差引起的免疫毒性发展三氯乙烯接触两个不同的窗口

文摘

发展受到环境毒物诱导免疫系统的改变,可能导致自身免疫性疾病成人阶段。我们已经表明,推广+ / +老鼠连续接触三氯乙烯(TCE)从妊娠(GD) 0到产后每天(PND) 49改变CD4的几个方面⁺T细胞的功能。这个窗口的对应conception-adolescence /青年在人类身上。更狭隘定义接触TCE发育导致免疫毒性的窗口,将建立的阶段避免和/或干预将是最有效的。连续接触TCE当前的研究分为两个单独的窗口,即只妊娠(GD0出生(PND0))和只幼年时期(PND0-PND49)。具体改变CD4的老鼠了⁺在PND49 T细胞功能。一个潜在的长期发展暴露的影响,改变逆转录转座子表达式表明表观遗传改变,在外围CD4细胞被发现⁺从这两组发育暴露小鼠T细胞。有趣的是,某些效果,如在胸腺细胞结构改变,只发现在老鼠接触TCE怀孕期间。相比之下,扩大内存/激活细胞外围CD4的子集⁺T细胞只发现在老鼠接触TCE在早期的生活。发展TCE接触不同的窗口可以有不同功能的后果。

1。介绍

氯代烃类和工业溶剂三氯乙烯(TCE)是一种普遍存在的环境污染物。作为虹膜2011年的一份报告指出,美国环保署已得出结论,“有大量潜在的环境接触TCE的处置不当导致的广泛污染地下水和土壤”(1]。接触TCE可能升高废物设施附近的居民,TCE释放,一些城市或发达地区的居民,或者个人使用TCE-containing产品。无论TCE接触口腔、皮肤或inhalation-based,化学是狂热的吸收和分布。基于接触的可能性以及可能的负面健康影响TCE一直排名16 275种化学物质在《化学危险品的列表。

的一个人类与TCE暴露相关的健康影响主要是免疫毒性,尤其是自身免疫的发展和其他类型的过敏性疾病。成人慢性接触TCE(职业和环境)与多种自身免疫性疾病包括系统性红斑狼疮、硬皮病、肝炎、糖尿病(2- - - - - -10]。此外,近年来在许多情况下的TCE-induced过敏性皮肤和肝脏疾病,目标(11,12]。改变CD4⁺T细胞通常发现的效应生物标志物患有TCE-induced免疫毒性(2,13- - - - - -15]。

人类TCE-induced自身免疫或过敏的大多数研究都集中在成人接触TCE浓度越高,通常发现在工作场所。低级TCE的类型可能经验的人通过饮用水污染通常被认为是无风险的。然而,有证据表明发展中免疫系统甚至低级immunotoxicants尤为敏感。最近比较早期和成人接触一些免疫抑制毒素包括铅和三丁基锡在动物模型(16]。在所有情况下,灵敏度是大如果暴露在开发过程中发生的。事实上,免疫抑制developmentally-exposed后代通常发生在成人剂量是无效的。发展对毒物的敏感性也被发现在人类17,18]。这包括证据表明,成人发病可以引发自身免疫性疾病和早期产后毒物暴露(19,20.]。

发展人类接触TCE并不少见;一项研究显示,100%的母乳样本检测出4美国城市地区TCE [21]。妊娠期和早期生活接触TCE为神经毒性(主要是检查22]。然而,孩子不断暴露3-19年开始在子宫内水源污染的溶剂(TCE是主要毒物(267)]T细胞亚群的改变率,增加自身抗体的水平(2]。

我们学习了直接因果关系接触TCE和免疫毒性之间的关系在一个小鼠模型。成年人接触TCE主要效应CD4改变⁺对CD8 T细胞,几乎没有影响⁺T细胞、B细胞或细胞。TCE对CD4细胞的影响⁺T细胞被认为只有4周后,包括激活/内存(CD的扩张CD62)CD4⁺T细胞和细胞因子改变生产(23- - - - - -25]。成年人接触TCE似乎对胸腺细胞结构的影响很小。慢性成人暴露(26 - 32周)后CD4 TCE-induced改变⁺T细胞导致T细胞介导的肝脏炎症相同的特发性自身免疫性肝炎(AIH)在人类24,26]。

我们还研究了小鼠连续接触TCE后开始在子宫内然后围绕哺乳以及额外的4周的直接接触。这种不断的接触TCE浓度低于用于成人暴露改变胸腺细胞细胞结构和修改外围CD4细胞的表型和功能⁺T细胞(27]。

虽然丰富,但研究的持续接触毒物暴露不透露这窗户最影响免疫系统的发展。例如,它已经表明早期妊娠期暴露于某些毒物如铅不可能抑制Th1函数作为晚期妊娠期暴露(28]。这表明,发育期内存在特定窗口的相对敏感性和电阻(29日]。因此,了解特定的功能结果发展接触TCE的窗户需要准确地估计风险和干预计划。本研究旨在比较中央和周边的免疫系统改变老鼠接触TCE在两个关键窗口的免疫发展和毒物的敏感性,即妊娠(GD0出生(PND0)]和早期生活(PND0 PND49)。

