热休克蛋白70的免疫抑制活性

摘要

热休克蛋白70 (HSP70)以前被描述为一种有效的抗肿瘤疫苗。这种机制依赖于肿瘤来源的HSP70与抗原肽相关联的能力，当交叉呈现时，会引发T细胞介导的抗肿瘤反应。随后，HSP70被错误地描述为先天免疫的一种有效佐剂，尽管实验方法的错误暴露出来，并与重组HSP70标本中的内毒素污染有关，但关于这个问题仍然存在疑问。为了揭示该蛋白的真正免疫功能，我们在这里只回顾了谨慎地处理HSP70内毒素污染问题的出版物。因此，“无内毒素”的HSP70刺激巨噬细胞，并向APCs传递抗原肽，从而有效启动T细胞介导抗肿瘤反应。相反，HSP70具有较强的抗炎作用:调节T细胞反应，降低DCs的刺激能力，诱导免疫抑制调节性T细胞的发育。这些活性进一步与肿瘤的免疫逃避机制有关，并参与调节自身免疫性疾病和移植相关临床条件的免疫反应。因此，HSP70在免疫调节中的作用是新出现的，与之前的预期相反。

1.肿瘤特异性抗原和热休克蛋白

最近在hsp介导的免疫调节领域的许多进展都受到了Pramod Srivastava工作的启发。Srivastava促进了肿瘤免疫领域的初步观察，极大地促进了hsp介导的肿瘤特异性免疫治疗的发展。然而，最早的研究可以追溯到1905年，当时Clowes和Baeslack观察到，从移植瘤中自发恢复的小鼠血清，可以产生抗肿瘤免疫，当注射到另一只患相同肿瘤的近亲繁殖小鼠[1]．从那时起，科学家们一直在寻找“免疫物质”，作为一种潜在的抗肿瘤疗法。1943年，Gross使用甲基胆蒽诱导肉瘤(MC-Sa)小鼠模型(他称之为“sarcoma 1”)研究了对肿瘤的免疫抗性[2]．皮下注射“肉瘤1”细胞悬液到近交系小鼠[2而那些从移植的肿瘤中自然恢复的小鼠，对随后的肿瘤“肉瘤1”诱导试验获得了抵抗力[2]．然而，免疫小鼠只对“肉瘤1”有抵抗力，而对自发性乳腺肿瘤没有抵抗力[2]．1957年，Prehn和Main使用了与Gross类似的模型[2]，产生大量MC-Sa肉瘤小鼠[3.]．在一组类似的实验中，他们发现那些从肿瘤中自然恢复的老鼠对同一MC-Sa肿瘤产生了抗性，但对其他MC-Sa肿瘤却没有。3.]．几年后，在1960年，Klein等人报告说，辐射后的肿瘤细胞可以用来诱导免疫，但只能对取自细胞的同一肿瘤[4]．此外，同一作者还表明，免疫接种在不相关的小鼠系中也有效[4]．

在接下来的几年里，研究集中在“免疫物质”的鉴定上，目前被称为肿瘤特异性抗原(TSAs)。1982年DuBois等人分离出TSA，当用于免疫时，可诱导对后续肿瘤移植的耐药性。从两种不同的小鼠MC-Sas, Meth A和CI-4中纯化了75 kDa蛋白[5]．从甲安非他明A纯化的75 kDa TSA产生的抗体也能识别CI-4的75 kDa TSA [5]．有趣的是，从甲安非他明A中分离出来的75 kDa TSA可诱导对甲安非他明A肿瘤的保护，但对CI-4或其他肿瘤无效[5]．同样，从CI-4中纯化的75 kDa TSA仅诱导对CI-4肿瘤的耐药性[5]．虽然从未被证实，但蛋白的大小及其特征表明该75 kDa TSA实际上是HSP70。后来，Srivastava等人鉴定出一种96kda的糖蛋白(gp96)为另一种TSA [6]．在gp96是一种非常保守的蛋白质，并且不能单独诱导肿瘤特异性反应之后，gp96作为抗原载体的想法出现了[7]．几年后，在一组类似的实验中，HSP70被证明能产生抗肿瘤免疫，这种活性仅仅依赖于相关的多肽，而不是蛋白质本身[8]．HSP免疫产生抗肿瘤反应的过程进一步归因于交叉呈现[9]．因此，诱导这种反应的HSPs必须在纯化后与MHC抗原表位或抗原表位前体结合。事实上，我们对HSP70相关肽的分析揭示了与纯化的HSP70结合的MHC I类和II类表位前体的存在[10，11]．根据我们的观察，HSP70不仅与MHC I类表位相关，还与II类表位相关，这是之前的观察结果，显示了CD8的重要性⁺和CD4⁺HSP70介导的抗肿瘤反应中的细胞[12]．

