双酚A (BPA)的潜在角色在自身免疫发病机制

文摘

双酚A (BPA)是一个单体中常用的塑料消费品。虽然关注近年来放在BPA作为的内分泌干扰物的影响,它似乎也激活许多免疫途径参与自身免疫性疾病的发展和自身免疫反应性挑衅。当前的研究论文科学文献无效链接直接双酚a对人类或动物出现自身免疫。本文探讨了双酚a对免疫反应的影响和潜在的角色这些机制可能有发展或挑衅的自身免疫性疾病。潜在机制的双酚a可能是一个促进自身免疫性疾病发展和进展的风险因素包括对高泌乳素血症的影响,动情激素的免疫信号传导,细胞色素P450酶破坏,免疫信号转导途径改变,细胞因子偏振,芳基碳氢化合物激活th17受体,分子拟态,巨噬细胞激活,脂多糖激活,免疫球蛋白病理生理学。本文回顾这些已知自身免疫性触发机制将与BPA接触,从而表明BPA在自身免疫的发病机制中的作用。

1。介绍

双酚A [2,2 bis (4-hydroxyphenyl)丙烷;双酚a)是一种单体用于制造聚碳酸酯塑料。BPA用于各种形式的塑料制品在食品和电子行业和各种类型的常用消费品,如塑料容器、餐具,玩具,水瓶,传真纸。BPA被证明的产品,和高水平的单体已确定在人类和动物样本1]。BPA-containing产品的广泛使用导致高全球人类接触[2),研究报告,超过90%的美国人在尿样检测水平(3]。看来,增加温度BPA渗进食物和水一样产品酸性液体的pH值(4]。此外,皮肤接触销售收入和打印纸含有BPA的化合物接触双酚a可能会导致(5]。

BPA也已经有了很广泛的研究作为一种内分泌干扰物),和大量的论文表明BPA可能影响围产期,童年,和成人健康6]。BPA有能力与雌激素受体结合,促进受体激动剂和拮抗剂活动(7]。它也有能力与芳基碳氢化合物的受体结合,发挥多元化不良内分泌对人体生理的影响(8]。它对激素信号和内分泌功能障碍的影响仍然是一个研究领域。

BPA也被证明有潜在的不利影响神经系统,尤其对胎儿大脑发育和促进神经退行性疾病(9]。小鼠模型显示围产期暴露于BPA抑制突触发生和影响出生后突触结构修改(10]。BPA对大脑健康和神经发育的影响也仍然是一个研究领域。

本文探讨了全球接触双酚a和自身免疫性疾病的日益流行的潜在作用。虽然没有人类或动物研究已经发表的BPA与自身免疫性疾病的发病可能看起来非常高,由于生理的影响,双酚a和当前关于自我耐受性和自身免疫免疫模型。除了已知的免疫机制由双酚a与自身免疫性代重叠,一些早期的证据也表明BPA可能导致机制,促进自身免疫表达和发展(图1)。

2。双酚a、肝生物转化和自身免疫

肝生物转化中BPA的含量取决于第一阶段氧化/还原谷胱甘肽和二期glucuronidation,谷胱甘肽,硫酸结合(11]。健康人类暴露于BPA似乎有一个积累的身体负担BPA和监测研究,测量尿BPA显示它存储在脂质储层(12]。尽管适当的肝生物转化的BPA, BPA的积累在身体水库可能为免疫反应和自身免疫的发生。同时,受损的肝脏清除循环免疫复合物,以应对环境化合物可能诱发自身免疫。在小鼠暴露于无机汞的一项研究中,这些老鼠证明减少肝脏清除免疫复合物也显示增加水平和改变的循环免疫复合物质量mercury-induced自身免疫(13]。异常患者肝生物化学特性也被证明有更高频率的自身免疫性疾病(14]。

越来越多的证据显示增加有毒负载消耗肝宽容,导致先天和适应性免疫反应的激活和自身免疫性疾病的发展15]。更高的双酚a浓度与肝功能异常增加有关测试(16]。动物研究表明,双酚a有能力产生活性氧(ROS),降低抗氧化储备和酶,是肝的关键阶段I和II生物转化,包括谷胱甘肽、超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶,谷胱甘肽S-transferase,谷胱甘肽还原酶和过氧化氢酶活性(17]。

