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血液学的进步
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血液学的进步/2012年/文章
特殊的问题

斑马鱼作为一种工具来研究造血作用,人类血液疾病和免疫功能

把这个特殊的问题

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体积 2012年 |文章的ID 159807年 | https://doi.org/10.1155/2012/159807

米歇尔•范德法特,安玛丽·h·赫尔曼·p·Spaink梅耶尔, ”病原体识别和激活先天免疫应答的斑马鱼”,血液学的进步, 卷。2012年, 文章的ID159807年, 19 页面, 2012年。 https://doi.org/10.1155/2012/159807

病原体识别和激活先天免疫应答的斑马鱼

米歇尔•范德法特,1 赫尔曼·p·Spaink,1 和 安玛丽·h·梅耶尔1

1莱顿大学生物研究所,Einsteinweg 55岁,2333 CC莱顿,荷兰

学术编辑器:克里斯托弗•霍尔
收到了 2012年2月3日
接受 2012年4月22日
发表 2012年7月01

文摘

斑马鱼已经证明自己是一个很好的模型来研究脊椎动物先天免疫。它呈现给我们的可能性在活的有机体内无与伦比的成像宿主-病原体相互作用的哺乳动物模型系统。此外,遗传方法的适用性提供新见解机制先天免疫反应。在这里,我们审查的模式识别受体识别入侵微生物,以及他们在斑马鱼胚胎激活先天免疫效应机制。我们比较当前知识这些过程在哺乳动物模型和斑马鱼和讨论最近的研究利用斑马鱼感染模型,拥有先进我们的先天免疫系统的一般理解。此外,我们使用斑马鱼感染的转录组分析获得性迟发性大肠,沙门氏菌感染,m . marinum可视化这些感染导致的基因表达谱。我们的数据说明,这两个严重致病病原体,获得性迟发性大肠和美国沙门氏菌感染促炎基因诱导谱,引出一个高度相似,而慢性致病病原体,m . marinum,诱发弱和延迟先天免疫反应。

1。介绍

使用成年斑马鱼(鲐鱼类)和透明的后代来传染病模型由人类病原体引起的,或密切相关的动物病原体,最近为发病机制提供了新的见解,这在许多情况下是不可能通过使用哺乳动物模型(1- - - - - -6]。斑马鱼模型的力量在于它是否适合遗传方法,高通量筛选和成像研究。Fluorophore-marked转基因线可以允许前所未有的病原体的可视化交互与巨噬细胞和中性粒细胞,斑马鱼幼虫的主要吞噬先天免疫细胞类型(7- - - - - -11]。早在一天后受精(dpf),斑马鱼胚胎显示吞噬活动对微生物感染(12),能够挂载一个先天免疫应答的转录的签名类似反应在哺乳动物或细胞培养系统13]。适应性免疫激活后大约三个星期的发展(14]。因此,先天免疫可以在早期研究斑马鱼的胚胎和幼虫阶段没有T和b细胞的反应。在本文中,我们专注于识别病原体的信号通路相关和激活先天免疫应答的斑马鱼的胚胎和幼虫。我们比较斑马鱼先天免疫系统的知识与人类和哺乳动物模型并讨论转录组分析结果显示明显的特异性反应不同的细菌病原体,如沙门氏菌和分枝杆菌物种。

2。模式识别受体

先天免疫系统是宿主对感染的第一道防线;因此,它的主要作用是早期识别入侵的病原体和触发一个适当的促炎反应15]。先天免疫系统利用有限数量的germline-encoded模式识别受体(PRRs)承认进化保守结构的病原体,其为病原体命名的分子模式(pamp) [15]。PRRs也能够间接传感病原体的存在(16,17]。这发生在感染,炎症,或其他细胞压力导致宿主因素出现异常的地方,或形成异常的分子复合物,所谓的危险分子模式(抑制)17]。PRRs位于细胞表面是童子军的细胞外环境微生物的存在。PRRs位于核内体识别微生物进入phagolysosomal降解途径,与细胞质PRRs认识细胞内胞质病原体或组件内化的微生物(18]。在PAMP时识别PRRs信号存在的感染以及启动促炎和抗菌反应通过激活几个胞内信号通路(19),最终导致激活基因表达和广泛的分子的合成。这些包括促炎和趋化细胞因子和抗菌肽(20.]。不同家庭的PRRs出现在人类和斑马鱼及其下游信号通路在图进行了总结1,将在下面讨论。


图1
模式识别受体和先天免疫系统的效应机制。的定位通常在细胞表面或核内体假设,基于已知的或提出的功能在其他鱼类和哺乳动物同源染色体。PRRs的能力(绿色)中描述识别pamp出现在各种类型的微生物,如细菌、病毒、真菌,在这里简化描述微生物为棒状细菌(蓝色)。PAMP时识别的PRRs导致激活转录因子(TFs),它把原子核并启动细胞因子基因的转录,抗菌基因,和其他几种基因。防御机制,如自噬,ROS,没有生产,和脱粒可以立即激活微生物识别,没有新创基因转录。
2.1。toll样受体

广泛地研究一类PRRs的toll样受体(通常),10蛋白质在人类的一个家庭。通常是命名的果蝇影响蛋白质功能在背腹侧的模式和抗真菌反应(23]。通常是积分糖蛋白具有细胞外或腔的,配体结合域与富亮氨酸重复(远程雷达)图案和胞质信号人数/ Interleukin-1 (il - 1)受体同源性(行动)域20.,24]。在哺乳动物中,最主要的细胞类型表达通常是抗原递呈细胞(apc),包括巨噬细胞和树突细胞和B淋巴细胞(18]。然而,大多数细胞能够表达通常,例如,在应对局部感染(25]。在哺乳动物中,TLR4承认通过脂质部分革兰氏阴性细菌脂多糖(LPS),而TLR2识别革兰氏阳性细菌通过lipoteichoic酸(LTA)、脂蛋白、肽聚糖,TLR5承认运动性装置蛋白鞭毛蛋白,可以出现在克类型(18]。其他通常是专业认识核酸endosomal phagosomal隔间。TLR3可以通过绑定到双链RNA检测病毒复制(极),TLR7和TLR8识别单链RNA病毒的RNA (ssRNA),和unmethylated CpG DNA存在于病毒和细菌的基因组被TLR9识别(18]。配体结合TLR会诱导形成homomeric或heteromeric寡聚物,它触发细胞内信号转导通过他们的行动领域(18]。哺乳动物TLR信号通路使用五种不同的分子TIR-domain-containing适配器:MYD88, MAL / TIRAP TRIF / TICAM1,电车/ TICAM2和指控,(19,24]。在这其中,MYD88是最普遍的适配器,因为它是用于下游信号通常,除了TLR3 [26]。下游信号通过中央中间分子如TRAF6最终将导致转录因子的激活,主要ATF的成员,NF B AP-1 IRF、统计家庭调节电池抗菌和促炎基因的表达(26]。