2.关于HSP70促炎功能的发脾气

到21世纪初，肿瘤纯化的HSP70与相关肽能引发抗肿瘤反应的机制已被相对充分地了解[13]．然而，就在这个时候，一篇关于HSP70“危险信号”特性的非常有争议的文章发表在一个非常著名的杂志上[14]．这种现象非常吸引人，因为它包含了抗肿瘤疫苗的两个重要特性:抗原载体和免疫佐剂，在一个hsp70。在第一篇论文发表后不久，就出现了许多报道这一机制的其他出版物。不幸的是，他们忽略了重组HSP70标本(Asea等人使用的同一HSP70标本来自StressGen，现在是Enzo)只在内毒素水平高时才诱导免疫反应，并在去除污染后完全消除[15，16]．尽管如此，在许多综述中HSP70的促炎功能仍被促进[17- - - - - -21]．从那时起，情况并没有太大的改变，甚至著名科学家最近的综述也不合理地描述了所有的HSPs，包括HSP70，作为损伤相关分子模式(DAMPs)，促进组织损伤或细胞死亡后的促炎反应[22，23]．争论围绕着许多热休克蛋白及其促炎作用，主要是由于内毒素污染人工制品，这似乎通常被忽视，因为一些科学界采用了教条的方法。许多评论都对哺乳动物HSP70的促炎功能进行了支持或反对;然而，事实仍然是，在那些显示HSP70引人瞩目的“危险信号样”促炎活性的出版物中，研究人员使用了由Stressgen Biotechnologies提供的内毒素污染重组蛋白[16，25，26]．因此，在本文中，我们忽略了任何忽略HSP70内毒素污染的研究数据，我们将只专注于使用从非细菌来源纯化的HSP70的报告，或严格控制内毒素污染的研究。

3.奥卡姆剃刀无内毒素HSP70和APC调制

因此，当我们排除那些使用重组标本研究HSP70作用的报告，同时忽略内毒素污染的可能性时，他们还剩下什么?事实上，有相当多的出版物可能揭示HSP70的真正功能。在从非细菌来源纯化HSPs的研究中，发现HSP70可以刺激巨噬细胞分泌细胞因子并诱导DCs成熟[27]．然而，我们必须意识到，HSP70介导的DC激活谱不仅是微小的，而且是部分的，与LPS或gp96的影响不同[27]．此外，HSP70诱导DC成熟的实验表明，这使得解释和质疑再现性成为不可能[27]．随后，同一组测试了原代小鼠巨噬细胞和人骨髓细胞系的反应，并能够表明，暴露于HSP70或gp96可以提高一氧化氮的分泌[28]．值得注意的是，有关DC成熟的实验只显示了gp96，而没有显示HSP70，这可能是由于缺乏这种活性[28]．最近的研究表明，小鼠巨噬细胞暴露于浓度约为100的HSP70 20小时μg/mL，诱导分泌一种独特的细胞因子，主要是IL-1β和IL-6，但没有TNFα［29]．因此，这些实验表明，HSP70确实对免疫反应有一定的影响;这些反应似乎主要来自巨噬细胞，而不是其他抗原呈递细胞，如树突状细胞。因此，其他使用浓度高达200的HSP70的人报告了接触HSP70后DC未成熟的情况μ克/毫升(30.]．考虑到DC成熟作为一种先天免疫激活措施，还有另外三份出版物使用了“无内毒素”重组HSP70，对单核细胞来源的DC没有显示刺激活性[15，31，32]．此外，还观察到HSP70缺乏这种佐剂特性并不影响其将抗原多肽有效地交叉递呈给T细胞的能力[15，31，32]．我们还检测了从K562和CCRF-CEM两种肿瘤细胞系纯化的HSP70对人单核细胞来源的未成熟树突状细胞(mo-iDCs)的促炎能力。使用浓度范围可达10μg/mL时，与重组HSP70不同，我们无法观察到mo-iDCs成熟的任何刺激(未发表数据)。我们还使用了Britta eizp - vesper提供的HSP70样本，同样未能观察到在检测的DC成熟标记中任何显著的表达变化，即CD83、CD80、CD86或MHC II类在浓度高达80时的表达变化μg/mL的HSP70 [26]．然而，我们观察到，将mo-iDCs暴露于HSP70 24小时后，可以明显改变它们的簇形成模式，我们通常将其与mo- dc的成熟状态联系在一起[26]．我们还注意到，根据CD83、CD80、CD86或MHC II类表达以及簇形成能力(未发表的数据)，mo- idc即使在没有任何刺激的介质中也会自发成熟。因此，我们推测HSP70可以延迟这一自发过程，而不是主动重新编程细胞，导致mo-iDCs对T细胞的刺激能力降低[26]．同样需要注意的是，这些观察结果只有在使用无血清培养基时才具有一致性的可重复性，需要进一步的研究才能从这些数据中得出结论。