BPA破坏的细胞色素P450酶可能是一个潜在的自身免疫性病理生理学机制。细胞色素P450 (CYP)单氧酶发挥着至关重要的作用在肝脏和其他各种组织和参与氧化有机物质和药物的bioactivation和xenoestrogens [18]。CYP活动所必需的xenoestrogens转化为活性代谢物检测不到发炎的迹象和生物活性。然而,环境xenoestrogens也有可能被代谢成更多的反应和炎症代谢产物,从而诱导活性氧增加(19]。ROS是参与细胞凋亡,抗原呈现细胞的激活,启动或放大不同的免疫反应可能参与自身免疫性疾病的发病机制(图2)[19]。

损伤肝生物转化的CYP表达式可能会导致自身免疫的ROS病理生理学。ROS能够诱导autoreactive分子可能参与自身免疫的发生和恶化[20.]。CYP酶是参与代谢外源性物质和生产活性氧可能在自身免疫性疾病的病理生理学中发挥作用。

在老鼠的后代的一项研究中,BPA接触15和300 mg / L的饮用水诱导细胞色素导致差别CYP17对这些潜在的蛋白质组改变免疫功能(21]。这些机制表明BPA的潜在破坏正常的CYP活动和可能引起肝毒性通过促进氧化应激(17]。增加活性氧的生产已经证明的能力,促进自身免疫(22]。BPA活动复杂immune-activating全身反应。BPA对CYP酶表达的影响可能是一个促进机制BPA自身免疫性病理生理学(图3)。

3所示。BPA对催乳激素合成和自身免疫的影响

虽然肽激素催乳激素主要在泌乳的作用,它也扮演着至关重要的作用在调节免疫和炎症反应通过各种免疫信号通路(23]。催乳素已被证明在抗原呈递功能和发挥重要作用的起始反应与主要组织相容性复合体(MHC)呈现自体抗原中自身免疫(24]。

回顾高泌乳素血症和自身免疫发现增加催乳素水平与生产相关anti-DNA抗体,胰岛细胞抗体、甲状腺球蛋白抗体、甲状腺过氧化物酶抗体,肾上腺皮质的抗体,和转谷氨酰胺酶抗体与个人患有系统性红斑狼疮(SLE), 1型糖尿病,慢性甲状腺炎、阿狄森氏病,乳糜泻(25]。催乳素具有深远的免疫刺激,增强和增生性反应抗原和有丝分裂原通过促进细胞因子活动增加和immunoglobin生产。它也会干扰B细胞宽容和有自身免疫促进作用[26]。

双酚a是一种内分泌干扰物)与强大的影响垂体lactotroph细胞,这是雌激素反应,促进泌乳素释放。在体外和在活的有机体内研究发现,双酚a模仿雌二醇和引起高泌乳素血症27]。因此,双酚a对自身免疫性疾病潜在影响激活通过它对增加催乳素的免疫刺激性反应的影响(图4)。

BPA接触和增加催乳素水平之间的联系被发现在女性工人的职业设置在一年内。呈现出他们的催乳素水平的增加和多变量分析发现BPA接触是一个独立的危险因素增加血清泌乳素水平(28]。

高泌乳素血症与自身免疫性疾病之间的相关性推广已经在文献中报道在多个文件在过去20年(29日]。此外,最近的证据发现BPA主要刺激对泌乳素释放的影响。这些强烈的相关性表明BPA可以促进自身免疫性病理生理学通过增加催乳素释放,然后促进刺激活动。

4所示。BPA和雌激素激活免疫反应

除了BPA对泌乳素释放的影响通过其对垂体细胞雌激素的影响,双酚a似乎也直接影响免疫细胞信号通路,因此免疫反应(30.]。BPA是分类作为一种内分泌干扰物)的形式xenoestrogen和有可能模仿雌激素活动全身(31日]。这很重要,因为循环雌激素增加了与更大的自身免疫活动的关系(32]。此外,流行病学证据表明,在自身免疫性疾病的患病率显著增加可能部分归因于环境雌激素(xenoestrogens)。对雌激素的作用提供了合理的证据xenoestrogen接触与自身免疫性疾病之间的联系(33]。