2。材料和方法

2.1。老鼠和TCE曝光。

发展接触TCE被描述(30.]。基本上,培育对8-week-old推广+ / +老鼠(杰克逊实验室、巴尔港、我)。在一次实验中发现怀孕后,GD0,雌性(分层随机化后)分成3组,水为0,0.01或0.1毫克/毫升TCE。控制了水只包含1% Alkamuls el - 620, TCE的试剂用于溶解。所有的饮用水是超纯unchlorinated确保氯化副产物不混淆的结果。TCE-containing饮用水了3次/周,以抵消TCE降解。产妇接触TCE-containing饮用水在出生在这个实验中结束。经历了怀孕的雌性幼崽在PND49接触TCE检查。正如前面观察到母体毒性并没有指出的体重,交配指数,肥力指数、性别比例的窝,妊娠期长度和消费食物和水。

在第二个实验中,女性的育种者没有怀孕期间接触TCE,但鉴于TCE-containing分娩后立即饮水。因此,这些小狼崽是接触TCE PND0 PND21通过哺乳。一旦女性小狗断奶PND21他们直接接触TCE饮用水持续时间的实验。雌性幼崽从这个生命早期暴露在PND49牺牲。

女性育种者和结果两组实验的幼崽都重每周和水消费监控。所有研究动物保健和使用委员会批准在阿肯色大学的医学科学。

当雌性幼崽被牺牲在PND49汇集配对小鼠的脾细胞悬浮液和胸腺细胞悬浮液从每个垃圾窝/治疗组)被流式细胞仪检测。此外,CD4⁺T细胞联合脾脏细胞悬浮液中分离的刺激与固定化anti-CD3抗体和anti-CD28抗体所描述(24小时25]。文化上层清液然后收集细胞因子评价,CD4和激活⁺随后的存在分析T细胞被冻结了。此外,贴壁巨噬细胞从池分离腹膜渗出液从小鼠2 - 3 /垃圾被孵化20小时仅在中等或有限合伙人(1的存在μ克/毫升)和干扰素-γ(100单位/毫升)。大约有80%的细胞贴壁腹膜渗出物(压电陶瓷),无论治疗组,表达了跨膜蛋白F4/80,成熟的巨噬细胞标记(数据没有显示)。文化上层的腹膜巨噬细胞被收集的细胞因子评价。RLT裂解缓冲(试剂盒科学、日耳曼敦、MD)然后直接添加到后续存在分析冻结之前剩余的贴壁细胞。

2.2。中存在。

荧光技术定量逆转录酶聚合酶链反应(存在)进行了使用RNA分离CD4激活⁺T细胞,腹膜巨噬细胞和胸腺细胞。开展中存在的细节,包括质量控制和参考基因选择,一直在前面描述的(31日]。描述在表使用的引物1。

2.3。脾脏和胸腺细胞表型分析

30000事件的表型分析样本进行了使用CyFlow毫升(Partec GmbH,明斯特,德国)如前所述利用BD的单克隆抗体生物科学或eBioscience [32),数据被当作意味着±标准错误百分比。荧光- 1控制和同形像搞笑控制包括在内。

2.4。细胞因子分析

文化的上层清液CD4激活⁺T细胞或腹膜巨噬细胞检查使用READY-SET-GO ELISA试剂盒对鼠标- 2、il - 6、TNF -α圣地亚哥从eBioscience CA。

2.5。统计数据

数据的均值和标准差。使用样本化验进行5 - 7个人窝每治疗组。比较值获得控制和使用学生的不同的治疗t -测试。统计学意义的门槛设置。

3所示。结果

3.1。总值TCE暴露引起的变化

两扇窗户TCE发育暴露检查女性推广+ / +老鼠。老鼠接触TCE妊娠(GD0-PND0)期间或在生命早期(PND0-PND49)。所有的老鼠在7周的年龄评估(PND49)各种免疫参数。TCE添加在0.01或0.1毫克/毫升的饮用水大坝和/或幼崽。根据用水量,TCE暴露导致图中描述1。许多CD4的改变⁺T细胞与成人直接接触TCE被发现后4周(23,25,33]。因此,PND49终点可以用来测试相比,妊娠期或早期暴露的影响直接四周成人暴露的影响。

类似于成人接触TCE,生命早期暴露在当前的研究中并没有改变雌性幼崽的重量PND49(图1)。相比之下,女性小狗怀孕期间接触TCE的最高浓度均明显小于控制。脾细胞数量相同的老鼠也低于控制。小鼠脾细胞数量没有改变接触TCE只在早期的生活。因此,怀孕期间接触TCE而不是早期生活,确实引起了一些严重体重和脾脏大小的变化。