综上所述，HSP70在高浓度下可以适度刺激巨噬细胞中一种独特的应答模式，但HSP70不能激活DC成熟。相反，即使在低浓度下，HSP70也能降低DCs的刺激能力[26]．因此，必须明确指出HSP70不符合DAMP [33]．

4.无内毒素HSP70和T细胞调节

最近，HSP70也被证明在热应激和刺激单核细胞白血病细胞系的细胞内钙通量下提高神经母细胞瘤细胞系的存活率[34]．它还能适度诱导小鼠脾细胞分泌细胞因子，并通过增加CD4的表达选择性地改变它们的分布⁺和CD11⁺，但不是CD8⁺， 100-200孵育4天后，约为10-15%μg/mL的HSP70 [34]．最近也有人提出，HSP70在浓度为10μg/mL，可促进独特的T细胞因子分泌谱;然而，由于没有达到统计学上的显著性，结果很难解释[35]．与Zheng等人之前的研究一致的一个事实是CD4的增殖⁺延长HSP70暴露时间后，细胞数量增加约15% ()，其后为4% ()提高对K562和B-LCL的细胞毒活性[35]．在长时间的HSP70孵育后，在任何被测试的T细胞亚群中均未发现颗粒酶B分泌或生产的显著变化。值得注意的是，在T细胞诱导中一些预期的HSP70活性被发现时，与蛋白质一起添加额外的细胞因子，无论是IL-2或IL-7、IL-12和IL-15的鸡尾酒[35]．然而，必须记住，在培养基中加入HSP70可以提高细胞在组织培养条件下的活力[26，34]．因此，我们可以推测，细胞表达、增殖和细胞因子分泌的变化可能是由于生存率的提高而不是促炎功能，特别是在延长暴露时间的情况下。此外，上述两项研究中某些实验读数的微小变化，虽然具有统计学意义，但在没有进一步研究的情况下，不能被认为与生理相关。在我们自己的研究中，我们使用了由Britta Eiz-Vesper提供的HSP70样本，Figueiredo等人也使用了该样本，如上所述。令人惊讶的是，我们发现使用相同的蛋白质样本，尽管在不同的实验设置下，会产生有点矛盾的结果。我们检测了两种激活的(完整的CD3)⁺/ CD25⁺群体)和非激活(CD3⁺/ CD25⁻, CD4⁺/ CD25⁻和CD8⁺/ CD25⁻hsp70预培养的mo-iDCs刺激后的T细胞增殖反应。我们观察到这种预处理的mo-iDCs对T细胞的刺激能力较低[26]．然而，在增殖实验中添加HSP70培养基导致T细胞增殖进一步降低，表明HSP70不仅对mo-iDCs有直接作用，而且可能对T细胞也有直接作用。当HSP70降低IL-2诱导的活化T细胞增殖时，进一步证实了这一点。此外，PHA刺激活化和非活化的T细胞(CD3)的增殖和分泌反应⁺, CD4⁺和CD8⁺)显著降低HSP70 [26]．

总之，迄今为止获得的结果不能被认为是结论性的，因为即使使用相同的HSP70样品，在不同的安排下也会产生相反的结果在体外实验。再一次，我们的结果显示了T细胞反应减弱的强烈的音型这对所有的T细胞亚群都是常见的，而相反的研究显示了T细胞反应相当轻微的增加;然而，这些对某些T细胞亚群更有特异性。因此，为了保持对现有数据的公平，HSP70在影响T细胞应答中的作用需要独立的验证。然而，重要的是，一些支持HSP70降低T细胞反应的相关数据来自于检测膜结合HSP70或使用微生物HSP70的功能的研究，下文将对此进行讨论。