假定的直接同源的哺乳动物通常在斑马鱼已确定,除了一些fish-specific家庭成员(27,28]。基因组重复在硬骨鱼鱼最有可能解释了为什么斑马鱼的进化有两个同行的一些哺乳动物通常(例如,tlr4ba / tlr4bb为TLR4和tlr5a / tlr5b为TLR5),但目前还不清楚这是否增加数量的受体与多元化PAMP时识别(4]。只有一些斑马鱼TLR配体是目前已知的29日]。的特异性TLR2, TLR3和哺乳动物和鱼之间的TLR5是守恒的,认识到lipopeptides, dsRNA,分别和鞭毛蛋白(13,30.,31日]。此外,fish-specific TLR22已被证明承认dsRNA PolyI: C (31日]。然而,斑马鱼TLR4不能由LPS刺激,说明并不是所有的配体之间的特异性是守恒的哺乳动物和斑马鱼(32,33]。信号通路下游的中间体哺乳动物通常也被确认在斑马鱼中,包括四个适配器蛋白质的同源染色体,Myd88, Mal / Tirap Trif / Ticam1和指控,中央中间Traf6 [34]。其中,Myd88 Traf6被击倒的功能研究分析斑马鱼胚胎,展示了他们要求促炎的先天免疫反应微生物的存在(13,35- - - - - -37]。此外,引起斑马鱼胚胎的先天免疫反应也会导致诱导ATF的成员,NF B AP-1 IRF,统计家庭转录因子(13,38]。

2.2。nod样受体

病原体逃避细胞表面的监测与endosomal PRRs最终可能在细胞溶质,nucleotide-binding-oligomerization-domain——(点头)像受体(NLRs)检测到它们的存在,细胞内pamp和抑制39]。23 NLRs构成家庭的蛋白质在人类。他们的定义特征的集中位于域负责寡聚化点头,c端远程雷达配体结合的能力,和一个n端结构域蛋白质间交互作用,如半胱天冬酶招聘领域(卡),pyrin (PYD),或杆状病毒抑制剂重复(出生)域40]。两个NLRs, NOD1 NOD2,分子可以通过直接或间接检测细菌的存在感在合成或分解产生的肽聚糖(40]。NOD1承认g-D-glutamyl-meso-diaminopimelic酸(iE-DAP)二肽主要由革兰氏阴性细菌,同时NOD2可以识别两克类型,因为它是激活绑定后胞壁二肽(MDP),肽聚糖的更常见的组成部分(41,42]。有趣的是,NOD1和NOD2最近涉及检测寄生虫缺乏肽聚糖,表明这些受体可以识别病原体更广泛的比最初认为43,44]。在配体结合,NOD1 NOD2招募丝氨酸/苏氨酸激酶RIPK2(也称为RIP2)通过CARD-CARD交互,最终导致NF的激活 B (45,46]。此外,NOD1/2也刺激诱发MAP激酶信号(47]。协同,TLR激活NOD1/2信号级联诱导细胞因子和趋化因子的表达,如肿瘤坏死因子、白细胞介素6、IL8, IL10 IL12,以及生产抗菌肽(46,48,49]。

等NLRs要诀,NALP1 NALP3,主要函数创建一个称为inflammasome multiprotein复杂,他们与一个名为ASC的适配器(凋亡speck-like蛋白质包含一张卡片)和procaspase 1 (50]。齐聚反应的蛋白质通过CARD-CARD inflammasome相互作用最终导致procaspase 1到其活性形式的乳沟,半胱天冬酶- 1,然后用于催化pro-IL1积累的乳沟β和pro-IL18分泌形式,生物活性摘要意思β和IL1840]。NLR家庭成员纳入这些复合物决定pamp和抑制inflammasome认可的。的角色NALP3建立了识别的ATP (51],尿酸晶体[52),病毒RNA (53),和细菌DNA (54]。NALP1和NALP3分享NOD2 MDP(响应的能力55]。此外,NALP1可以联想到NOD2(徐2008),显示角色的NOD2 MDP-triggered摘要意思β激活,独立于其作为促炎基因表达的诱导物。

虽然在斑马鱼NLR家庭成员的功能并没有受到广泛研究,众所周知,规范化哺乳动物NLR家族的成员,NOD1, NOD2, NOD3(或Nlrc3)是守恒的。此外,亚NLRs类似哺乳动物NALPs和独特的硬骨鱼NLR存在亚科(34,56]。确认NOD1的抗菌作用和NOD2基因在斑马鱼通过击倒,导致更高的细菌负担和减少胚胎后的生存沙门氏菌血清感染(57]。此外,nod1/2损耗显著降低双氧化酶的表达(DUOX),所需的生产活性氧(ROS) (57]。这些发现说明,nod样受体及其下游信号通路的家庭是很重要的对于抗菌先天免疫,在哺乳动物和斑马鱼。

2.3。RIG-I-Like受体

胞质PRRs的另一个家庭,RIG-I-like受体(RLRs),由三个成员组成:rig - I(视黄acid-inducible基因I), MDA5黑色素瘤differentiation-associated因素(5),和LGP2(遗传学和生理实验室2)。所有的三个成员都DExD / H盒RNA的RNA解旋酶,可以侦测到广泛的病毒(58]。而在低水平表达在大多数组织中,他们的表情是大大增加在病毒感染或干扰素(IFN)接触59,60]。RNA解旋酶RLRs领域有能力水解ATP和绑定到RNA (61年]。此外,rig - i和MDA5含有串联的卡片,促进蛋白质-蛋白质之间的关系(60]。LGP2缺少两张牌和被认为作为负调节rig - i和MDA5信号(62年]。识别后的病毒RNA, rig - i的卡片和MDA5成为用于绑定到一个共同的线粒体信号适配器,IPS-1或小牛63年]。随后的信号级联的高潮在转录因子的诱导干扰素调节因子3 (IRF3) IRF7和NF B (64年]。这些转录因子的激活导致I型干扰素的产生,这与干扰素受体结合启动干扰素刺激基因的表达(isg) [65年]。在这些isg抗病毒蛋白,immune-proteasome组件,所有三个RLRs, TLR家族的成员,像IRF7转录因子,以及各种促炎细胞因子和趋化因子65年]。因此,RLR-induced通路与TLR信号协同工作,准备消灭病毒感染细胞(58]。