3.2。发展TCE曝光和巨噬细胞功能的变化

潜在TCE-induced改变外围免疫功能检查。其中包括脾细胞结构和功能活性的关键细胞组件的慢性炎症,即巨噬细胞和CD4⁺T细胞。il - 6是一种多向性的促炎细胞因子,抗炎和生长因子属性。成年人接触TCE已表现出抑制巨噬细胞il - 6的生产(34]。在当前的研究中早期接触TCE为0.1毫克/毫升同样抑制il - 6生产蛋白质和基因表达水平(图2)。相比之下,妊娠期接触TCE没有通过腹膜巨噬细胞抑制il - 6生产。

3.3。发展TCE曝光和CD4细胞的变化⁺T细胞的基因表达

Early-occurring外围CD4细胞的变化⁺T细胞有成年和连续接触TCE后被观察到。这些包括扩张外围CD4的激活/内存的子集⁺T细胞,增加生产的T细胞来源的细胞因子(24]。这些潜在的改变在当前的研究评估。TCE不改变总脾脏CD4的百分比⁺CD8 T细胞,⁺T细胞、B细胞,不管接触浓度或窗口(数据没有显示)。然而,类似于成人和连续接触TCE,早期生活接触TCE为0.01或0.1毫克/毫升做增加的百分比CD4⁺T细胞CD4的人口⁺CD4 T细胞被认为代表一个内存/激活⁺T细胞表型(图3)。妊娠期不增加激活/内存CD4的百分比⁺T细胞在PND49外围。

脾脏CD4⁺控制和分离出的T细胞TCE-treated老鼠被激活在体外考试前的基因表达。相对于基线如果CD4基因表达⁺T细胞,激活在体外在所有CD4几乎所有基因的表达增加⁺T细胞(数据没有显示)。为了简化比较的基因表达在体外刺激CD4⁺从TCE-treated小鼠T细胞CD4比类似的激活⁺从控制小鼠T细胞。这种比较取得了一些微妙而重要的差异。正如前面观察到成年后暴露早期生活接触TCE的表达增加Ifng和Il2但几乎没有影响Il4(表2)。妊娠期暴露,与早期生活曝光,没有增加的表达这些外围CD4细胞因子基因激活⁺T细胞。因此,再一次,生命早期暴露,与妊娠期暴露,反映所观察到的成人和连续TCE曝光。

尽管CD4⁺两个窗口的T细胞发育TCE接触不同细胞因子基因的表达,他们展示了非常类似的表达谱Iap和Muerv。这两个基因编码的反转位子活动脑池内的粒子和小鼠内源性逆转录病毒。这两个反转位子活动的表达是由表观遗传过程控制,主要是DNA甲基化(35]。事件导致全球DNA hypomethylation倾向于增加的表达Iap和Muerv,而DNA甲基化倾向于抑制反转位子活动的基线表达。在这项研究中早期妊娠和接触TCE的低浓度抑制Iap和MuERV外围CD4的表达⁺T细胞。

DNA甲基化是由DNA甲基转移酶的酶催化甲基DNA的转移。这个家庭包括Dnmt1DNA甲基化被认为参与维修Dnmt3a,参与新创DNA甲基化在应对外界刺激36]。PND49,既不接触TCE明显改变的表达Dnmt1或Dnmt3a在CD4⁺T细胞。因此,以上的差别,对这些Iap和Muerv在CD4⁺从小鼠T细胞发育接触TCE,无论妊娠或者早期生活,无法解释的表达增加Dnmt1或Dnmt3a。

3.4。发展TCE曝光和CD4细胞的变化⁺T细胞的功能

除了基因表达,细胞因子生产检查作为一个潜在的标志TCE-induced CD4的改变⁺T细胞的功能。早期生活接触TCE,类似于成人接触,增加了某些细胞因子的生产包括由CD4 - 2⁺T细胞(图4)。妊娠期暴露就不足以增加外围CD4细胞因子的生产⁺T细胞。

3.5。发展TCE曝光和胸腺细胞结构

发展接触TCE中央的影响免疫功能也被检查。总胸腺细胞的数量并没有改变TCE暴露在妊娠期或早期生活(数据没有显示)。然而,胸腺子集的成分改变的一组TCE-exposed老鼠。怀孕期间接触TCE的低浓度增加胸腺CD4阳性的比例⁺T细胞(图5)。相同的老鼠还演示了双重否定的百分比的增加人口1 (DN1)胸腺细胞以及DN4胸腺细胞的比例下降。与妊娠期暴露早期接触TCE的百分比并没有改变不同的胸腺细胞测量子集。因此,胸腺细胞的细胞结构早期的生活曝光生成的结果,就像成人的曝光,而妊娠期暴露产生的结果,大多数像先前记录的连续曝光(27]。胸腺细胞的培养18个小时到促进基因表达。有趣的是,妊娠期和早期生活接触TCE改变Iap胸腺表达,与周边CD4细胞⁺T细胞(图6)。这减少的可能性,妊娠期暴露小鼠的胸腺细胞结构改变可能归因于全球DNA甲基化的变化。

