SRT
中风的研究和治疗
2042 - 0056
SAGE-Hindawi访问研究
792923年
10.4061 / 2011/792923
792923年
研究文章
功能性炎性基因型在缺血性中风:我们可以使用它们来预测发病的年龄和长期的结果?
Marousi
斯特拉
1
Antonacopoulou
安娜
2
Kalofonos
Haralambos
2
Papathanasopoulos
Panagiotis
1
Karakantza
玛丽娜
3
Ellul
约翰
1
Pantoni
莱奥纳多
1
神经学部门
大学医院的佩特雷
正是由于26500年,佩特雷
希腊
upatras.gr
2
临床肿瘤实验室
佩特雷的大学医院,26500年正是由于
佩特雷
希腊
upatras.gr
3
部门Heamatology
佩特雷的大学医院,26500年正是由于
佩特雷
希腊
upatras.gr
2011年
29日
04
2011年
2011年
30.
12
2010年
20.
02
2011年
28
02
2011年
2011年
版权©2011 Stella Marousi et al。
这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。
功能性单核苷酸多态性(snp)之前的炎性细胞因子与缺血性中风的发生。我们调查了5个功能是否snp(即。肿瘤坏死因子-
α 白细胞介素6 -308 g > A, C - 174 g >, 1188年IL12B > C, il4 - 589 C > T, il10 - 1082 g > A)可能与急性发病的年龄和6个月的结果。probe-free实时PCR方法用于基因型145例连续承认与一个第一次。简单的Kaplan-Mayer和调整Cox回归分析显示炎性基因型之间没有联系,是发病的年龄。白细胞介素6 - 174 g > C, IL12B > 1188 C, il4 - 589 C > T, il10 - 1082 g > A没有发现明显有助于疾病的长期结果。然而,TNF -运输
α -308情况GG基因型能显著减少不利的结果。需要更大规模的研究证实了我们的结论。
1。介绍
在过去的十年中,炎症机制与脑缺血的表现和发展(
1 ]。免疫炎症过程可能时间使缺血性中风(是)通过降水的动脉粥样硬化疾病
2 )和维护心房纤维性颤动的
3 ]。此外,救赎的缺血半影和脑梗塞的最终尺寸,这两个强烈相关临床结果后,似乎大大受网络的卒中后炎症反应(
4 ,
5 ]。因此,促炎和抗炎细胞因子的重要介质之前急性的病理生理活动(
6 ),已经进一步相关疾病的临床结果(了
7 ])。
在各种促炎细胞因子、肿瘤坏死因子-α(TNF -
α )和白介素6 (IL)似乎积极参与中风的免疫介导的炎症(
5 ,
8 ]。IL12监管与促炎细胞因子是一种重要的倾向(
9 ),还发现调节冲程期间(
10 ]。IL4和IL10抗炎细胞因子的手臂抵消炎性分子的行动,并已发现镇压之前,以及脑缺血性事件后(
11 - - - - - -
13 ]。
为由基因调控,这些炎性细胞因子的生产似乎明显受到点突变的存在位于调节基因区域,称为功能性单核苷酸多态性(snp) [
14 ]。SNP-association炎性细胞因子的研究之前进行的情况下,假设下的遗传倾向增强(或抑制)的生产辅助1 (Th1)或Th2细胞因子可能修改疾病的风险(了
15 ])。然而,到目前为止,这些研究都没有解决的问题是否这样的功能的遗传差异可能会使过早出现脑血管疾病或改变其临床结果。
在目前的研究中,我们调查了五个常见snp可能造成的影响的年龄发病急性和长期功能的结果。促炎细胞因子的突变研究包括三个单核苷酸多态性(即。肿瘤坏死因子-
