炎症中的过氧化氢：信使、向导和刺客

抽象的

作为发育遗传学，胚胎学和器官发生的模型，斑马鱼在过去几十年中越来越受到众多生物医学领域的模型生物体。在血液学中，这包括有关血细胞发育和功能的研究以及脊椎动物免疫中的复杂调节机制。在这里，我们审查最近关于安装炎症反应的直接机制的研究在活的有机体内使用斑马鱼进行分析。这些最近揭示了活性氧物种过氧化氢的新作用，改变了我们对启动粒细胞炎症反应的看法。

1.介绍

先天免疫系统包括以非特异性方式通过其他生物或对组织完整性的感染抵御感染的细胞和机制。这意味着先天系统的细胞以通用方式识别并响应病原体和创伤，但与自适应免疫系统不同，它不会向宿主赋予持久或保护性免疫。天生的免疫系统提供即时防御。典型的脊椎动物免疫反应取决于各种血换隔间的策划运动和活动及其相互作用，最终控制反应的幅度[1-3.］.炎症是免疫系统对感染或刺激的最初反应之一。受损伤细胞释放的因子刺激，它可以建立一个物理屏障，防止感染的传播。这进一步促进了病原体或细胞碎片清除后受损组织的愈合。炎症过程中产生的分子使疼痛感受器敏感，引起局部血管扩张，吸引吞噬细胞，特别是中性粒细胞和巨噬细胞，然后触发免疫系统的其他部分。

未能启动反应会导致入侵微生物的失控增殖和可能致命的严重组织损伤。由于持续脱颗粒，无法解决免疫反应也可能导致严重的组织损伤，并可能导致慢性炎症，而慢性炎症对宿主不再有益。总的来说，炎症现在被认为是常见病理学的中心特征，如动脉粥样硬化、癌症、哮喘、甲状腺炎、炎症性肠病、自身免疫性疾病以及阿尔茨海默病和帕金森病[4.-6.］.因此，对炎症反应的调节是一个积极的研究领域。旧玩家的新玩家或新颖功能继续被识别，我们只开始在炎症期间在相应水平处了解他们的特定功能。过氧化氢是分子的实例，具有长的已知功能用于炎症中的病原体间隙。在这里，我们讨论使用斑马鱼模型的最新工作揭示了过氧化氢在安装炎症反应中的关键作用。

2.过氧化氢的细胞生命周期

过氧化氢属于通过氧化代谢出现的反应性氧物质（ROS）的一组化学反应分子。ROS包括氧衍生的小分子，例如氧自由基：超氧化物，羟基，过氧基和烷氧基;或者非脱脂剂：次氯酸，臭氧，单线氧，以及焦点的当前话题，过氧化氢[7.].活性氧生成可以作为细胞代谢的副产物（例如，通过呼吸链成分的自动氧化在线粒体中）发生，也可以由具有活性氧生成主要功能的酶产生[8.］.能够迅速增加本地H的酶₂O.₂水平包括NADPH氧化酶家族[7.]和其他氧化酶如黄嘌呤氧化酶[9.]和5-脂氧合酶[10]。哺乳动物NADPH氧化酶家族包括7个成员，分别为NOX1-5和DUOX1-2duox和四个氮氧化合物基因（Nox1, 2,4,5)已在斑马鱼基因组中发现[11］.每个成员都能够将NADPH转换为NADP⁺然后将被释放的电子穿过膜。DUOX酶能够直接产生过氧化氢，而NOx1-5产生超氧物，并迅速转化为H₂O.₂通过单独的超氧化物歧化酶或自发发生[12］.H₂O.₂随后可以通过过氧化物酶（例如甲吡过氧基酶）用于生产甲状腺激素或髓过氧化物酶和乳酰氧化酶，以产生更有效的ROS。但是，如果没有消耗，高浓度的h₂O.₂可能导致DNA损伤和蛋白质、脂质和其他分子的修饰[13].因此，为了避免H₂O.₂- 相关的有害效果，多余的h₂O.₂通常被各种抗氧化酶迅速催化或还原:如谷胱甘肽、过氧化物酶和过氧化氢酶[14］.