3.6。发展TCE曝光和胸腺基因表达

胸腺细胞凋亡调节基因的表达和发展研究,试图解释thymi老鼠的细胞结构改变妊娠期接触TCE浓度越低。在没有改变Iap表达式的thymi小鼠妊娠期接触TCE,调节DNA甲基化酶的表达,也就是说,Dnmt1和Dnmt3a也没有改变TCE的胸腺(表3)。在胸腺表达的基因缺陷proapoptotic蛋白质Bim或其下游伯灵顿可能会导致一个缺陷在负选择过程37]。这两个基因改变了TCE暴露在胸腺。生存素,细胞凋亡的蛋白最初被描述为一种抑制剂,最近被证明是需要成熟的DN胸腺细胞DP胸腺细胞(38]。尽管妊娠期接触TCE确实阻止DN的早期阶段胸腺细胞分化,它没有改变的表达生存素。妊娠期接触TCE没有改变的表达Fas。然而,TCE浓度抑制表达Fasl,配体的基因编码Fas,activation-induced细胞凋亡的一个重要中介。因此,SP CD4的增加⁺胸腺细胞和DN1胸腺细胞可能是由于细胞凋亡减少由TCE-induced降低的表达Fasl。然而,由于老鼠的细胞结构改变只有在thymi发现妊娠期暴露于0.01毫克/毫升TCE,而减少Fasl被发现在老鼠接触TCE浓度,所扮演的角色Fasl在改变细胞结构需要澄清。

4所示。讨论

发展一种自身免疫性疾病的和合率同卵双胞胎演示了模糊遗传易感性的参与(39]。模仿这个要求“autoimmune-prone”,推广+ / +老鼠用于我们的研究。晚年,推广+ / +老鼠可以自发地开发一个相对温和的lupus-like疾病,以及其他自身免疫性疾病如干燥综合征和T cell-infiltrating胰腺炎(40,41]。年轻女性推广+ / +老鼠,他们倾向于自身免疫,但没有明显的疾病,做一个好的模型来测试免疫刺激性发展接触TCE的能力。其他人也同样用“autoimmune-prone”鼠标压力测试的发展免疫毒性化学物质如二恶英、双酚A和汞42- - - - - -44]。

相关的接触TCE浓度最高的0.01毫克/毫升(10 ppm)是人类职业暴露远远低于可接受的。环保署的最大污染物水平公共饮用水是5磅,但TCE已经发现水平1.4 ppm (45在人类暴露于TCE-contaminated水吸入量只有一小部分通过吸入和皮肤接触TCE吸收46]。自接触TCE的老鼠将是有限的摄入可能是认为老鼠暴露在10 ppm是人类环境暴露在可能的范围。

基本上所有的参数测试早期接触TCE诱导免疫系统变化类似于成人接触,尽管浓度要低得多。另一方面,从妊娠结果只有接触TCE类似连续接触TCE后记录。妊娠期接触TCE导致胸腺细胞结构改变和影响体重和脾脏的大小。相比之下,妊娠期接触TCE对外围CD4几乎没有影响⁺T细胞,至少参数测量患产后抑郁症的49。与妊娠期接触不同,早期生活接触TCE对胸腺细胞结构没有影响但能够增加激活/内存CD4的百分比⁺T细胞与细胞因子的产生。这意味着接触TCE甚至早在PND0有更多影响外围CD4部署⁺比在胸腺T细胞。可能授乳的接触TCE浓度的使用并不足以影响在胸腺,这生命早期暴露后观察到的影响主要是由于在PND21直接接触TCE开始。一个额外的授乳的研究只需要接触TCE来解决这个问题。免疫小鼠的发展与免疫相关的发展人类,尽管不同的动力学(47]。一个区别是,围产期小鼠免疫系统比人类更不成熟。这意味着免疫成熟发生在人类妊娠的老鼠在PND21断奶。因此,哺乳只有暴露对小鼠与人类妊娠后期。