α 白细胞介素6 -308 g > A, C - 174 g >, IL12B 1188 C >),和两个主要的抗炎细胞因子(即单核苷酸多态性。il4 - 589 c > T, il10 - 1082 g > A)。这些snp先前研究各种炎性疾病(如风湿性疾病、哮喘和炎症性肠病)生产正相关性(
16 - - - - - -
20. ]。上述每个多态性报道施加功能属性
在体外 和
体外 促有丝分裂的刺激后,研究[
16 ,
21 - - - - - -
24 ]。一种更健壮的证据得到TNF -他们的功能
α -308 g > A被发现影响transcription-binding站点和结果在一个转录改变元素的形成
25 )和il10 - 1082 g > A,包含一个假定的ETS-like转录因子结合位点(
26 ]。
2。方法
2.1。研究人群
我们招募了145名急性患者连续在佩特雷的大学医院的急诊室,佩特雷,希腊,首次脑血管事件的体征和症状,并承认在神经学和一般内科病房2006年9月至2007年12月。颅内或蛛网膜下腔出血患者,短暂性脑缺血发作(tia),慢性炎症/风湿性疾病伴发恶性肿瘤,和中风二级罕见的条件(即。创伤性颈动脉解剖、心内膜炎)被排除在研究之外。血液样本和基线临床数据收集在导纳急诊室。中风严重性入院时使用斯堪的纳维亚卒中量表评估。所有患者脑部电脑断层摄影术(CT)承认,和第二个大脑成像(CT或磁共振成像)在住院治疗。调查,如颈动脉超声颈动脉CT血管造影、心脏超声技术,血清学和凝固的研究,是根据特定的临床标准执行。中风亚型分类是基于吐司定义(
27 ]。确认在基线的采访中,参与者是白人血统,在包容和提供他们的知情同意。研究伦理委员会批准的协议是佩特雷的大学医院。
2.2。数据和临床评估
人口统计,过去的病史,收集和传统中风危险因素在包容。动脉高血压被认为是现在如果是清楚地记录(> 140/90毫米汞柱)或治疗。糖尿病被定义为空腹血糖> 126 mg / dL或目前使用的抗糖尿病的药物。高胆固醇血症是指出如果禁食胆固醇水平> 220 mg / dL或治疗。心绞痛、心肌梗死和心力衰竭是聚集在“缺血性心脏病”。吸烟、活跃或停止在过去6个月,被记录为电流。通过血管死亡,我们认为死亡与血管并发症(例如、中风、心肌梗死、肺栓塞和深静脉血栓形成)。患者随访6个月注册药物,疾病复发、死亡、和功能结果衡量Barthel指数(BI),这是一个可靠和广泛使用的残疾量表(
28 ]。
2.3。DNA提取、pcr检测
DNA在EDTA从全血中提取,根据试剂盒标准净化协议,QIAamp DNA血液迷你工具,储存在−80°C到使用。基因分型,我们应用一个实时聚合酶链反应(rt - pcr)技术,检测等位基因歧视的差异产品的融化温度(
T
米
)。的差异
T
米
是由引入GC-tail年底的两个allele-specific引物(
29日 ),而衡量SYBR绿色荧光。单核苷酸多态性研究,首次使用的方法。图片设计引物和条件表中可以看到
1 。引物设计使用DNAman 4.02版本软件,检测特异性和爆炸(
http://blast.ncbi.nlm.nih.gov/ ),合成了Metabion国际AG)、德国。所有样品都是在重复处理,为每个SNP和10%的基因分型随机样本测序证实了(VBC-BIOTECH服务GmbH,测序单位,维也纳,奥地利)。分析是受雇于Stratagene Mx3000P qPCR机,使用的qPCR MasterMix Stratagene,拉霍亚,美国。
表1
Allele-specific引物和实时PCR条件。
Allele-specific引物
实时PCR条件
il4 - 589 c > T
段1-Amplification(40周期)
30.
′
′
30.
′
′
20.