已发现各种estrogen-promoted机制引发自身免疫反应性。网状UNC93B1跨膜蛋白,它是必不可少的贩卖toll样受体(通常来自内质网,发现在自身免疫中发挥作用,已被证明是由雌激素调节信号(34]。雌激素活动也已被证明能够直接或间接刺激activation-induced脱氨酶(援助),导致免疫过度。援助在免疫耐受中起着重要的作用和实际消除可能影响自身免疫反应的自身抗体(35]。雌激素活性似乎促进自身免疫T细胞激活的信号(36]。雌二醇的影响巨噬细胞产生肿瘤坏死因子-α(37]。与雌二醇治疗的免疫细胞被证明能增加水平的B细胞激活因子(金属)mRNA和蛋白与越来越严重的自身免疫性疾病相关表达式(38]。雌激素活性似乎影响树突细胞分化和干扰素生产(39]。总之,雌激素活性似乎多样和复杂的免疫系统调节和刺激的角色(40]。

许多这样的刺激反应,使慢性炎症和自身免疫也可能会使BPA的雌激素的活动(41]。BPA刺激细胞增殖和诱导表达雌激素响应能力。它还能刺激子宫、阴道和乳房生长和分化在活的有机体内(42]。BPA治疗小鼠脾细胞增殖,诱导细胞因子的改变th2 th)活动的资料,和过度的细胞免疫类似模式与th)占主导地位的自身免疫性疾病(43]。总的来说,BPA有多个雌激素的机制在促进异常免疫反应,包括改变T细胞亚群、B细胞功能,和树突细胞活性和诱导免疫异常信号对雌激素受体信号通过它的破坏性影响,芳基碳氢化合物受体信号和异常信号的过氧物酶体proliferator-activated核受体(44]。这些BPA雌激素的影响几乎所有的主要细胞免疫系统和关键信号通路可能是一种双酚a促进自身免疫(图的发病机理5)。

5。BPA对免疫信号通路的影响

BPA半抗原和雌激素的活动,这两个游戏角色激活极度活跃的免疫反应可能发生在自身免疫性病理生理学。

BPA接触导致水生动物血细胞免疫功能障碍,可能通过免疫失调增加对诱导自身免疫的作用。BPA注入贻贝导致显著的溶酶体膜不稳定和磷酸化的急剧减少的压力激发了p38增殖蛋白激酶(MAPKs)和CREB-like转录因子(cAMP-responsive元件结合蛋白)在贻贝(45]。这些结果表明BPA-induced变更血球信号传感器和转录激活(统计)。这些MAPK和STAT通路是至关重要的正常信号,防止upregulation autoreactive T细胞发现诱导自身免疫性炎症反应(46]。

除了打开autoreactive T细胞的基因表达,改变这些MAPK和STAT信号通路导致慢性激活抗原呈递细胞(apc),损失的调节性T细胞(CD4 + CD25 +)细胞凋亡的装甲运兵车,天然免疫与适应性免疫抑制发条的发病机理中找到自身免疫(47]。被激活的信号通路BPA接触已经被证明是准确的信号通路的分子过程在自身免疫性疾病病理生理学48]。因此,BPA活动作为一种雌激素内分泌干扰物)或hapten-activating结构似乎专门破坏免疫信号通路在自身免疫性疾病(图中找到6)。

6。BPA和细胞因子的表达

细胞因子已被证明自身免疫性疾病的发病机制中起着关键的作用。细胞因子的变化th1 / th2主导地位和IL-17 / IL-23 (th17)轴已被证明在模型中扮演关键角色的自身免疫和自我耐受性的崩溃49]。BPA被证明影响树突细胞的分化过程,可能会导致意想不到的激活免疫系统缺乏病理条件,从而促进T细胞和细胞因子的概要文件和不适当的极化转移免疫系统变成一个狂热的免疫状态(50]。此外,BPA暴露出生前小鼠口服喂养诱导upregulation th1反应在成年期(51]。

BPA对天真的影响免疫系统使用T细胞受体转基因老鼠之后,测量细胞因子对抗原的反应表明BPA可以增强th1反应的口服药物在低剂量(1.5毫克到1.8毫克/公斤体重)在水里。特别是BPA增加抗原干扰素γ生产导致夸大了T细胞活化和极地th1、th2变化(52]。这些机制与干扰素可以发挥强大的效应作用在自身免疫的发病机制,特别是系统自身免疫,如系统性红斑狼疮(53]。