综上所述,看起来最容易受到最广泛的个人TCE对中央和周边的影响免疫系统是在怀孕期间暴露在化学以及早期的生活。这种情况可能会发生在人类当被污染的饮用水对母亲和胎儿都导致间接接触TCE在妊娠期和哺乳期断奶后然后直接接触。然而,应该注意的是,尽管这两个不同的窗口接触TCE发育有不同的T细胞,对周边的影响和中部两个窗户的接触抑制反转位子活动在外围CD4的表达⁺T细胞。这意味着妊娠和早期生活的时代中可以诱导表观遗传变化。这些变化是否表现在功能改变,促进TCE-induced过敏症在以后的生活中需要确定。正常CD4细胞的表观遗传过程可以调节几个方面⁺T细胞功能包括Th1 / Th2细胞分化[48),细胞因子的生产(49),和维护Treg细胞(50]。也有一些证据,表观遗传调节反应CD4的活动过程⁺T细胞调节自身免疫性疾病(51- - - - - -53]。鉴于和CD4表观遗传学改变之间的联系⁺T细胞autoreactivity,需要进一步调查TCE引起这些改变的能力变得更加重要。

TCE如何影响CD4⁺T细胞仍被定义。早期的研究表明,CD4细胞⁺T cell-altering TCE的影响很可能是由其主要氧化代谢物水合三氯乙醛(TCAH) [32,33]。作为一个醛TCAH可以形成一个功能活性化学交互称为与胺席夫碱CD4的表面⁺T细胞(54]。的可能性TCAH形成席夫碱与costimulator受体如CD28、从而提供了antigen-activated CD4旁观者聚集有关⁺T细胞正在调查中。这种机制将如何在开发过程中胸腺细胞的影响尚不清楚。在成人中,TCE新陈代谢TCAH主要是由细胞色素P450 2 e1 (CYP2E1),由CYP1A1和(在较小程度上,主要发生在肝脏。然而,由于CYP1A1和CYP2E1不同,可以发现在胸腺GD7 [55),有可能CYP1A1生成TCAH小鼠的胸腺发育接触TCE。

描述TCE-induced发展免疫毒性可能是一个重要的大图景的一部分。免疫功能紊乱的过敏性疾病是最常见的医疗条件影响孩子在美国。许多这样的似乎越来越多了。例如,更多的孩子被诊断为1型糖尿病(56),儿童甲状腺机能亢进(57],狼疮肾炎(58比以往任何时候都。同样,美国疾病控制和预防中心报告说,食物过敏的患病率从1997 - 1999年的3.4%增加到2009 - 2011年的5.1% (59]。皮肤过敏的患病率也从1997 - 1999年的7.4%上升到12.5% 2009 - 2011。儿童过敏性的增加可能与增加暴露于环境与潜在发育毒性化学物质。超过85000的合成化学物质已经发展在过去的75年里,3000年只有20%的最广泛使用的化学物质曾经检测一般发育毒性更不用说发展免疫毒性(60]。作为NHANES 2003 - 2004的一部分,发现协变量调整后,许多化学物质的水平相比,孕妇增加妊娠妇女(61年]。特定的多氯联苯,有机氯农药、多环芳烃和许多其他化学物质被发现在99 - 100%的孕妇。其中的一些化学物质穿过胎盘和协调发展的免疫毒性。发展免疫毒性是基于这样一个前提:免疫系统的成熟期间毒物暴露结果在定性或定量差异效应或更持久的效果。这种敏感性的增加可能归因于(i)更大的化学接触每磅体重,(2)不成熟的代谢系统不能有效地清除毒物,(iii)开发免疫系统,很容易中断,和(iv)更多的时间开发chemical-induced免疫介导的疾病。研究发展免疫毒性的化学物质如TCE与促炎效应可能提供重要的线索特发性自身免疫性疾病的病因。

5。结论

早期生活接触TCE诱导外围CD4细胞的变化⁺T细胞的那些老鼠接触TCE作为一个成年人。妊娠期接触TCE诱导改变中央连续暴露后免疫功能类似于观察。然而,暴露的两扇窗户有一个共同的影响,即在CD4逆转录转座子的差别,对这些基因的表达⁺T细胞。自诱导效应的两个发展的窗口,人们接触TCE TCE浓度低于有效的成人,暴露的微分响应功能很重要。

利益冲突

没有利益冲突有关的出版。

确认

作者想感激地承认布兰农布罗德富特的优秀的技术援助,柯克西方,和瑞秋李和UAMS转化的支持研究所(国家卫生研究院UL1RR029884)。这项工作是支持由阿肯色州生物科学研究所,美国国立卫生研究院(1 r01es017286;1 r01es021484 R21ES017311)和有机化合物性质污染集体诉讼和解(CV 1992 - 002603)。