′
′
段2-Qualitative数据收集(115次) :
18
′
′
α -308 g > A:退火在61°C
25
′
′
)
FRW C底漆
5′-
GCGGCGCGGCCC ACTAAACTTGGGAGAACATTG
一个
C 3′
G TAAACTTGGGAGAACATTGT
T 3′
牧师底漆
5′-GGCAGAATAACAGGCAGAC-3′
il10 - 1082 g > A
FRW G底漆
5′-
GCGGCGCGGCGG - t
T 一个
G TAAGGCTTCTTTGGG
T
G 3′
一个 3′
牧师底漆
5′-CTGGATAGGAGGTCCCTTAC-3′
肿瘤坏死因子-
α
-308 g > A
FRW G底漆*
5′-
GCGGCGCGGCGG - - - - - -
CT GGCTGAACCCCGTC
T
C 3′
FRW底漆*
5′-AGGCTGAACCCCGT
G C
T 3′
牧师底漆*
5′-AAGGAAACAGACCACAGACCTG-3′
白细胞介素6 - 174 g > C
FRW G底漆*
5′-
T TGTGACGTCCTTTAGCAT
C 3′
FRW C底漆*
5′-
GCGGGCGGGCCG ——一个
T TGTGACGTCCTTTAG
GT T
G 3′
牧师底漆*
5′-ATGACGACCTAAGCTGCAC-3′
IL12B > 1188 C
FRW底漆*
5′-TTTCAATGAGCATTTAGCA
一个 C
T 3′
FRW C底漆*
5′-
GCGGCGCGGCGG - t
一个 CAATGAGCATTTAGCAT
G
G 3′
牧师底漆*
5′-TAGGATCACAATGATATCTTTGC-3′
*在互补序列设计引物。FRW:向前,牧师:反向。
强调是引入不匹配的网站。大胆是多态性的等位基因。斜体是intoduced GC-tail。
2.4。统计分析
Kaplan-Mayer无病生存分析是用来测试可能的发病年龄的差异,这取决于特定运输炎性基因型。统计学意义是表示
P
日志等级。Cox回归分析进一步对每个SNP进行包括可能的混杂因素(即。、性别、高血压、糖尿病、心房纤颤、高脂血症、吸烟)的整体效果。评估潜在的遗传基因有一个坏的几率函数的结果,一个二元逻辑回归分析应用在调整了年龄、性别、血管危险因素、中风严重性入院时和烤面包的类别。数据回归得到的优势比(或)置信区间为95% (95% CI)。
3所示。结果
基线特征和基因型多态性研究的队列表上看到
2 。所有被发现的基因型频率按照哈迪温伯格平衡,TNF -
α -308 g > A
P
=
。
17
白细胞介素6 - 174 g > C
P
=
。
48
1188年,IL12B > C
P
=
。
92年
il4 - 589 c > T
P
=
。
32
,对于il10 - 1082 g > A
P
=
。
98年
。
表2
患者基线特征和基因型的频率。
特征
是病人
(
n
=
145年
)
年龄、中值(差)
68 (58 - 76)
性,女性(%)
50 (34.5)
动脉高血压(%)
104 (72)
糖尿病(%)
40 (28)
高胆固醇血症(%)
102 (70)
心房纤颤(%)
31日(21)
缺血性心脏病(%)
37 (26)
目前的吸烟(%)
52 (36)
中风入院时严重程度(%)
轻度(SSS = 45-58)
69 (48)
中度(SSS = 19-44)
44 (30)
严重(SSS = 0-18)
32 (22)
肿瘤坏死因子-
α -308 g > A
GG (%)
115 (79)
GA (%)
30 (21)
白细胞介素6 - 174 g > C
GG (%)
85 (59)
GC (%)
50 (34)
CC (%)
10 (7)
IL12B > 1188 C
AA (%)
77 (53)
交流(%)
57 (39)
CC (%)
11 (8)
il4 - 589 c > T
CC (%)
123 (84.8)
CT (%)
22日(15.2)
il10 - 1082 g > A
AA (%)
47 (32.4)
GA (%)
71 (49)