3. H的功能活动₂O.₂

H₂O.₂还涉及许多监管细胞事件，包括转录因子，细胞增殖和细胞凋亡的激活[8.］.H₂O.₂从线粒体电子传输链中产生的产生在血液吞噬细胞分化和苍蝇中的细胞分裂中起作用[15那16］.NADPH氧化酶产生H₂O.₂可以影响心脏分化[17]，血管化[18]，以及血管生成[19]针对蛋白激酶和磷酸酶的半胱氨酸和蛋氨酸残基，H₂O.₂能够调节ERK、JNK、p38、MAPK和PI3K/Akt等主要信号级联通路[20.那21］.

3.1。炎症相关的功能

3.1.1. 呼吸爆发

归因于h的古典生理角色₂O.₂它是诱发细菌杀伤的能力[12]NOX2是负责吞噬细胞呼吸爆发反应的酶，在中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、单核细胞/巨噬细胞以及非吞噬细胞（如成纤维细胞、心肌细胞、造血干细胞和内皮细胞）中表达[7.]在静息状态下，中性粒细胞NOX2存在于次级颗粒中，在中性粒细胞激活时，次级颗粒与吞噬体以及质膜融合[22］.

NADPH-氧化酶介导的中性粒细胞的呼吸爆发响应通过将两种电子从一个NADPH传送到细胞外或吞噬骨膜内空间来产生两个超氧化物阴离子。通过自发歧化进一步转化为过氧化氢，这涉及两种质子的消耗，或者通过超氧化物歧化酶的催化活性促进。单独的过氧化氢并与髓过氧化物酶（MPO）的扩增活性结合，负责细菌杀伤[23那24]MPO大量存在于吞噬细胞颗粒中，催化卤化物和伪卤化物（如Cl）的转化⁻我⁻，Br⁻,视交叉上核⁻形成次咸酸或伪次咸酸。然而，HOCl是中性粒细胞中主要的MPO产物，负责杀死细菌。

3.1.2。过氧化氢引起炎症反应

利用模式生物斑马鱼所取得的最新进展，极大地拓展了我们对H₂O.₂介导的细胞活动。斑马鱼幼虫的光学透明性提供了在整个动物环境中实时监测免疫反应的独特优势。这与体外染色组织的研究和/或终点分析。此外，最近开发的一种基因编码的H₂O.₂该传感器为研究免疫反应过程中过氧化氢动力学的作用提供了一个优雅的解决方案在活的有机体内[25］.

先前关于即时炎症的关键机制的观点集中在损伤相关分子模式（DAMP）和病原体相关分子模式（PAMP）的活动上。组织损伤导致细胞内DAMP的释放，通常隐藏在免疫系统之外（即ATP、尿酸、脂质、DNA、核蛋白）或组织损伤时通过细胞外基质降解释放的细胞外阻尼（即透明质酸、聚糖、硫酸乙酰肝素）。接收细胞通过5种不同类型的模式识别受体（PRR）感知这些信号这些受体的激活反过来激活下游NFkB、MAPK或I型干扰素信号通路，这些通路对炎症和抗菌反应非常重要。DAMPs、PAMPs和PRRs的重要性在其他地方进行了全面综述[26那27］.然而，免疫细胞立即募集的机制尚未明确。

最近，Niethammer等人。第一次描述了斑马鱼幼虫的受伤上皮产生了H的组织尺度梯度₂O.₂介导白细胞募集[28］.这种发现与普遍的观点相反，白细胞正在进行氧化爆发反应是H的唯一来源₂O.₂在创伤或感染的部位[29］.作者使用遗传编码的比率超传感器来可视化h₂O.₂在活的有机体内并且实时。HEAT由细菌H组成₂O.₂- 敏感的转录因子，Oxyr，融合到圆形置换的黄色荧光蛋白（YFP）。氧罗斯的半胱氨酸氧化在YFP中诱导构象变化，其在500nm处增加发射并在420nm下令人兴奋地降低发射。在还原细胞质环境中，这种变化在还原细胞质环境中迅速可逆，这允许动态监测细胞内过氧化氢浓度[30.］.