引用

1. 美国环境保护署,三氯乙烯的毒理学评估。在Suppot Summay信息综合风险信息系统(IRIS),美国环境保护署,华盛顿,美国,2011年。
2. v . s .拜尔斯,a·s·莱文·d·m·Ozonoff和r·w·鲍德温,“临床症状之间的联系和淋巴细胞异常与慢性国内人口暴露于工业solvent-contaminated国内供水和白血病的发病率高,“癌症免疫学免疫疗法,27卷,不。1,第81 - 77页,1988。视图:谷歌学术搜索
3. s . Yanez迪亚兹·m·莫兰·乌纳穆诺和m . Armijo“硅和trichloroethylene-induced进行性系统性硬化症,”皮肤病学,卷184,不。2、98 - 102年,1992页。视图:谷歌学术搜索
4. b·l·汉森和h . Isager”scleroderma-resembling disease-exposure三氯乙烯、三氯乙烷,有因果关系吗?”为Laeger Ugeskrift,卷150,不。13日,805 - 808年,1988页。视图:谷歌学术搜索
5. e·m·赛汗、j·l·伯顿和k·w·希顿”一个新的与色素沉着综合征,硬皮病,男子女性型乳房,雷诺氏现象和周围神经病变,“英国皮肤病学杂志》,卷99,不。4、437 - 440年,1978页。视图:谷歌学术搜索
6. h . Flindt-Hansen和h . Isager硬皮病职业接触三氯乙烯和trichlorethane之后,“毒物学字母卷,95年,第181 - 173页,1987年。视图:谷歌学术搜索
7. l . Czirjak大肠poc, g . Szegedi局限性硬皮病接触有机溶剂后,“皮肤病学,卷189,不。4、399 - 401年,1994页。视图:谷歌学术搜索
8. j . e .在业c·r·凯利和g . w .大炮”进行性系统性硬化症与接触三氯乙烯,”职业医学杂志》卷,29号6,493 - 496年,1987页。视图:谷歌学术搜索
9. r . Dubrow和d . m .祝“死因别死亡率罗德岛珠宝的工人,”美国工业医学杂志》上,12卷,不。5,579 - 593年,1987页。视图:谷歌学术搜索
10. g . l .要点和j·r·伯格“Trichloroethylene-a文献回顾的结果三氯乙烯subregistry,”毒理学和工业卫生,11卷,不。3、253 - 307年,1995页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
11. g r键,“肝炎、皮疹和嗜酸性粒细胞三氯乙烯接触:病例报告和猜测在机械相似氟烷诱导肝炎、”毒理学杂志》,34卷,不。4、461 - 466年,1996页。视图:谷歌学术搜索
12. 吴x, r·杨n . et al .,“严重的过敏性皮炎和职业接触三氯乙烯,引起的肝功能异常”工业卫生卷,47号2、107 - 112年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
13. j .咦,y . x腾,d .藏et al .,“子组外周血中淋巴细胞的分析性皮炎medicamentosa-like三氯乙烯的病人和健康暴露工人,”中华玉方易雪,45卷,第1021 - 1017页,2011年。视图:谷歌学术搜索
14. k·h·吉尔伯恩和r·h·Warshaw”症状患病率的系统性红斑狼疮(SLE)和荧光抗核抗体与慢性接触三氯乙烯和其他化学物质的水,”环境研究卷,57号1、1 - 9,1992页。视图:谷歌学术搜索
15. 即Iavicoli、a . Marinaccio和g . Carelli“职业性三氯乙烯接触对工人的细胞因子水平的影响,“职业与环境医学》杂志上卷,47号5,453 - 457年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
16. r·w·Luebke d·h·陈,r . Dietert y, m .国王和光泽,“五选的比较免疫毒性化合物发展或成人接触后,“《毒理学和环境卫生,9卷,不。1,1-26,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
17. c . Heilmann e . Budtz-Jørgensen f·尼尔森,b . Heinzow p .境内渭河和p . Grandjean“血清抗体的浓度在孩子接触位围产期immunotoxicants类毒素疫苗,”环境健康展望,卷118,不。10日,1434 - 1438年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
18. m . m . Leijs j·g . Koppe k .使用橄榄w·m·c·范Aalderen p . De Voogt和g·w·十Tusscher,“影响二恶英、多氯联苯和多溴二苯醚在青少年的免疫学和血液学,”环境科学与技术,43卷,不。20日,第7951 - 7946页,2009年。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
19. a . n . Colebatch和c·j·爱德华兹“早期生活因素的影响患风湿性关节炎的风险,”临床和实验免疫学,卷163,不。1、16,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
20. p•兰格”有机氯和其他持久性污染物对甲状腺的影响和新陈代谢健康,”神经内分泌学前沿没有,卷。31日。4、497 - 518年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
21. 美国环境保护署第三次全国健康和营养调查,美国环境保护署,华盛顿特区,美国,1994年。
22. g . l .要点和j·a·r·伯格“Trichloroethylene-a文献之回顾从健康影响的角度来看,“毒理学和工业卫生,11卷,不。3、253 - 307年,1995页。视图:谷歌学术搜索
23. j·m·格里芬s . j .开花,s·k·杰克逊,k·m·吉尔伯特和n . r . Pumford”三氯乙烯加速Th1 T细胞激活自身免疫反应的推广+ / +老鼠,”免疫药理学,46卷,不。2、123 - 137年,2000页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