动物实验也表明BPA接触促进炎性细胞因子的变化与自身免疫性发展潜力有关。BPA对饮用水中的老鼠注射产生显著的淋巴细胞亚群变化。炎症th1型细胞因子的生产(IFN-gamma)诱导而th2细胞因子(il - 4)与双酚a抑制治疗,促进IRF-1的转录。GATA-3的mRNA表达抑制BPA-treated组剂量的0.015,1.5,和30毫克/毫升为4周(54]。这些反应表明BPA有潜力的转录因子诱导th)极地变化导致夸大了细胞免疫反应导致夸张th)免疫反应。GATA-3转录因子的抑制和T细胞极化倾向于th)偏见已被证明是多发性硬化症动物自身免疫的免疫机制(55]。

比较研究BPA暴露在成年细胞因子活性的影响和产前接触表明,在成年后的双酚A显著提升antigen-stimulated生产il - 4、il - 10,,但不是IFN-gamma IL-13。然而,老鼠不仅暴露出生前BPA显示增加产量的il - 4还IFN-gamma。T监管功能的百分比(CD4 + CD25 +)两组中均有减少暴露于BPA (56]。损失的调节性T细胞的功能促进异常细胞因子的变化,发生在自身免疫性疾病(57]。抑制调节性T细胞功能导致受损细胞因子调制可能BPA自身免疫的免疫病理发展的一部分。

th)之间的相互作用,th2和th17表达自身免疫性病理生理学的一个关键因素。证据表明,双酚a可能在这微妙的平衡,诱导极性触发炎症反应,可能导致丧失自我耐受性如上所述在随后的段落。BPA影响细胞因子变化最有可能发生异常的发病机制复杂web化的反应。BPA作为半抗原和雌激素的内分泌干扰物的角色似乎促进多个交织通路参与不良细胞因子的变化,可能在自身免疫发病机制中发挥作用(图7)。

7所示。BPA和Lipopolysaccharide-Induced一氧化氮产量

细菌易位的脂多糖(LPS)有能力激活氧化和亚硝胺应力路径与炎症反应相关,病理生理学的自体免疫反应(58]。BPA直接影响LPS激活这些途径,BPA对LPS激活的角色可能同样在异常的免疫反应中发挥作用59]。

此外,减少LPS-induced炎症反应的激活也演示了一个减少炎症性自身免疫细胞因子和趋化因子表达的后遗症。具体地说,老鼠注射BPA展出endotoxin-induced增加巨噬细胞激活,这表明BPA可能加强传染性自身免疫性炎症反应通过增强肿瘤坏死因子和一氧化氮反应(60]。因此,LPS-induced表达nitrosative BPA-promoted应激反应可能是一个关键因素模型与传染性自身免疫相关的自身免疫反应(图8)。

8。BPA对抗原呈递细胞反应性的影响

抗原递呈细胞,如树突状细胞和巨噬细胞似乎发挥潜在的作用与双酚a和自身免疫反应性。树突状细胞(dc)是重要的抗原递呈细胞,获得性免疫中发挥重要作用由于激活幼稚T细胞的能力,而过分的时候,可以促进自身免疫活动(61年]。DCs促进th)的表达式,th2或th17细胞可以转而表达自身免疫性炎症级联(62年]。DCs暴露于BPA与肿瘤坏死因子α相结合推动CC趋化因子配体1 (CCL1)信号,趋化因子,已知引发趋化作用的CCr8表达th2和T调节细胞的一个子集,从而促进更高水平的il - 10的相对优先IL-12p70 CD40结扎和诱导th2偏差(63年]。这些变异反应从DCs暴露于BPA可能在自身免疫中发挥作用。

巨噬细胞一氧化氮释放也很重要的调制调节T细胞的凋亡和分化,可能导致自身免疫性疾病的进展64年]。此外,BPA接触有能力产生破坏性影响巨噬细胞的结合雌激素受体,导致变更的生产和tnf一氧化氮合成th1、th2体内平衡的活动(65年]。这些巨噬细胞表达BPA可能促进与自身免疫的免疫学变化发生,BPA的潜在作用与抗原呈递细胞异常反应。