GG (%)
27日(18.6)
差:四分位范围是:缺血性中风,
瑞士:斯堪的纳维亚卒中量表。
图
1 无病生存分析显示了Kaplan-Mayer曲线取决于每个研究炎症SNP的基因型。曲线上可以看到,祖先的等位基因携带者的发病没有明显不同的时代与人类相比,杂合的突变。估计的中位数(标准误差)为每个炎症基因型,发病年龄以及Kaplan-Mayer
P
日志等级表上可以看到
3 。Cox回归分析进一步应用于正确的影响研究基因型在疾病发病的年龄,其他重要的混杂因素(即。、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、心房纤颤、缺血性心脏病、吸烟)。口服补液盐的95%可信区间调整基因型效应证实缺乏炎症SNPs和无病生存期(表之间的联系
3 )。有趣的是,在所有的回归,最有力的预测因子是发病的年龄过早吸烟和高脂血症(两种
P
<
。
001年
数据未显示)。
表3
无病生存分析统计数据。
无病生存分析
中位数(SE)
公里的日志级别
Cox回归分析*
P
比值比(95%置信区间)
肿瘤坏死因子-
α -308 g > A
遗传算法
65 (4.93)
2
参照
GG
68 (1.97)
0.74 (0.49 - -1.12)
白细胞介素6 - 174 g > C
GG
65 (2.01)
.86
参照
GC / CC
69 (1.66)
0.70 (0.51 - -1.22)
IL12B > 1188 C
AA
67 (2.00)
.62
参照
AC / CC
70 (2.58)
1.02 (0.72 - -1.44)
il4 - 589 c > T
CC
67 (2.08)
点
参照
CT
68 (4.10)
1.07 (068 - 1.70)
il10 - 1082 g > A
GA / AA
68 (2.09)
55
参照
GG
65 (6.06)
1.43 (0.92 - -2.22)
SE:标准错误,公里:Kaplan-Mayer, CI:置信区间。
*调整性别、高血压、糖尿病、高脂血症、心房纤颤、缺血性心脏病、吸烟。
Kaplan-Mayer无病生存分析曲线,根据炎症基因型进行了研究。
(一)
![]()
(b)
![]()
(c)
![]()
(d)
![]()
因为Kaplan-Mayer曲线(图
1 )涉及肿瘤坏死因子-
α -308 g > A, il4 - 589 c > T和il10 - 1082 g >提出了差异化的斜坡大约在65岁之前,我们重新应用上述分析分别对这个年轻的同龄组(
n
=
76年
)。然而,无论是这subanalysis可以指出时代的显著差异是不同的炎症基因型之间爆发。随后Cox回归(或(95% CI))也显示没有TNF -的重大贡献
α -308 GG (0.70 (0.37 - -1.35), il4 - 589 - ct(0.53(0.26 - -1.07)),或il10 - 1082 GG基因型(1.83(0.97 - -3.47)),在标准的调整性和血管危险因素。
表
4 包含好的和坏的基因型分布在类别功能结果,在6个月之后。坏的功能性结果包括例BI < 16日或死亡。基因型的组合了,统一组织的“高”与“低”细胞因子生产商。二元逻辑回归显示统计TNF -的重大贡献
α -308年减少GG祖先的基因型的概率不良6个月结果(或(95% CI) = 0.19(0.04 - -0.86)),即使重要修正年龄、性别、血管危险因素、中风严重性入院时和烤面包的类别。剩下的炎症snp,没有类似的协会可以证实。正如所料,中风严重性入院时是最强大的预测模型(
P
<
。
001年
数据未显示)。
表4
协会的炎症基因型与长期的功能结果。
基因型
逻辑回归
肿瘤坏死因子-
α -308 g > A
GG的存在
6个月的结果
AG)
GG
或*
95%可信区间
P
(BI: 16 - 20)好(%)
15 (17)
73 (83)
参照
0.04 - -0.86
03
白细胞介素6 - 174 g > C
GC / CC的存在
GG
GC / CC
或*
95%可信区间
P
(BI: 16 - 20)好(%)
54 (64.3)
