SCIENTIFICA Scientifica 2090 - 908 x Hindawi 10.1155 / 2021/9427978 9427978 研究文章 静脉注射自体激活富含血小板血浆治疗的效果在Profibrotic细胞因子il - 1 β水平严重和关键COVID-19患者:一项初步研究 https://orcid.org/0000 - 0003 - 3159 - 3892 卡瑞娜 卡瑞娜 1 2 3 4 克里斯托费尔 路易斯·马丁 5 Novariani 丽塔 5 https://orcid.org/0000 - 0001 - 6988 - 3495 Rosadi 伊玛目 2 6 Rosliana Iis 2 Rosidah 西蒂 5 Sobariah 西蒂 2 Fatkhurohman 诺维 5 Puspitaningrum Nurlaela 5 Hertati 余莉 5 Afini Irsyah 2 Ernanda Difky 2 Widyastuti 脑细胞死亡 2 Sulaeha 答:D。 1 Zakiyah Alfida 2 爱伲人 努尔 2 Krisandi 格雷迪 2 7 安德鲁 休伯特 2 7 Sikavitsas Vassilios我。 1 Klinik Hayandra 生物多样性Hayandra Peduli 杰。Kramat VI。11 雅加达 印尼 hayandra.com 2 HayandraLab 生物多样性Hayandra Peduli 杰。Kramat VI。11 雅加达 印尼 hayandra.com 3 意大利Pembangunan阵线联盟资深雅加达 雅加达 印尼 4 Pusat Kajian干细胞 意大利Pembangunan阵线联盟资深雅加达 雅加达 印尼 5 Koja地区公立医院 杰。熟食店4号 雅加达 印尼 6 生物学系 教师的数学和自然科学 Mulawarman大学 Samarinda 印尼 unmul.ac.id 7 印尼 杰。Salemba莱雅6号 雅加达 印尼 ui.ac.id 2021年 8 7 2021年 2021年 16 4 2021年 25 5 2021年 26 6 2021年 8 7 2021年 2021年 版权©2021卡琳娜卡琳娜et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

介绍。促炎细胞因子的浓度升高随后hyperinflammation是严重的特点之一,COVID-19至关重要。在短期内,这可能导致ARDS和肺损伤;随后,这可能导致肺fibrosis-a疾病预后较差。细胞因子,interleukin-1 β(il - 1 β)是一种最COVID-19过表达。我们推测,静脉激活自体富含血小板血浆(aaPRP),其中包含interleukin-1受体拮抗剂(IL-1RA),将降低il - 1 β水平和效益的严重和重要COVID-19病人。 方法。获得道德间隙后,我们招募12成人COVID-19病人的两性Koja地区医院ICU(印度尼西亚雅加达)。选择后,七个病人分为两组,包括严重和重要。除了三个剂量的aaPRP,两组收到相同的抗病毒治疗,类固醇和抗生素。量化的血浆il - 1 β水平是由珠子多元分析的前一天第一aaPRP管理和一天后第二个和第三个aaPRP管理。PaO2/ FiO2比和肺损伤评分进行评估的前一天和后一天每个aaPRP管理。 结果。严重和重要的病人的初始血浆il - 1 β浓度为4.71 pg / mL和3.095 pg / mL,分别。与aaPRP 2治疗后,严重患者的血浆il - 1 β浓度下降12.48 pg / mL,而病人的血浆il - 1至关重要 β浓度增加到18.77 pg / mL。此外,3 aaPRP治疗后,患者的PaO的重要改进2/ FiO2比从71.33毫米汞柱从基线值的144.97毫米汞柱观察( p < 0.05 )。然而,观察肺损伤评分无显著改善严重和重要团体。严重的病人,一个病人恢复至关重要。 结论。使用aaPRP可以预防肺纤维化严重COVID-19病人通过减少病人的血浆il - 1 β浓度和PaO的改进2/ FiO2比率。