斑马鱼的同系物rig - i、MDA5 DXH58被确定在基因组搜索(66年]。然而,在网上预测蛋白质的分析显示,人类和斑马鱼(域分布不同66年]。例如,当人类rig - i包含两张牌,一个DExD / H域和解旋酶C域,斑马鱼rig - i由一个卡和一个DExD / H域(66年]。虽然RLR通路的功能研究稀缺,很明显,斑马鱼和其他硬骨鱼类的拥有一个强有力的抗病毒干扰素系统,这与哺乳动物共享一个共同的进化起源(67年,68年]。线粒体RLR适配器,IPS-1 /小牛,最近克隆鲑鱼和斑马鱼,鱼类细胞过度导致的本构感应isg [68年]。此外,MITA IPS-1 /小牛的另一个适配器功能下游和上游Tank-binding激酶1 (TBK1),从鲫鱼(克隆Carassius auratus斑马鱼)和显示激活干扰素启动子基因结构,依赖IRF3或IRF7 [69年]。

2.4。清道夫受体

清道夫受体是一个大家庭的跨膜细胞表面受体,出现在巨噬细胞、树突细胞,肥大细胞(70年),和一些内皮和上皮细胞类型(71年]。虽然最初定义他们的角色在低密度脂蛋白(LDL)的吸收,他们现在被作为各种各样的PRRs pamp,有限合伙人,LTA, CpG DNA,酵母酵母聚糖,微生物表面蛋白(72年]。通常,PAMP时绑定到一个清道夫受体直接诱导细胞吞噬病原体(73年]。Upregulation清道夫受体的表达通过TLR信号可以增加吞噬活动的机制74年]。此外,清道夫受体也可以导致细胞因子的生产作为通常coreceptors [75年,76年]。一些c型凝集素,下面讨论,也显示清道夫受体的活动。

基于多畴的结构,分为八个清道夫受体子类(a)(墨菲2005)。子类A和B是最广泛的研究,但从其他子类成员也被证明能够识别细菌pamp [72年]。SR-A子类的创始成员,作为细菌病原体吞噬受体功能金黄色葡萄球菌,奈瑟氏菌属meningitides,链球菌引起的肺炎,大肠杆菌(77年- - - - - -79年]。巨噬细胞与胶原受体结构(MARCO),另一个子类成员建立PRR活动(80年),作为一个吞噬受体功能年代。肺炎(81年),N。菌(82年]。马可被证明配合TLR2引发巨噬细胞细胞因子反应分枝杆菌细胞壁醣脂类海藻糖dimycolate (TDM)和结核分枝杆菌(83年]。CD36,最突出的子类的成员B,是本公司的传感器和diacylated lipopeptide (MALP-2)也作为coreceptor TLR2 [75年]。CD36-mediated吞噬作用的年代。葡萄球菌被证明是需要启动TLR2/6信号(84年]。SR-BI(或CLA-1),也在子类B,可以绑定到有限合伙人,与革兰氏阴性和革兰氏阳性细菌的吞噬作用[85年]。以及他们的抗菌作用,CD36和SR-BI也以增加疟疾的发病机理和丙型肝炎病毒(HCV)。CD36可以作为受体所寄生的红细胞恶性疟原虫,各种器官的小静脉的内皮细胞(Pluddemann 2007)。此外,使用SR-BI疟原虫子孢子和丙肝病毒作为一个网站进入肝细胞(72年]。

许多哺乳动物的清道夫受体家族的同系物可以识别斑马鱼基因组,而是一个系统分析仍然是等待。人类马可的斑马鱼同族体被确认为一个特定的巨噬细胞和树突细胞从成年斑马鱼的标志86年,这个基因也在斑马鱼胚胎骨髓特定(87年]。的表达cd36斑马鱼基因调节后暴露出血性败血病弹状病毒(88年]。相比之下,cd36表达下调了分枝杆菌marinum感染成年斑马鱼和幼虫22]。

2.5。c型凝集素

c型凝集素受体(clr)是一个大家庭的carbohydrate-binding蛋白质之间高度保守的哺乳动物(89年]。CLR的多样性的事实说明了家庭17组出现在脊椎动物,血清可溶性蛋白质的组成,而其他人包括跨膜蛋白。这些主要表达在骨髓细胞(巨噬细胞和树突细胞)也在自然杀伤细胞(90年,91年]。最著名的CLR在mannose-binding血清凝集素(MBL) collectin类的一个成员,结合多种糖上半个病毒,细菌,真菌,原生动物和激活补体系统92年]。的函数作为PRRs,表达了对骨髓细胞的跨膜clr是最有趣的。跨膜clr可以分为两组:甘露糖受体家族和asialoglycoprotein受体家族93年]。clr识别病原体主要是通过配体结合甘露糖、岩藻糖,和葡聚糖碳水化合物结构,这意味着它们有能力识别大多数类型的人类病原体(93年]。像清道夫受体,clr可以作为nonopsonized吞噬受体细菌,导致酸化销毁吞噬溶酶体(73年]。研究Dectin-1 asialoglycoprotein受体家族的成员,介导吞噬作用的酵母和yeast-derived蛋白酵母聚糖(94年]。吞噬作用引起的clr像Dectin-1不仅是重要的病原体的溶酶体破裂,而且对抗原表达(95年,96年]。除了他们的角色在吞噬,clr可以直接诱导基因表达在碳水化合物的识别。PAMP时识别由Dectin-1 Dectin-2, macrophage-inducible c型凝集素(Mincle)最终导致NF激活 B (97年- - - - - -99年]。在Dectin-1 associates的激酶激活NF麦克米兰吗 B (One hundred.),Dectin-2和Mincle依赖Fc受体Υ作为衔接分子链(98年,99年]。例如,其他clr DC-specific ICAM3-grabbing nonintegrin (DC-SIGN),诱导特定基因表达谱在病原体识别通过调制TLR信号(93年]。当DC-SIGN承认甘露糖或海藻糖等病原体半个分枝杆菌,麻疹病毒和hiv - 1白色念珠菌,它会激活一个Raf-1-dependent信号通路调节TLR-induced NF 激活,增加IL8和抗炎IL10生产的生产(101年]。

只有少数同系物的clr在斑马鱼中描述。补体激活的相同器官mannose-binding凝集素(MBL)与抵抗有关Listonella anguillarum(102年]。另一个可溶性植物血凝素的表达,lgals91l,浓缩在斑马鱼胚胎骨髓细胞和依赖于Spi1 / Pu。1transcription factor that plays a crucial role in myeloid cell development in vertebrates [87年]。膜类型collectin, CL-P1 (collectin胎盘1),被证明参与血管生成在斑马鱼胚胎发生(103年]。在人类中,CL-P1主要表达在血管内皮细胞和已被证明作为清道夫受体介导细菌的吞噬作用和酵母(104年]。DC-SIGN最近提出的假定的相同器官,是调节在感染后免疫细胞组织气单胞菌属anguillarum(105年]。最后,假定为哺乳动物同源染色体c型凝集素NK细胞受体已确定在斑马鱼和差异表达在细胞从骨髓和淋巴血统106年]。