9。BPA对免疫球蛋白的影响的活动

增加免疫球蛋白反应等内分泌干扰物双酚a可能会提高免疫的担忧过度活跃与自身免疫免疫病理相关。免疫球蛋白的激活潜在的促进炎症或抗炎活动通过监管B (Breg)细胞的激活。老鼠的最近的研究表明,当B细胞表达il - 10生产转变,有抑制对炎症反应的影响。然而,促进IgE-producing B细胞起着直接作用在促进炎症反应和免疫相关upregulation大多数潜在的炎症的发展条件,如过敏和自身免疫66年]。

最近的研究表明,双酚a直接影响增加免疫球蛋白表达炎性IgE响应,从而潜在地促进自身免疫炎症级联。具体来说,暴露在BPA增加CD4 il - 4生产⁺T细胞和抗原IgE水平通过刺激血清Ca^{2 +}/ calcineurin-dependent激活T细胞的核转录因子结合位点(NF-AT) [67年]。这些免疫反应的能力加强过敏和自身免疫反应和自身免疫。IgE水平的增加会直接作用在促进炎症反应中发现自身免疫(68年]。BPA增加il - 4的潜力,促进Breg细胞转变成IgE生产可能是BPA自身免疫机制促进(图9)。

在系统性红斑狼疮小鼠模型,植入动物体内BPA专门显示B细胞激活和促进自身免疫性疾病,如红斑狼疮肾炎。BPA注入增强自身抗体生产由B1细胞在体外和在活的有机体内在系统性红斑狼疮小鼠模型。研究人员表明BPA会加剧现有的自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮,持续暴露于内分泌干扰物可能加强自身免疫性疾病的发病率和严重程度69年]。

双酚a对B细胞表达活动的证据对炎症表现和发展自身免疫可能部分解释复杂的内分泌干扰物的免疫网络的反应。尽管炎症免疫球蛋白反应可能在自身免疫作用表达式,它是最有可能的一部分复杂的免疫反应,与这个非常被动的内分泌干扰物。

10。BPA-Binding蛋白质:一个潜在的新抗原决定基

BPA与宿主蛋白,可能创建一个新的表位的免疫反应性。BPA结合蛋白二硫化物异构酶(PDI),也称为BPA-binding蛋白(70年),多功能蛋白参与不同的细胞功能。这种结合蛋白与内分泌干扰机制涉及有关双酚a (71年]。环境BPA的绑定宿主蛋白可能导致组织,与环境相关抗原抗体相互作用诱导分子拟态。自身免疫分子拟态需要表面拓扑结构的相似性导致抗原结合网站(72年]。BPA的绑定PDI主机有可能导致新的蛋白质抗原决定基激活自身免疫(图10)。

11。BPA和自体免疫分子拟态

BPA和三碘甲状腺氨酸(T3)拥有这种程度的分子结构相似,BPA可能作为拮抗剂复合T3受体网站(73年]。当化合物结构相似,这可能导致自身免疫性大与抗原抗体复合物(74年]。特别是环境化合物如碳氢化合物环发现BPA和T3与锚环像相似之处可能引起模仿75年]。潜在的BPA在自身免疫的作用机制可能是结构分子模仿,特别是甲状腺激素(图11)。

12。BPA和th17芳基碳氢化合物的受体

芳基碳氢化合物受体(AhR)是参与调节免疫反应和th17细胞的发展,这是关键效应T细胞在各种人类的自身免疫性疾病。(76年)暴露在低剂量双酚a显示气道高反应性上调mRNA的表达。AhR激活th17 BPA会增强自身免疫。化学污染的作用,它能够促使AhR受体激活th17已经调查在过敏和自身免疫性疾病77年]。虽然没有直接证据调查的角色BPA对th17 AhR激活自身免疫反应,可能存在潜在的机制(图12)。

13。结论

与自身免疫性疾病在世界范围内的日益流行和广泛使用含有BPA的消费品,我们必须研究BPA作为一个潜在的风险引发自身免疫性疾病。尽管没有具体证据与人类或动物自身免疫性疾病发展暴露于BPA,许多已知存在于自身免疫性病理生理学的机制似乎也存在BPA接触(图的免疫反应性13)。进一步的调查需要进行相关的自身免疫性疾病发展暴露于BPA。此外,BPA接触对那些已经患有自身免疫的影响需要进一步研究基于潜在的重叠的病理生理学。

利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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