 1。介绍

COVID-19原因死亡的过程细胞因子风暴,这是hyperinflammation和multiorgan损伤引发的不受控制的细胞因子的释放。( 1促炎细胞因子的浓度升高与COVID-19,并可能导致严重的并发症如急性呼吸窘迫(ARDS),败血症,呼吸衰竭( 1- - - - - - 3]。细胞因子风暴可能导致急性肺损伤,这样,反过来,可能诱发肺纤维化( 4, 5]。据估计,超过三分之一的患者出现纤维恢复异常放射学检查。随着越来越多的病人恢复,post-COVID-19肺纤维化已经开始报告( 6]。

肺纤维化是一种慢性、进行性、fibrosing间质性肺炎。它是不可逆转,不可预知的临床过程,与极不良预后相关( 7]。作为其发病率已增加从其他原因 8),其他病例从COVID-19将产生显著的发病率和死亡率的反响。目前,没有明确的治疗存在的条件,除了肺移植。( 9]。

中过表达细胞因子在细胞因子风暴interleukin-1β(il - 1 β),它也隐含在肺纤维化的发病机制 10]。激活自体富含血小板血浆(aaPRP)是一种潜在的治疗要执行COVID-19患者对抗这种系统性炎症。除了它的可访问性,它还具有抗炎作用等细胞因子受体拮抗剂(IL-1RA)及已知的安全性( 11- - - - - - 14]。同样,anakinra,重组IL1-RA,展示出了有前景的结果在一群组成的严重形式COVID-19患者( 15]。

据我们所知,没有研究aaPRP政府对细胞因子的影响在COVID-19病人先前已经发表。因此,在这项研究中,我们探索的影响静脉注射(IV) aaPRP管理血浆il - 1的含量 β——profibrotic COVID-19病人和促炎细胞因子在严重和至关重要的。

 2。方法

这种介入初步研究招募12例18 - 65岁之间的男性和女性。研究协议是道德经卫生研究伦理委员会批准,印度尼西亚和大学Cipto Mangunkusumo医院(HREC-FMUI /而言不啻),和注册ClinicalTrials.gov ( NCT04715360)。

研究纳入标准是严重或关键COVID-19病人接受治疗Koja地区公立医院ICU(印度尼西亚雅加达)。同时,我们排除患者被诊断出患有艾滋病毒、肝炎、癌症、慢性肾病进行透析,怀孕。最终,我们包括七个病人,有三个严重和四个关键的病人参加这项研究。关键患者不同于严重的患者机械通气的额外就业和管理由于败血症升压。

两组收到Avigan (favipiravir) 1.600毫克每天两次(b.i.d),紧随其后的是一天600毫克b.i.d.连续五天,口服或注射用地塞米松6毫克/ 24小时10天。给出了相应氧疗法和抗生素。患者同时接受静脉注射(IV) aaPRP 1天,3和5,而血浆il - 1的量化 β水平是由FMUI综合实验室在0天,PaO 4和62/ FiO2比和肺损伤评分记录相同的间隔。MILLIPLEX量化方法®(HCTYTA-60K)珠多路检测(默克公司,伯灵顿,马萨诸塞州),结果读Luminex 200和Luminex xPONENT (Luminex,奥斯汀,德克萨斯)。

aaPRP准备使用方法HayandraLab发明并发展起来的。从每个病人静脉全血收集到八柠檬酸钠1.000 rpm管和离心10分钟。血浆分离和离心机在3.000转另一个10分钟直到血小板沉积形成的。platelet-poor部分等离子体被丢弃,随后的等离子体被认为是灭活的PRP。激活是通过添加钙激活(H-Remedy、HayandraLab、印尼),和随之而来的凝块被删除。最后,aaPRP是悬浮在静脉注射生理盐水和管理病人。

 3所示。统计分析

的配对 T以及用于分析严重、恢复和死亡患者的血浆il - 1 β概要,弗里德曼测试是用于分析病人的血浆il - 1至关重要 β概要文件。血浆il - 1 β概要文件进一步分析比较概要文件之间使用Mann-Whitney severe-critical组和recovered-dead病人 U测试。病人的PaO2/ FiO2比率分析使用弗里德曼测试。比较PaO2/ FiO2比例严重和重要集团Mann-Whitney测试和独立样本 T以及使用。病人的肺损伤使用弗里德曼测试分数进行了分析。比较严重的肺损伤评分和关键集团Mann-Whitney U测试和独立样本 T以及使用。