24. j·m·格里芬k·m·吉尔伯特·l·w·灯,CD4和n . r . Pumford。⁺三氯乙烯后t细胞激活和诱导自身免疫性肝炎治疗推广+ / +老鼠,”毒物学的科学卷,57号2、345 - 352年,2000页。视图:谷歌学术搜索
25. k·m·吉尔伯特n . r . Pumford和s . j .开花,“环境污染物三氯乙烯促进自身免疫性疾病,抑制t细胞凋亡在推广+ / +老鼠,”Immunotoxicology杂志,3卷,不。4、263 - 267年,2006页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
26. k·m·吉尔伯特b . Przybyla n . r . Pumford et al .,“描述trichloroethylene-induced自身免疫性肝炎、肝事件”化学毒物学研究,22卷,不。4、626 - 632年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
27. s . j .开花和j . c .床铺”,三氯乙烯改变中央和周边autoimmune-prone推广+ / +小鼠免疫功能持续发展和早期生活曝光后,“Immunotoxicology杂志,4卷,不。2、129 - 141年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
28. t·l·邦p . j .帕森斯e . Kao, r . r . Dietert”期间暴露于铅胚胎发育的关键窗口:微分immunotoxic结果基于暴露阶段和性别,”毒物学的科学,卷64,不。1,57 - 66,2001页。视图:谷歌学术搜索
29. r·r·Dietert戈尔。李,t·l·邦”发展immunotoxicology:新出现的问题,“人类和毒理学实验,21卷,不。9 - 10,479 - 485年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
30. s . j .开花和j . c .床铺”,三氯乙烯改变中央和周边autoimmune-prone推广+ / +小鼠免疫功能持续发展和早期生活曝光后,“Immunotoxicology杂志,4卷,不。2、129 - 141年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
31. k·m·吉尔伯特b . Przybyla n . r . Pumford et al .,“利用转录组和代谢组学描绘trichloroethylene-induced自身免疫性肝炎,肝脏事件”提交了2008条。视图:谷歌学术搜索
32. s . j .开花,j . c .床铺和k·m·吉尔伯特“慢性接触三氯乙烯代谢物在autoimmune-prone推广+ / +促进小鼠免疫调制和脱发,”毒物学的科学,卷95,不。2、401 - 411年,2007页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
33. j·m·格里芬k·m·吉尔伯特和n . r . Pumford抑制CYP2E1 CD4逆转⁺t细胞改变trichloroethylene-treated推广+ / +老鼠,”毒物学的科学,54卷,不。2、384 - 389年,2000页。视图:谷歌学术搜索
34. k·m·吉尔伯特,Reisfeld b和t . Zurlinden”建模机制三氯乙烯抑制肝脏修复自身免疫的小鼠模型,”2013年。视图:谷歌学术搜索
35. t . Takabatake h .石原y Ohmachi et al .,“芯片集成站点的全局映射逆转录转座子,脑池内的粒子,在小鼠基因组中,“核酸的研究,36卷,不。10 p . e59 2008。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
36. 张x r·傅j . Yu,吴x“DNA脱甲基作用:遗传与表观遗传学,”当前的药物设计,2013年。视图:谷歌学术搜索
37. c . A . Chougnet p . Tripathi c . s .滞后et al .,“Bim在调节性T细胞内稳态的一个主要的角色,”免疫学杂志,卷186,不。1,第163 - 156页,2011。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
38. z, e·m·康威c·康和a . Winoto“基本生存素的作用,细胞凋亡蛋白的抑制剂,在T细胞的发展,成熟,和体内平衡,”实验医学杂志,卷199,不。1,第80 - 69页,2004。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
39. 他x s, a·a·安萨里和m·e·格什温“异型生物质考虑自身免疫性肝病的发展:基因和坏运气不好,”评论环境卫生,16卷,不。3、191 - 202年,2001页。视图:谷歌学术搜索
40. k . Skarstein a·c·Johannessen r . Holmdahl和r·琼森”影响涎腺炎在自身免疫性推广/ lpr小鼠细胞转移后,“临床免疫学和免疫病理,卷84,不。2、177 - 184年,1997页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
41. w·m .瞿t .宫崎骏,m .田农et al .,”小说在推广自身免疫性胰腺炎模型小鼠接受polyinosinic: polycytidylic酸,”临床和实验免疫学,卷129,不。1,27-34,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
42. 答:穆斯塔法,s . d . Holladay m·高夫et al。”发展暴露在2、3、7日8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin改变产后T细胞表型和T细胞功能和加剧自身免疫性红斑狼疮24-week-old SNF1老鼠,”出生缺陷研究,卷85,不。10日,828 - 836年,2009页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