3所示。斑马鱼的先天免疫反应效应机制

而自适应免疫系统需要前几天对入侵微生物,先天免疫系统主要由防御,持续存在和激活后立即感染(图1)。一般的炎症反应是一个至关重要的先天防御机制。炎症状态对宿主防御功能,也是必要的,因为它集中在循环免疫细胞和抗菌成分的等离子体感染的网站。下面,我们专注于效应器机制参与细胞的先天免疫反应的一部分。此外,血清可溶性蛋白质,包括补充因素和其他急性期蛋白,先天防御作出重要的贡献,和强大的感应他们的编码基因已被观察到在成人和胚胎感染斑马鱼模型(13,36,38,107年- - - - - -109年]。

3.1。分泌肽和脂质介质的先天免疫反应

细胞因子,包括白细胞介素、趋化因子、干扰素、小分泌蛋白质,控制宿主的免疫系统细胞毒性,体液、细胞或过敏反应110年]。由于本文着重于先天免疫,我们将主要讨论产生的细胞因子或作用于吞噬细胞。细胞因子之间的区别可以促进炎症和抗炎细胞因子的状态。吞噬细胞产生的主要促炎细胞因子TNFα摘要意思,α摘要意思,β、白细胞介素6、IL8 [110年]。肿瘤坏死因子-α膜结合蛋白和处理,在需要时,主动可溶性因子TNF -裂解的吗α转换酶(TACE) [111年]。同样,摘要意思α和摘要意思β合成为不活跃的前兆,只能作为活跃的细胞因子分泌inflammasome-mediated乳沟后半胱天冬酶1 (112年]。最有效的抗炎细胞因子在人类IL10,它们由巨噬细胞和T细胞促炎细胞因子的生产(113年]。IL10 / IL12平衡,维持细胞的先天免疫系统,确定适应性免疫极化向Th1(由IL12)或Th2反应。Th1反应,激活巨噬细胞的杀菌活动,是最重要的控制细胞内病原体。单一II型干扰素干扰素γ也需要激活巨噬细胞杀菌功能,而I型干扰素(干扰素α和干扰素β)和III型干扰素(干扰素λ)函数在安装抗病毒反应。最后,类二十烷酸脂质介质也促进(例如,前列腺素和白三烯等)或抑制(如lipoxins)炎症,因此协同加强对抗或细胞因子的功能。

许多细胞因子亚科是守恒的斑马鱼和哺乳动物之间34]。然而,已经有广泛的扩张和多元化斑马鱼的趋化因子基因家族的成员和他们的特定功能尚未确定(114年]。几个主要的细胞因子,如摘要意思β、白细胞介素6、IL10,克隆和特征115年- - - - - -117年]。此外,斑马鱼的相同器官白介素10受体1 (IL10R1)最近被确认和似乎包含所有所需的蛋白质域的函数在抗炎信号(118年]。促炎趋化因子IL8 (CXCL8)受体,CXCR1 CXCR2,也是守恒的哺乳动物之间和斑马鱼119年]。此外,第二个IL8 / CXCL8血统已被确定在斑马鱼和鲤鱼(鲤属carpio的趋化现象的属性),鲤鱼IL8 / CXCL8分子血统都证明了在体外使用鲤鱼白细胞趋化性分析(120年]。赞成和抗炎细胞因子调节斑马鱼胚胎等病原体感染年代。沙门氏菌感染(13),P。绿脓杆菌(121年),而E。获得性迟发性(122年,123年]。

中肿瘤坏死因子的作用分枝杆菌marinum感染斑马鱼胚胎被击倒的TNF受体(分析研究tnfrsf1a),这表明细胞内细菌负担,肉芽肿形成,坏死增加巨噬细胞的死亡没有TNF的信号(124年]。肿瘤坏死因子信号时的重要性米。marinum感染进一步说明在相同的模型被用来显示一个严格的促炎症肿瘤坏死因子和抗炎lipoxins之间的平衡是至关重要的分枝杆菌感染的控制,太多或太少TNF表达导致更严重的疾病的结果(1]。另一项研究表明TNF -使用斑马鱼模型α是一个强有力的内皮细胞的激活,导致趋化因子的产生,同时它对吞噬细胞的激活状态(几乎没有影响125年]。这表明鱼TNF -α白细胞的主要功能在招聘网站的感染,而不是激活它们。

三个干扰素组呈现在人类并不是守恒明确在斑马鱼和其他鱼类。干扰素的II型组斑马鱼包括干扰素γ1和干扰素γ2 (126年]。相应基因的表达水平并没有改变在感染斑马鱼胚胎E。杆菌或Y。ruckeri,但却增加了米。marinum感染(126年,127年]。病毒感染诱导表达在成年斑马鱼胚胎而不是[126年]。干扰素γ1和干扰素γ2显示绑定到不同的受体复合物,Janus激酶2 (Jak2a),但不是Jak2b,显示是细胞内传输所需的干扰素γ信号。两组抗病毒干扰素干扰素 1和干扰素 2、在斑马鱼和结构分析表明,这些都是比III型人类进化接近I型干扰素(34,67年,128年]。干扰素 1和干扰素 2信号通过不同受体复合物(67年,129年]。所有斑马鱼干扰素 基因诱导表达的基因预测参与抗病毒活动(67年]。

3.2。吞噬作用、自噬溶酶体的破坏

内部化的微生物被触发时被吞噬受体,主要是通过清道夫受体上面所讨论的。这种类型的直接吞噬作用称为nonopsonic吞噬作用,同时调理吞噬作用依赖于外套host-derived蛋白质表面的微生物从而提高吞噬作用效率。调理素包括补充片段,尤其是C3b,被补体受体(130年]。甘露糖结合凝集素,它可以启动C3b形成和抗体结合Fc受体(免疫球蛋白)或激活补体(IgM)也被认为是调理素。无论受体启动过程,吞噬作用需要激活的激酶和Rab gtpase控制改变磷脂膜和肌动蛋白细胞骨架的改建131年]。在巨噬细胞,产生的囊泡融合与早期和晚期核内体将减少不成熟的吞噬体的pH值和改变蛋白质膜。最终,到期时间变成吞噬溶酶体,溶酶体融合,混合他们的内容132年]。溶酶体是高度酸性内吞作用的囊泡( ),含有活性蛋白酶和脂酶,水解酶如组织蛋白酶D [133年]。此外,吞噬溶酶体也含有杀菌肽(defensins)和有能力生成有毒的氧化成分,可以帮助微生物降解(134年]。我们的大多数知识吞噬体成熟来自于对巨噬细胞吞噬作用的研究,和更少的了解中性粒细胞的吞噬体成熟。而巨噬细胞时间熔核内体和溶酶体,中性粒细胞时间获得杀菌性能通过融合分泌囊泡和颗粒135年,136年]。在巨噬细胞吞噬体成熟相比,中性粒细胞时间不酸化为了成为杀菌剂的(135年,136年]。