 4所示。结果 4.1。人口统计学的病人和胸部x光发现

总共7患者参与本研究3严重的患者(平均年龄:41年,34-55年)和4个关键的患者(平均年龄:58年,48 - 61年)。所有患者的中位年龄是55岁。最年轻的病人是34岁,最大的61岁。所有患者ARDS和接受了胸部x光检查3严重的患者和1重要的病人有双边急危重症肺炎和3有双边不透明度。在4患者双侧肺炎,1关键双边肺炎病人广泛。所有的病人也有潜在并发症有些病人有超过潜在的并发症。最常见的潜在并发症是II型糖尿病,其次是高血压、充血性心力衰竭,肥胖,急性肾损伤。患者的人口统计学的总结如表所示 1。

人口统计学的病人和胸部x光发现。

病人的代码 集团 性 年龄 并发症 胸部x光片 ARDS 结果
PRP 1 严重的 F 55 II型糖尿病和肥胖 双边肺炎 是的 恢复
PRP 8 F 34 高血压 双边肺炎 恢复
PRP 10 米 41 肥胖 双边肺炎 恢复
PRP 2 至关重要的 F 48 高血压 广泛的双边肺炎 是的 死
PRP 7 F 56 II型糖尿病和肥胖 总双边不透明度 恢复
PRP 11 F 61年 II型糖尿病、充血性心力衰竭和急性肾损伤 6/3双边不透明度 死
PRP 12 米 60 II型糖尿病,高血压和充血性心力衰竭 2/3的双边不透明度 死
4.2。病人的血浆Interleukin-1 <斜体>β< /斜体>浓度和激活自体富含血小板血浆管理后的结果

病人的血浆il - 1 β配置文件后aaPRP政府严重和重要的病人之间的不同。严重的病人aaPRP治疗降低血浆il - 1的趋势 β浓度从4.71 pg / mL 2.48 pg / mL,而关键的病人aaPRP治疗血浆il - 1 β从3.095 pg / mL增加到18.77 pg / mL图 1。然而,这两个趋势并不显著( p > 0.05 )。此外,在两组没有统计学意义( p > 0.05 )。7病人中包括在这项研究中,所有严重的患者和1重要的病人恢复,而3其他重要的病人死于这个研究。病人恢复血浆il - 1的下降趋势 β白天6研究的浓度,而病人死后血浆il - 1 β浓度增加了4和6天图 2。然而,这些研究结果在统计学上没有显著意义( p > 0.05 )。此外,在两组没有统计学意义( p > 0.05 )。

严重的病人的血浆il - 1和至关重要的 β概要文件。

恢复和死病人的血浆il - 1 β概要文件。

 4.3。病人的PaO 2 <子> < /订阅> / FiO 2 <子> < /订阅> (PF)比后激活自体富含血小板血浆管理

病人的P / F值3 aaPRP后改善管理。之间未发现显著增加之前aaPRP 3 aaPRP后管理和管理从71.33毫米汞柱,至144.97毫米汞柱( p < 0.05 )。此外,还观察到显著增加之间的2nd和3理查德·道金斯aaPRP管理从103.7毫米汞柱,至144.97毫米汞柱( p < 0.05 )。然而,没有发现统计学意义之间的严重和重要集团( p > 0.05 ),图 3。

病人的PaO2/ FiO2后比aaPRP管理。

病人的肺损伤评分后aaPRP管理。

 4.4。病人的肺损伤评分后激活自体富含血小板血浆管理

病人的肺损伤评分平均提高2 aaPRP后政府从5.33到6.50,下降到6.00后3理查德·道金斯aaPRP管理。然而,肺损伤评分的变化后aaPRP政府未达到统计上的显著水平。此外,没有发现统计学意义之间的严重和重要集团( p > 0.05 )(图 4)。