5.HSP70-Mediated免疫抑制的监管

我们对HSP70免疫抑制活性的观察是出乎意料的，因为HSP70与促炎活性之间存在普遍但不正确的关联。然而，来自微生物HSP70领域的大量支持证据已经被用于治疗不同的自身免疫性疾病。结果表明，微生物热休克蛋白70在不同的慢性炎症模型中介导了抗炎反应。尽管机制还不完全清楚，但它指向了免疫调节性T细胞(treg)对自身hsps反应的发展，并由IL-10产生的增加介导[36]．类似的数据显示，人类HSP70对DC成熟和T细胞反应的影响[26，微生物HSP70被证明可以延迟DC成熟过程，并独立地降低PHA刺激下T细胞的增殖反应[37，38]．微生物热休克蛋白70的免疫抑制活性后来在动物同种异体移植排斥实验中进行了测试，结果表明，用微生物热休克蛋白70预孵育可延缓皮肤或肿瘤同种异体移植排斥反应。研究还表明，微生物HSP70介导的免疫抑制和耐受性作用在Tregs耗损后消失[39]．另外皮下注射30μg的微生物HSP70显示在切除的引流淋巴结中增加treg的代表性。此外，淋巴结来源的细胞对PHA刺激的反应较低，并分泌约25%的IL-10和约40%的TNFα［39]．这些非常有趣的数据与我们自己的观察非常相关，因此将微生物HSP70与人或内源性小鼠HSP70的免疫抑制活性进行比较将是非常有趣的。这样的实验可以证明微生物HSP70是否具有与内源性HSP70相同的免疫抑制能力，或者是否是其他机制的结果。

肿瘤细胞常见HSP70上调、分泌活跃和丰富的细胞膜表达[40，41]．此外，HSP70对肿瘤细胞具有特异性，在正常细胞中未见表达。在很多情况下，它与较差的生存率有关也可能是由于对化疗反应较差[42，43]．因此HSP70可能与肿瘤细胞的免疫逃避机制有关。事实上，最近的研究表明，肿瘤细胞确实利用HSP70来促进免疫抑制。肿瘤细胞被发现能产生外泌体，外泌体装载有膜结合的HSP70。这些细胞如果与骨髓源性抑制细胞(MDSCs)孵育，可诱导Stat3磷酸化，并导致MDSCs中免疫抑制活性的发展[44]．肿瘤细胞中HSP70的下调被证明可以消除外泌体对MDSCs的影响，当外泌体与抗HSP70中和抗体预孵育时，也可以获得同样的消除效果[44]．HSP70在介导MDSCs免疫抑制活性中的作用非常有趣，因为MDSCs是抗肿瘤活性的主要抑制因子之一，同时也降低了CD8⁺T细胞抗原对肿瘤细胞的识别[45]．

在许多免疫介导的疾病中均发现HSP70上调。在人类患者以及移植物抗宿主病(GvHD)(造血干细胞移植的主要并发症)的动物和组织模型中观察到HSP70的高表达。这种疾病的根本原因是移植的免疫细胞对宿主的异源反应。进行性移植物抗宿主病大鼠脾脏和淋巴结HSP70表达增加[46]．HSP70表达上调已在移植物抗宿主病皮肤外植体模型中得到证实，并与活检中移植物抗宿主反应级别的增加相关[47]．在实体器官移植领域也有HSP70表达增加的报道，大鼠同种异体心脏移植排斥伴心肌细胞上调HSP70 [48]．在炎症性肠疾病患者结肠活检的上皮层和单核细胞中也观察到HSP70的强烈上调[49]．此外，HSP70的表达已成为类风湿关节炎(RA)研究的主题，有报道称HSP70在RA患者的滑膜液中高表达[50]．所有这些疾病都被证明与靶细胞中HSP70的上调有关，而不是作为免疫反应的结果而不是原因。

这些数据，结合最近发现的HSP70的免疫抑制功能，可以争辩说，在各种临床条件下，该蛋白的上调与细胞利用免疫系统的细胞毒性反应进行保护性抗炎调节有关。然而，这种细胞反应机制，虽然可行，将必须进一步检查，使用一个强大的实验方法。

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自身免疫性疾病

自身免疫中的热休克蛋白

摘要