许多细胞内病原体,如米。肺结核,年代。沙门氏菌感染,嗜肺性军团菌进化的能力,防止在巨噬细胞吞噬体成熟,生存在这些囊泡(137年]。在某种程度上,这类病原体也可以承受的充满敌意的环境(phago)溶酶体。其他病原体如单核细胞增多性李斯特氏菌,土拉杆菌内,许多病毒可以逃避吞噬体,进入胞液(138年]。分枝杆菌marinum,在斑马鱼模型人类结核病病原体广泛的研究,可以生存在时间但也逃入胞质和扩散到邻近细胞的actin-based运动性(139年,140年]。Phagosomal逃脱人类病原体也被观察到米。肺结核依赖于一个毒力因子,ESX - / RD1分泌系统,共享所有致病性分枝杆菌(141年]。在一起,这些数据表明,宿主细胞面临许多病原体已经开发出多种策略来避免phagolysosomal退化的途径。应对这种威胁,细胞可以使用自噬清除微生物和microbe-containing从胞质囊泡。自噬是众所周知的代谢过程,回收养分通过降解细胞内细胞器和蛋白质。直到最近,它已经认识到,自噬也起着重要的作用对细胞内病原体的先天免疫反应(142年]。自噬开始当一个autophagosomal隔离膜形成围绕其目标,完全封闭在一个双层膜囊泡。这个过程依赖于第三类磷脂酰肌醇3-kinase (pi3激酶)和autophagy-related基因(atg),如Atg6(或Beclin-1) (143年]。自噬体的特点是Atg8的存在(或LC3)膜,这是必不可少的膜伸长(144年]。类似于成熟吞噬体,也自噬体与溶酶体融合,实现其趋向下降的属性(145年]。此外,自吞噬泡获得独特的抗菌性p62由于自噬适配器的功能蛋白质,它提供了胞质成分自吞噬泡在哪里加工成强大的抗菌肽(146年]。像他处147年),pathogen-targeted可以诱导自噬几通常和NLRs, TNF -α,NF B,和许多其他的几种信号分子。

斑马鱼胚胎的透明度和可用性的荧光研究巨噬细胞和中性粒细胞记者线允许吞噬的过程详细(7,148年- - - - - -150年]。最近表明,斑马鱼胚胎有效巨噬细胞吞噬E。杆菌细菌从血液,充满液体的腔,而中性粒细胞也能够吞噬细菌在液体(150年]。然而,中性粒细胞并被证明是高度时吞噬细菌在组织表面移动。这表明,清除感染的免疫细胞类型不仅取决于pamp出现在入侵微生物,而且网站上感染的特点。一个在活的有机体内吞噬作用试验被用来显示Wasp1功能,Wasp2, Abi2, cofilin调节器14-3-3ζ(Ywab)在斑马鱼(细菌吞噬作用是守恒的151年]。最近的一代的转基因斑马鱼与GFP-tagged LC3已启用在活的有机体内可视化的微生物之间的相互作用和自噬的这个核心组件机械(152年]。自噬的重要性在斑马鱼的先天免疫反应还有待研究,但是我们已经表明,LC3-labeled结构积累米。marinum感染网站在斑马鱼胚胎(图2)。此外,autophagy-related基因诱导成年斑马鱼感染枸橼酸杆菌属freundii和斑马鱼胚胎感染年代。沙门氏菌感染(37,153年]。

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图2
原位 15 米 marinum Mma20 米 marinum 自噬的检测Lc3积累。巨细胞病毒:LC3-GFP转基因(]斑马鱼胚胎(28高通滤波器)的尾静脉注入200菌落(CFU)。表达了pMST3: mCherry向量。共焦图像拍摄的尾巴地区发展中幼虫在感染后3天(3 dpi)的一个点。感染(a)已经建立。低水平的Lc3-GFP信号(b)都可以享受到细胞,同时亮区域(箭头)在Lc3积累和形成自噬(c)膜与细菌。比例尺:10m。
3.3。氧化防御在白细胞

在多个系统,它已经表明,免疫细胞中性粒细胞是第一个到达现场的感染或受伤。他们促进迁移通过胞吐颗粒含有金属蛋白酶等酶,降解细胞外基质(154年]。在识别病原体,中性粒细胞释放抗菌颗粒,称为嗜苯胺蓝的,到时间或细胞外环境(155年,156年]。嗜苯胺蓝的富含酸性水解酶和抗菌蛋白,如溶菌酶、组织蛋白酶和髓过氧化酶(MPO) [157年]。MPO的主要功能是与过氧化氢反应(H2O2),随后种氯、酪氨酸和亚硝酸盐形成次氯酸(HOCl),酪氨酸自由基和活性氮中间体(158年]。这些高活性化学物质攻击细胞膜表面的微生物。此外,微生物可以绑定由中性粒细胞胞外陷阱(网),这是纤维粒蛋白质和染色质网络发布的中性粒细胞(159年]。

虽然MPO主要是生产的中性粒细胞,所有专业的吞噬细胞产生高水平的活性氧(ROS),包括超氧化物、H2O2酶产生的羟基自由基,NADPH氧化酶(NOX)和双氧化酶(DUOX) [160年]。吞噬细胞的氮氧化物(Phox)只有在接触微生物或其他炎性刺激激活(161年]。活跃时,Phox位于膜phagosomal催化呼吸破灭,由大规模生产的ROS,帮助降低吞噬微生物通过是非氧化蛋白质、DNA、脂质、碳水化合物(162年]。H2O2产生呼吸爆发也可以作为衬底MPO活性。氧化酶DUOX甚至可能把两个函数,通过生成H2O2作为自己的过氧化物酶的底物域(160年]。