43. j·博丹,b . A . Kocbach r·比彻f·库珀,m . Lovik和c·尼加德,“Transmaternal接触双酚A加速糖尿病1型发展老鼠点头,“毒物学的科学,2013年。视图:谷歌学术搜索
44. 张y v . j .玻利瓦尔,d . a .劳伦斯“产妇孕期和哺乳期暴露于氯化汞影响后代的免疫力和社会行为,”毒物学的科学,卷133,不。1,第111 - 101页,2013。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
45. 有毒物质,进度报告:调查具体的童年癌症和出生缺陷Amoung孩子的母亲怀孕而生活在美国北卡罗来纳州海军陆战队基地,北卡罗莱纳,1968 - 1985有毒物质与疾病登记处联合机构,亚特兰大,乔治亚州,美国,2003年。
46. c . c . l . j . Lee Chan涌、y Yee-Chung, g . Wang和j·王,“健康风险评估居民接触氯化碳氢化合物污染的地下水有害垃圾网站,“毒理学和环境卫生杂志》上,卷65,不。3 - 4、219 - 235年,2002页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
47. s d Holladay和r . j . Smialowicz”小鼠和人类免疫系统的发展:immunotoxicants微分的影响取决于曝光时间,“环境健康展望补充3卷。108年,第473 - 463页,2000年。视图:谷歌学术搜索
48. b·r·温德斯r·h·施瓦茨和d . Bruniquel小鼠干扰素-一个独特的地区γ启动子是hypomethylated从早期T细胞发育到成熟的幼稚和Th1细胞分化,但hypermethylated Th2细胞,”免疫学杂志,卷173,不。12日,第7384 - 7377页,2004年。视图:谷歌学术搜索
49. d . Bruniquel r·h·施瓦兹,“选择性、稳定脱甲基的白介素2基因增强转录一个活跃的过程,”自然免疫学,4卷,不。3、235 - 240年,2003页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
50. s浮冰,j .福瑞尔西et al .,“表观遗传控制foxp3轨迹的调节性T细胞,”公共科学图书馆生物学,5卷,不。2,p . e38 2007。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
51. r·容d权力,k . Johnson et al。”机制的药物引起的红斑狼疮。T细胞overexpressing淋巴细胞抗原1关联成为lupuslike autoreactive并导致疾病同基因的老鼠,”临床研究杂志,卷97,不。12日,第2871 - 2866页,1996年。视图:谷歌学术搜索
52. m·a . Jeffries m . Dozmorov y, j . t .美林j·d·雷恩和a . h . Sawalha CD4全基因组DNA甲基化模式⁺从系统性红斑狼疮患者的T细胞,”表观遗传学》第六卷,没有。5,593 - 601年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
53. b . m . Javierre a·f·费尔南德斯j·里克特et al .,“DNA甲基化模式的改变与双胞胎不整合在系统性红斑狼疮,”基因组研究,20卷,不。2、170 - 179年,2010页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
54. k·m·吉尔伯特a.b.甲沟炎,n . r . Pumford”环境污染物和消毒副产物三氯乙醛刺激T细胞在体外,”国际免疫药理学,4卷,不。1、技能,2004页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
55. d . Choudhary简颂,Stoilov, m . Sarfarazi和j·b·Schenkman”表达模式的老鼠和人类CYP直接同源(家庭1 - 4)在发展和不同成人组织,”生物化学和生物物理学的档案,卷436,不。1、50 - 61年,2005页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
56. t·h·Lipman l·e·莱维特Katz, s·j·拉特克利夫et al .,“增加青少年1型糖尿病的发生率:20年的费城小儿糖尿病注册中心,“糖尿病护理,36卷,不。6,1597 - 1603年,2013页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
57. g·w·黄和p . s . Cheng”增加发病率童年坟墓的疾病在香港:后续研究中,“临床内分泌学,54卷,不。4、547 - 550年,2001页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
58. k . h . Costenbader a·德赛g·s·阿拉et al .,”发病率趋势、人口和终末期肾病的结果由于狼疮肾炎在美国从1995年到2006年,“关节炎和风湿病,卷63,不。6,1681 - 1688年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索
59. a . m . Branum和s . l .卢卡奇,”美国儿童食物过敏:发病率和住院治疗的趋势,”卫生统计数据介绍,没有。10、1 - 8,2008页。视图:谷歌学术搜索
60. p . j .兰德里根和l . r .高盛“化学安全、卫生保健费用和负担得起的医疗法案,”美国工业医学杂志》上卷,57号1、1 - 3,2013页。视图:谷歌学术搜索
61. t·j·伍德拉夫a . r . Zota和j·m·施瓦兹”环境中的化学物质孕妇在美国:NHANES 2003 - 2004,”环境健康展望,卷119,不。6,878 - 885年,2011页。视图:出版商的网站|谷歌学术搜索

版权

版权©2014凯瑟琳·m·吉尔伯特等。这是一个开放的分布式下文章知识共享归属许可,它允许无限制的使用、分配和复制在任何媒介,提供最初的工作是正确引用。