TC基因缺失的神经元模型的重点转移病患从神经元到这种类型的nonconvulsive癫痫的病因学。受损GAERS GAT-1活动不是由丘脑皮质GAT-1 mRNA的表达或减少蛋白质的水平。也,没有基因变异存在于从GAERS GAT-1 cDNA,占星师,或昏睡的老鼠也不突变负责失神发作在GAERS占星师和昏睡的老鼠。因此,未来的研究可能会调查是否GAT-1病患无法到达外膜和/或在其磷酸化过程是否有异常。

实验典型失神发作可引起或加重选择性伽马氨基丁酸_BR可以被选择性GABA受体激动剂和_BR拮抗剂,应用系统或intrathalamically。因为主音GABA的50%左右_一个当前观察TC GAERS神经元,占星师,昏昏欲睡,SSADH^−−/老鼠由GABA废除_B拮抗剂(36,60),选择性GABA的行为和脑电图的影响_B药物对典型失神发作不能简单地解释为这些药物影响GABA的能力_BIPSPs和/或突触前伽马氨基丁酸_BRs但也应该考虑到积极的GABA的调制_B主音GABA的Rs_一个在TC抑制神经元。

从临床的角度来看,重要的是要强调,所有的结果如上所示)提供了一个机械的解释的失神发作加重后观察到人类和实验动物系统性或intrathalamic政府增加GABA水平的药物,包括tiagabine GABA摄取拦截器,和GABA氨己烯酸转氨酶拦截器(67年- - - - - -70年]。因此,经典的治疗癫痫的方法通过增加抑制通过积极调制GABA-ergic失神癫痫神经传递尤其无效。在这种情况下,选择性减少主音GABA的_一个抑制丘脑神经元礼物也许最好的治疗干预。有趣的是,最近的一项研究表明,过度的主音GABA_一个ergic抑制也梗塞部位周围的皮质神经元的特性(peri-infarct)诱导中风后在实验模型(在这个模型中,减少GAT-3/4表达式在观察神经元)(71年]。在运动皮层,中风诱导,eGABA_一个Rs主要包含α₅和δ子单元。的α₅选择性苯二氮产生显著减少反向激动L655,708主音电流振幅peri-infarct片从卒中后动物的神经元以及提高性能的动物在活的有机体内电动机的任务(71年]。以类似的方式,获得eGABA的函数_一个Rs在典型失神发作提供了令人信服的临床前数据发展的逆受体激动剂选择性α₄- - - - - -δ亚基包含伽马氨基丁酸_一个Rs可能在这种类型的nonconvulsive癫痫的潜在治疗价值。

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