一氧化氮(NO)是由氨基酸精氨酸的一氧化氮合酶(NOS)酶和功能作为信号分子在许多生物过程以及在抗菌活性(163年]。有两个既定的NOS表达酶,神经元NOS (nNOS或NOS1)和内皮NOS(以挪士或NOS3),和一个诱导NOS(间接宾语或NOS2),在先天免疫是很重要的。NOS2调节炎症反应中起着重要的作用,和许多细胞的免疫系统有能力生产没有164年,165年]。没有细胞抑制剂和细胞毒性免疫细胞所分泌抗菌效果当大量哺乳动物组织中,最有可能通过活性氮物种(RNS),当没有生成与O2(166年]。这些RNS随后导致脂质过氧化,DNA损伤,硫醇的氧化和硝化酪氨酸残基(167年]。它最近表明,Nos2a NOS2斑马鱼同族体,也需要造血干细胞和祖细胞的扩张感染,导致数量的增加所需的免疫细胞(168年]。这一发现进一步增加NOS2在炎症反应的重要性。

氧化防御机制需要严格控制的,因为高水平的活性化学物质如ROS和RNS引起组织损伤感染的网站。因此,炎症的决议阶段是至关重要的,以恢复其正常的组织状态,防止慢性炎症。期间产生的分子氧化防御通常是自限性的,帮助启动解决炎症诱导的中性粒细胞凋亡[160年,169年]。此外,iNOS-induced无法反驳生产精氨酸酶的激活(ARG),使得伊诺的衬底通过精氨酸转化为尿素和L-ornithine无害的化合物,从而创造条件更有利于伤口愈合(163年,170年]。

MPO的斑马鱼同族体,正式命名MPX,特别表现在胚胎发育期间中性粒细胞。由于转基因记者行mpx启动子的斑马鱼高度合适的生物模型研究中性粒细胞炎症(8,171年]。事实上,使用一条线,这是首次证明H2O2产生的伤害不仅作为防腐剂复合功能,还需要形成一个梯度,快速吸引白细胞(172年]。然而,这种H2O2梯度是只产生伤口,并不发生在受感染的组织(173年]。这个H的形成2O2梯度是证明是依赖Duox的氧化酶活动。Src家族激酶林恩已被确认为氧化还原传感器产生的中性粒细胞迁移到伤口(174年]。Duox的先天免疫功能和ROS的重要性在斑马鱼的进一步研究表明,建立的击倒Duox斑马鱼幼体的能力来控制肠道受损沙门氏菌感染(175年]。它也表明斑马鱼Phox在控制是很重要的在活的有机体内增长的病原真菌白色念珠菌(176年]。(5,5-dimethyl-l-pyrroline N-oxide) - DMPO——基于immunospin陷阱技术已经采用了原位检测活性氧的生产在斑马鱼胚胎177年]。DMPO是化学基质结合活性氧,可后来被发现anti-DMPO抗体。这个协议检测结合产品的累积,从而显示累积ROS生产。此外,呼吸突然对斑马鱼胚胎试验了,用来表明巨噬细胞和中性粒细胞ROS-producing斑马鱼细胞(178年]。类似的方法可用于图像没有在斑马鱼胚胎的生产,使用diaminofluorescein探针,只有成为荧光的存在没有(179年]。如前所述,硝化酪氨酸残基的一个特点是没有生产。Forlenza et al。(2008)使用一个antinitrotyrosine抗体在鲤鱼组织可视化组织的硝化反应,发生在网站Trypanoplasma borreli感染(21]。我们使用相同的抗体免疫组织化学在斑马鱼胚胎可视化RNS回应的生产米。marinum感染(图3)。这种技术也可视化nitrosative强调宿主组织遭受RNS释放。炎症的决议,应防止组织损伤后这样的压力也一直在斑马鱼进行研究。这导致了新见解决议机制,包括细胞凋亡和逆行中性粒细胞的趋化性,与氧感受转录因子低氧诱导因子- 1α(Hif-1α)发挥作用的控制这些机制(171年,180年]。

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图3
原位 米 marinum Mma20 米 marinum 21 检测活性氮物种。野生型斑马鱼胚胎(白化;28高通滤波器)的尾静脉注入200菌落(CFU)。表达了pMST3: mCherry向量。共焦图像拍摄的尾巴地区发展中幼虫在感染后3天(3 dpi)的一个点。感染(a)已经建立。胚胎在4%多聚甲醛固定3 dpi和免疫组织化学进行,使用一个antinitrotyrosine抗体检测组织硝化(b) (]。Colocalization硝化细菌之间(c)和广泛的组织可以观察到在这个时间点。比例尺:10m。

4所示。基因表达程序反映先天免疫反应

4.1。全基因组表达分析

斑马鱼基因组序列的可用性促进使用微阵列和深度测序技术进行全基因组表达分析。斑马鱼的胚胎和幼虫是有用的在活的有机体内分析基因表达谱在感染,因为可以汇聚大量个体变异水平。然而,池应该谨慎处理,建议在单个胚胎级别验证结论通过分析(123年]。协议已经开发了单胚胎RNA分离出足够的芯片或RNA RNA序列(181年]。表达分析可以在整个生物体水平或FACS-sorted免疫细胞转基因线。后一种方法被用来确定早期骨髓细胞的转录签名(87年]。微阵列分析斑马鱼成人和胚胎不同病原体感染提供了洞察在感染和转录组进一步功能研究提供了线索(表1)。斑马鱼胚胎和成人的转录反应显示明确的保护和宿主反应中发现其他脊椎动物模型和人类细胞。基因诱导识别病原体的感染包括受体相关,信号中间体,其下游转录因子(如NF B和AP-1)和炎症介质。此外,这些研究识别了小说感染与免疫相关的基因的标记,例如,DNA-damage-regulated自噬调制器1基因(dram1),它被发现在一个可拆卸的Traf6的研究中,一个中心中间TLR和肿瘤坏死因子受体信号37]。
细菌种类 应变 感染模型 参考
分枝杆菌marinum M;E11 成人(IP) 梅耶尔et al。*(182年]
分枝杆菌marinum Mma20;E11 28高通滤波器(简历);成人(IP) 范德萨et al。22]
分枝杆菌marinum M;E11 成人(IP) Hegedus et al。*(107年]
鼠伤寒沙门氏菌血清型
(鼠伤寒沙门氏菌)		 SL1027;
有限合伙人导数
SF1592 (类风湿性关节炎),		 28高通滤波器(简历) Stockhammer et al。* *(13]
猪链球菌 HA9801 成人(IP) 吴et al。183年]
鼠伤寒沙门氏菌血清型
(鼠伤寒沙门氏菌)		 SL1027;
有限合伙人导数
SF1592 (类风湿性关节炎),		 28高通滤波器(简历) Ordas et al。* *(38]
迟缓 FL6-60 28高通滤波器(简历) 凡因此et al。123年]
枸橼酸杆菌属freundii 未指定 成人(IM) 陆et al。153年]
*和* *:这些研究使用相同的样品但是应用微阵列分析和深度测序,分别。
(IP):腹腔内;(简历):尾静脉;(IM):浸。
表1
转录组分析研究感染斑马鱼模型在成人和胚胎。
4.2。比较不同的细菌病原体引起的基因表达谱