斑马鱼幼鱼尾鳍横切引起H₂O.₂水平延伸约100-200 μ.m从伤口边缘开始，浓度梯度逐渐降低。此外，梯度形成先于白细胞到达现场，H₂O.₂随着免疫细胞的积累，水平再次开始下降。梯度的产生以及白细胞的募集依赖于上皮细胞中Duox的活性。遗传抑制Duox和化学抑制氧化酶活性均消除了梯度形成，并显著减少了伤口边缘白细胞的绝对数量，而不影响一般细胞的运动性。这些发现被果蝇的一项研究证实了，这项研究专注于通过迁移巨噬细胞来优先处理竞争信号[31]强调H组织尺度梯度的关键作用₂O.₂白细胞的吸引力。

一项研究，也使用斑马鱼幼虫，表明新癌基因转化的细胞及其邻居通过H吸引白细胞₂O.₂信令。利用H.₂O.₂-指示染料、乙酰五氟苯磺酰荧光素和5,5-二甲基-l-吡咯啉n -氧化物(DMPO)报道了ROS暴露史₂O.₂在表皮中表达v12RAS的v12RAS围绕v12RAS表达细胞。像受伤的上皮细胞一样，转化细胞产生H.₂O.₂在Duox依赖方式中，突出癌基因转换细胞与机械诱导损伤的宿主炎症反应之间的平相[32］.

3.1.3。过氧化氢在炎症中的信号分子

H的功能作用₂O.₂在炎症过程中，先前已观察到。从机理上讲，过氧化氢可通过蛋白质硫醇的可逆化学修饰来调节蛋白质功能，从而导致构象变化，影响DNA结合、酶活性、多重聚合或蛋白质复合物的形成。例如，NFkB/Rel家族，关键调节因子ory分子在许多基因的转录中参与炎症反应，是一个众所周知的氧化还原敏感转录因子家族[33］.H₂O.₂-诱导的NFkB激活，包括酪氨酸磷酸化的IkB和激活IKK的H₂O.₂已被报告[34那35].此外，H₂O.₂可激活巨噬细胞释放高迁移率组1蛋白，从而放大促炎症刺激[36或调节白细胞粘附分子表达和白细胞内皮粘附[29］.VCAM-1是一种白细胞迁移的内皮支架，可以激活内皮细胞中VCAM-1依赖性白细胞迁移所需的信号。白细胞与VCAM-1结合刺激内皮细胞中的NOX2，导致H₂O.₂，它能局部激活基质金属蛋白酶(MMPs)。这些基质金属蛋白酶反过来降解细胞连接中的基质和内皮细胞表面受体，促进白细胞跨内皮细胞迁移[37那38］.

这些例子说明了H₂O.₂可以用作细胞内或局部信号分子，但H的长距离细胞间机制₂O.₂-介导的白细胞募集不太明确。

白细胞如何接收信号以启动定向迁移的开放问题最近通过Yoo等人的Zebrafish Model的另一个优雅研究解决了。[39］.他们已经确定SRC家族激酶(SFK) Lyn作为中性粒细胞的氧化还原传感器，可以检测从伤口中释放的过氧化氢并引导其迁移。Yoo和他的同事能够提供直接证据，证明中性粒细胞在创伤反应的前沿有点状SFK激活。通过对负责H₂O.₂在伤口边缘生产时，他们探索了H₂O.₂在SFK激活中。Duox基因敲除阻止了SFK磷酸化，表明中性粒细胞SFK的激活可能依赖于伤口处过氧化氢水平的存在。进一步的证据表明SFK可以作为氧化还原传感器，这是通过使用SFK抑制剂提供的，该抑制剂导致早期中性粒细胞积聚受损，而对上皮过氧化氢爆发没有影响[39］.