30 (35.7)
参照
0.37 - -3.54
总共花掉
IL12B > 1188 C
存在交流
AA / CC
交流
或*
95%可信区间
P
(BI: 16 - 20)好(%)
48 (54.5)
40 (45.5)
参照
0.23 - -2.09
点
il4 - 589 c > T
CT的存在
CC
CT
或*
95%可信区间
P
(BI: 16 - 20)好(%)
71 (84.1)
14 (15.9)
参照
0.17 - -2.59
56
il10 - 1082 g > A
GG的存在
GG
AG / AA
或*
95%可信区间
P
(BI: 16 - 20)好(%)
14 (15.9)
74 (84.1)
参照
0.57 - -12.40
口径。
BI: barthel指数:优势比,CI:置信区间。
口服补液盐*调整了年龄、性别、高血压、糖尿病、高脂血症、缺血性心脏病、吸烟、中风严重性入院时和烤面包的类别。
4所示。讨论
在过去的十年中,实验以及临床研究已经认识到职业和抗炎细胞因子的关键调解人低级的无菌性炎症,这预示着一个缺血性脑血管事件和遵循其病理生理过程
1 ]。单核苷酸多态性改变炎性细胞因子的产量中等,给定的触发,之前与事件相关的是(
15 ]。本研究调查的可能的遗传贡献主要炎性分子(即功能多态性。肿瘤坏死因子-
α 白细胞介素6 -308 g > A, C - 174 g >, 1188年IL12B > C, il4 - 589 C > T和il10 - 1082 g > A)在急性发病的年龄和6个月的结果。基因分型是基于PCR-allele discrimantion技术不寡核苷酸探针(
29日 ],它产生了类似的等位基因频率与之前报道使用不同方法(
30. - - - - - -
34 ]。
尽管之前有前途的数据表明一个重要协会的阿尔茨海默病发病的年龄与TNF基因型-
α -308 g > A SNP (
35 ),我们的研究结果表明,缺血性脑血管病的发病的年龄可能不是预测的炎性基因型。简单Kaplan-Mayer无病生存曲线以及Cox回归性和血管危险因素调整的确认是一个复杂、多因子的临床表型,可以清单提前或推迟,无关地遗传炎症的负担。此外,有可能是常规血管危险因素的总效果可能不是很容易不知所措的发病率。根据这一原理,这将是有趣的知道报道基因型频率不同于那些健康的人口。这个调查可以未来的病例对照关联研究的目的。
尽管检测相关的全基因组关联研究相当多的组合遗传性状的关系到一个特定的临床表型在大量的病人,他们往往错过重要临床方面的疾病。这就是为什么,小规模的SNP协会的研究分子有一些先验证据感兴趣的疾病的致病作用,仍然是有用的暗示可能与有意义的临床关系的影响。在这个范围内,我们将调查是否选择炎症功能单核苷酸多态性可以预测的长期结果。申请调整的分析后,我们发现白细胞介素6 - 174 g之间缺乏关联> C, IL12B > 1188 C, il4 - 589 C > T和il10 - 1082 g > a和卒中后6个月的结果。包括相对有限的情况下,可能部分解释上述缺乏关联。然而,我们能够确定一个重大贡献的祖先TNF -
α -308年GG基因型在大约80%的几率减少造成不利的结果(或(95% CI) = 0.19 (0.04 - -0.86))。这个长期协会TNF -
α -308年G-allele双马车符合其描述低TNF-secreting属性(
36 ]。高肿瘤坏死因子-
α 水平后3个月,之前发现与不受欢迎的功能依赖关系(
37 ]。
最后,我们的结果表明,功能重要的炎性细胞因子的基因型不能拖延或沉淀是发病的年龄,尽管这种分子的广泛接受的角色在疾病的病理生理学。我们提供TNF -可能影响预测效果
α
-308年GG祖先的基因型为卒中后6个月更好的临床结果。可能是我们研究的小尺寸可能不允许识别的其他统计显著的关联。因此,进一步的研究在更大的群体,需要确认我们的结果。
利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
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