为了说明先天免疫反应的异同对不同细菌病原体,人物4显示了一个比较斑马鱼感染的基因表达谱迟缓,年代。沙门氏菌感染,米。marinum。E。获得性迟发性是一种革兰氏阴性,天然鱼属于肠杆菌科家族的病原体。在它的宿主,E。获得性迟发性能够抵制补充活动,可以生存在巨噬细胞184年]。当它逐渐引起疾病的尾静脉注入28小时受精后胚胎(高通滤波器),导致死亡率在感染后2天内(dpi) [123年]。美国沙门氏菌感染(简称年代。血清型沙门氏菌感染),也属于革兰氏阴性肠杆菌科的家庭,导致广泛的沙门氏菌病宿主。年代。沙门氏菌感染是一种兼性胞内物种,可以吞噬和nonphagocytic细胞内生存。内化后,它存活和复制修改吞噬体,称为沙门氏菌含有液泡。就像E。获得性迟发性,注射年代。沙门氏菌感染到尾静脉在28个高通滤波器导致进行性疾病导致死亡的胚胎在感染后的第一个30小时(hpi) [13,185年]。相比之下,米。marinum在同一阶段注入导致慢性感染幼虫发育期间,这个问题仍然存在。米。marinum是一种天然病原体的硬骨鱼类的鱼和近亲的米。肺结核在人类,结核病的病原体。分枝杆菌厚,蜡状,抗酸的染色细胞壁含有脂质毒性的重要特征。这两个米。marinum和米。肺结核有能力在巨噬细胞内复制,最终使它们发生细胞凋亡。依赖于分泌毒性因素之间是守恒的米。marinum和米。肺结核,其他巨噬细胞被吸引到最初感染的网站。这些由吞噬凋亡仍然受到感染,最终导致肉芽肿的形成(186年]。使用斑马鱼胚胎模型,Ramakrishan等人提供了新的见解证明先天免疫系统控制的重要性米。marinum期间感染早期发病机制(1,2,124年,187年,188年]。


图4
E 获得性迟发性FL6-60 年代 typhimuriumSL , 米 marinum Mma20 获得性迟发性大肠 年代 沙门氏菌感染 米 marinum 米 marinum Mma20, 22 Mma20 斑马鱼先天免疫反应的比较不同的细菌病原体。基因表达谱的斑马鱼胚胎和成年人感染。(Et),。102年7(圣)和。热图(Mm)进行描述。胚胎感染200 CFU每个病原体进入尾静脉28高通滤波器和急冻在8 hpi分别和。,在8和4 dpi的快乐指数。。一式三份样品为每个感染条件比较样本控制胚胎(注射PBS)使用一个共同的参考微阵列设计。原始数据被存入基因表达综合数据库下加入GSE35474数量。数据来源于胚胎感染是与数据从一个成年斑马鱼是腹腔内感染的研究。之后,RNA采集标本1 dpi和6 dpi (]。的剂量菌株用于成人感染后天内研究是致命的最后一个抽样点6 dpi。只有基因有关本文中包含的热图。所有选定的基因是由至少两个探针显示(差别显著的或对这些意义的否决了感染的比率与对照组设置在2倍)。Upregulation表示越来越明亮的黄色色调,显示越来越差别和对这些明亮的蓝色系的颜色。应该注意的是,此图中列出的基因命名根据序列同源性与哺乳动物的同行,并在大多数情况下尚未确认的功能。

补充之前报道的转录组数据(表1),这里我们提出新的数据比较诱导的基因表达谱E。获得性迟发性,年代。沙门氏菌感染,和米。marinum在类似条件下(图4)。我们注入200菌落(cfu)的病原体的尾静脉28高通滤波器斑马鱼胚胎和分析现病史8点的响应。自米。marinum发展一种慢性感染,我们还在4 dpi,采样时间点的肉芽肿。最后,我们比较了转录组的胚胎样本与数据从先前的研究中,在成年斑马鱼感染了相同的应变米。marinum(22]。

这两个进步革兰氏阴性致病菌,E。获得性迟发性和年代。沙门氏菌感染8点,诱导一个强有力的早期免疫反应居民,而慢性米。marinum在这个时间点感染几乎没有引起任何反应。在4 dpi,转录组的米。marinum来华的胚胎确实显示免疫反应,不过仍低于响应E。获得性迟发性或年代。沙门氏菌感染现病史感染8点。在成人中,免疫反应米。marinum感染已被证明在类似的方式发展,几乎没有任何诱导的促炎基因1 6 dpi dpi和更强的反应,当鱼开始出现症状的疾病(22]。感染E。获得性迟发性和年代。沙门氏菌感染导致一个非常相似的转录组。然而,观察细微的差别,比如upregulation Tlr3是特定的E。获得性迟发性感染在这个数据集,和细胞因子表达的变化面板在这些感染。

例如,有趣的是,各种PRRs Tlr5a 5 b,显示增加表达感染后,最有可能表明需要高度警惕的状态识别入侵的病原体。相比之下,fish-specific Tlr18,清道夫受体CD36, scarb1, scarb2, c型凝集素Mbl在某些条件下表达下调。在许多情况下,下游PRRs的调节信号中间体,传达并可能放大他们收到各自的受体的激活信号。广泛的转录因子在免疫的功能(例如,Atf3,小君和安全系数,Rel,和世界宗教自由和统计家庭成员)显著调节在所有条件下测试,除了8 hpi的时间点米。marinum感染,而我们观察到upregulation致癌Myc家庭主要的转录因子在成年鱼。造血转录因子Spi1 (Pu.1)调节米。marinum感染胚胎和成人。促炎细胞因子的关键基因,如肿瘤坏死因子α(两个基因在斑马鱼:tnfa和tnfb),摘要意思βIL8,为抗炎细胞因子IL10被感染诱导的三种病原体。其他细胞因子似乎是更具体的对某些病原体或不可能被表达在特定的时间点我们采样的感染。