对斑马鱼骨髓细胞中的SFK家族成员进行分析，发现Lyn激酶是一种很有前途的候选蛋白，在中性粒细胞和巨噬细胞中充当氧化还原传感器。Morpholino基因敲除Lyn后，中性粒细胞定向迁移到斑马鱼幼虫的尾鳍伤口。

进一步体外研究发现，过氧化氢通过氧化Cys466直接激活Lyn，导致下游信号，例如Erk激活。这体外证据被巧妙地证实了在活的有机体内使用Lyn基因敲除和中性粒细胞特异性的Cys466突变体或野生型lynn - gfp融合转基因重组的组合。

总之，这两项复杂的研究证明了H₂O.₂作为立即炎症的介质，并揭示了导致白细胞募集到创伤部位的机制的方面（图1)．越来越多的证据表明，H₂O.₂向吞噬细胞的信号是一种广泛保守的机制，不仅存在于斑马鱼中[28那32那39]但也苍蝇[31]和哺乳动物[39那40］.

图1

过氧化氢在炎症反应中的作用。(a)在组织损伤/创伤时，受损细胞附近的上皮细胞激活NADPH氧化酶Duox。Duox产生并建立了过氧化氢的局部组织尺度梯度，(b)导致上皮细胞中Duox激活的潜在细胞事件。机械性创伤造成的上皮细胞膜破坏可导致邻近细胞钙内流增加。钙结合到Duox的EF-hand结构域(驻留在上皮细胞的细胞膜上)，可以启动过氧化氢的生成。(c)过氧化氢的组织尺度梯度作为白细胞的第一吸引信号。(d)中性粒细胞部分通过Src家族激酶Lyn感知来自伤口的过氧化氢。Cys466氧化激活Lyn，导致自磷酸化(pLyn)，并在中性粒细胞前缘观察到pLyn的点状外观。(e)的损伤,中性粒细胞可能改变过氧化氢水平,通过消费epithelial-derived过氧化氢(A)或通过当地生产的过氧化氢氧化破裂(B)。(f)抗氧化剂,如谷胱甘肽过氧化物酶和过氧化氢酶可以催化过氧化氢分解成氧和水,而髓过氧化物酶(Mpo)可以消耗过氧化氢产生次氯酸(A)。中性粒细胞具有多种杀死外来生物的机制，其中之一就是生成ROS。 Upon activation, phagosomal Nox2 generates superoxide, which is further converted into hydrogen peroxide by superoxide dismutase (SOD). Hydrogen peroxide alone and in conjunction with hypochlorous acid, generated by myeloperoxidase and other ROS exert bactericidal functions (B).

4.前景

一个新的生物机制的发现开辟了新的研究系列，并为解决了许多新问题。最明显的存在：Duox如何在伤害时在上皮细胞中激活，H怎么样₂O.₂梯度解决?一种假设是，钙离子作为受伤细胞的直接损伤信号，通过Duox产生过氧化氢。质膜的物理破坏导致钙无控制的内流[41］.有证据表明，钙激活的DUOX调节H₂O.₂一代(42］.

为了避免过度的组织损伤和持续的粒细胞补充/保留，必须严格控制过氧化氢梯度的存在。调控可以发生在酶的水平上，以H₂O.₂生产以及在分子水平上的H₂O.₂稳定性由于酶的电性质，氧化酶活性导致膜去极化，直至NADPH氧化酶抑制。延长H₂O.₂生产耗尽NADPH池，这可能会自动导致H停止₂O.₂一代另外，中性粒细胞MPO可能是到达伤口后过氧化氢水平下降的原因[24］.

这一机制为治疗性调节细胞炎症反应的开始和结束提供了新的方法，特别是因为它涉及一个小的、相对不稳定的信号分子，并依赖于多个酶促步骤，可接受药理学干预。

作者的贡献

C.Wittman和P.Chockley对本文的贡献相同。

致谢

CW获得了来自赫尔姆霍兹项目“生物界面国际研究生院”（BIFIGS）的博士研究生奖学金的支持。进一步的支持由KIT-RISC赠款和第七届欧洲共同体框架项目（PIRG07-GA-2010-267552）中的玛丽·居里国际重返社会赠款提供澳大利亚再生医学研究所得到维多利亚州政府和澳大利亚政府的资助。

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