我们还观察到的效应机制相关基因的表达增加。然而,upregulation溶菌酶的基因编码,髓过氧化物酶,伊诺是只在成年斑马鱼感染检测米。marinum。感染的三个病原体导致的基因表达增加ncf1亚基的嗜中性粒细胞NADPH氧化酶复杂。蛋白酶是先天免疫应答的重要组成部分,在重组细胞外基质功能允许白细胞游走,降解的微生物和细胞因子的处理。在成年斑马鱼感染米。marinum我们观察upregulation cathepsin-like 1 a和1 b (ctsl1a和ctsl1b),溶酶体组织蛋白酶的家人,艾滋病在微生物的破坏。表达水平的casp6和caspb,cysteine-aspartic酸性蛋白酶(半胱天冬酶)家族成员参与细胞凋亡,在感染的不同阶段表达下调成人和胚胎。9和基质金属蛋白酶(mmp)基因mmp13对感染被证明是优秀的标志,因为他们的基因表达是引起的E。获得性迟发性,年代。沙门氏菌感染和米。marinum。

我们的数据进一步表明,补体的激活在早期先天免疫反应起着重要的作用,因为大量的补充因素基因显示增加表达在感染。调节自噬标记基因的表达lc3和gabarap成人感染米。marinum提示对自噬的作用在控制感染。有趣的是,macrophage-expressed基因未知函数的免疫力,mpeg1(87年),是胚胎中表达下调免疫反应对所有三种病原体。鼠标同族体perforin-like这个基因编码的蛋白质表达在成熟的巨噬细胞和脑细胞朊病毒感染189年]。我们还观察到特定upregulation未知功能的基因与免疫力,像immunoresponsive基因1 (irg1)。这个基因是高度保守的脊椎动物和具有较高的同源性细菌methylcitrate脱氢酶(190年]。我们还包括一些参与适应性免疫的基因在我们的比较,淋巴细胞标记rag1免疫球蛋白重链基因ighm,我东安格利亚大学的抗原递呈类主要组织相容性复合体基因(mhc1uea)。即使没有存在适应性免疫系统的细胞,胚胎感染E。获得性迟发性或年代。沙门氏菌感染增加MHC I基因的表达。最后,在感染年代。沙门氏菌感染和米。marimum几丁质酶的差别,我们观察对这些家庭的基因被认为一个角色在host-microbial互动参与急性和慢性炎症的发展条件(191年]。

5。讨论

斑马鱼传染病模型已经让宿主-病原体相互作用的一个重要贡献的理解机制。就是一个很好的例子的发现机制(ESAT6)诱发的分枝杆菌毒力因素mmp9邻近表达宿主上皮细胞感染巨噬细胞,增强巨噬细胞的招募和granuloma-like聚集的形成,提供了一个复制适合分枝杆菌(2]。遗传学和的结合在活的有机体内成像在其它脊椎动物模型在斑马鱼胚胎是无与伦比的。此外,为高通量斑马鱼胚胎提供了一个理想的模型在活的有机体内抗菌药物的筛选候选人或小说候选疫苗(192年,193年]。斑马鱼免疫系统的知识也是很重要的在高通量筛查癌症在斑马鱼胚胎194年]。然而,斑马鱼免疫的许多方面仍然需要进一步表征和验证。

目前转基因线明显区分巨噬细胞(标记csf1r/fms和mpeg1从中性粒细胞(标记)mpx和lyz)的胚胎和幼虫,但是没有足够的知识表面标记来识别不同的巨噬细胞和中性粒细胞的亚种。与哺乳动物相似,有证据表明存在的亚种群经典活化的巨噬细胞(M1:高促炎介质的生产者,ROS,也没有),或者激活巨噬细胞(M2:高的生产者抗炎介质)鱼(195年]。巨噬细胞的极化对这些亚型中扮演着一个关键的角色在传染病和癌症的病理196年]。此外,不同的亚种的哺乳动物的中性粒细胞(N1和N2)最近描述显示赞成和抗癌特性197年),可能也会在传染性疾病病理有独特的功能。肿瘤在斑马鱼胚胎植入吸引人口异构的白细胞,包括细胞表达精氨酸酶,或者激活巨噬细胞的标志(177年]。此外,嗜中性粒细胞标记mpx, mych,lyz没有显示完整的重叠(177年,198年)、标记等cxcr32,ptpn6巨噬细胞特定在刚胚胎,也标签的一个子集,中性粒细胞在后期87年]。未来发展的转基因线可以区分这些多个髓子集将进一步加强使用斑马鱼模型的先天免疫和感染性疾病的研究。

详细摘要同行的主要脊椎动物斑马鱼PRRs和下游信号组件已确定,但迄今为止相对较少功能研究传染病模型。最近,新PRRs描述了哺乳动物,像INF-inducible dsRNA-activated蛋白激酶R (PKR) [199年),胞质DNA传感器依赖DNA的激活IFN-regulatory因素(戴)200年),和一个名叫AIM2受体胞质DNA(没有黑色素瘤2)[201年]。到目前为止,只有斑马鱼同族体PKR已被确认。此外,自噬适配器被称为sequestosome 1 / p62-like受体(单反相机),保存在斑马鱼和人类之间,最近建议PRRs的新类别,因为他们有能力识别和捕获目标的几种自噬(202年]。

不同的数据集来自转录组分析显示不同的病原体的特异性免疫反应。在未来的研究中,分析这些反应可以通过流式细胞仪分选胚胎感染的免疫细胞的数量,使用标记病原体结合转基因线不同的免疫细胞类型。例如,它现在是触手可及的目标在解剖基因表达之间的差异米。marinum来华的巨噬细胞内肉芽肿,最近吸引了未受感染的巨噬细胞。此外,同时分析病原体和宿主基因将是一个具有挑战性的方法来帮助解决复杂的宿主-病原体相互作用机制。转录组分析只显示改变RNA水平在感染,因此,蛋白质组学的应用需要和表观遗传分析研究免疫反应的调节在不同的水平。转录组的研究显示感染许多基因的响应能力,尚未深入研究(例如,dram1,mpeg1,irg1,irg1l上面提到的)和一个新兴几个chitinase-like蛋白在感染免疫功能(13,37,123年]。这里描述了许多感染斑马鱼模型和其他最近的论文(4,203年,204年),可用于研究这些基因的功能在不同的致病性交互,使用吗啉代击倒在胚胎或使用稳定的淘汰赛线现在可以非常高效地识别高通量测序的突变体库或通过有针对性的可拆卸的方法使用技术,如锌指核酸酶(ZFNs)或转录activator-like效应核酸酶(取得)205年]。

确认

作者感谢丹Klionsky(密歇根大学)GFP-Lc3斑马鱼,玛丽亚Forlenza antinitrotyrosine抗体(瓦赫宁根大学),和菲尔麋鹿批判性阅读。传染病研究实验室智能混合项目支持的荷兰经济部和教育部,文化和科学,欧盟第七框架项目ZF-HEALTH(健康- f4 - 2010 - 242048),和欧盟居里夫人初始培训网络FishForPharma (pitn - ga - 2011 - 289209)。

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