 5。讨论

目前,favipiravir选择抗病毒药物治疗严重的和批判性COVID-19病人在印尼。随着favipiravir,地塞米松对严重和重要病人还建议在需要呼吸氧气疗法和通风机等援助( 16]。免疫抑制治疗侵入性装置一起使用(如机械通气气管内管)导致院内细菌和真菌感染风险COVID-19患者在重症监护病房(ICU) [ 17]。感染可能会出现早在ICU停留一个星期,显著延长ICU住院时间( 18];meropenem治疗这种感染。

氧气疗法开始如果患者末梢血氧饱和度(热点2)低于93%的鼻插管(NC)升级到nonrebreather面具(全国抵抗运动);目标热点;2这种治疗是92 - 96%。如果病人热点21小时后并不能提高初始氧疗法,它是表示切换到高速流鼻插管(HFNC)。然后两小时后进行重新评估来决定病人是否需要侵入性通风或不 16]。灵感的最大实现分数氧(FiO)2)取决于设备用于提供氧气,表 2。在我们的加护病房中,首选氧气治疗是全国抵抗运动,其次是HFNC和插管作为最后的手段。断奶过程是由降低从通风机全国抵抗运动,简单的面具,然后,数控。

不同氧气的输送设备。

设备 流(升/分钟) 实现FiO2
鼻插管 3 - 6 最大∼30%
简单的面具 6 - 8 最大∼60%
呼吸面具 10 - 12 最大∼80%
Nonrebreather面具 12 - 15 最大∼95%
高速流鼻插管 25-60 40 - 100%
插管 30 - 40 任何FiO2

黄等人指出,il - 1 β细胞因子风暴期间,这是最重要的细胞因子il - 1的家庭,COVID-19患者明显增加( 2, 19]。感染SARS-CoV-2诱发释放促炎细胞因子如il - 1 β通过激活TLR2 (toll样受体2),TLR3和TLR4 [ 20.]。il - 1 β在肺纤维化的发病机制中起着重要作用,诱导过度的TGF - β1,这反过来会导致通过纤维母细胞分化和激活成myofibroblasts纤维化进展( 10, 21]。myofibroblasts导致过度ECM积聚最终导致肺泡的损失函数( 10]。

堵塞的il - 1 β在大量研究COVID-19研究。Canakinumab是一个完整的人免疫球蛋白单克隆抗体,il - 1的目标 β。以前,canakinumab治疗的疗效CANASCOV COVID-19是评估的一个观察cohort-prospective研究;三期临床试验的研究进展(CAN-COVID),但因不满意临时推迟至分析结果( 22, 23]。另一个il - 1受体拮抗剂,anakinra,也是探索治疗COVID-19几项研究。然而,证据支持anakinra使用仍被视为不足( 24]。

我们的研究旨在降低il - 1 β在体内水平以及它的影响。如前所述,aaPRP包含IL-1RA,内生与il - 1受体拮抗剂( 11, 12]。人们认为堵塞的il - 1受体也会减少炎症和纤维化进展从长远来看。虽然两组接受aaPRP治疗在这项研究中,所有严重的患者恢复在四个关键的患者中只有一个活了下来。它也观察到il - 1 β水平负相关倾向的患者的结果。利用这种关系可能是一个有价值的预测生物标志物在COVID-19死亡率。然而,所有这些研究结果没有统计学意义,它应该明智地解释。

我们注意到il - 1的初始增加和随后的减少 β水平的患者恢复,而那些死il - 1 β整个研究的水平继续提高。我们推测的免疫调节效应aaPRP可以防止严重脓毒症患者 25]。然而,在那些被归类为关键,已经患有败血症,aaPRP无法降低il - 1 β浓度。病毒感染性休克最臭名昭著的原因之一COVID-19患者死亡( 26]。最初的增加可能是脓毒性休克的标志,避免了政府aaPRP,与il - 1的延迟 β减少表明aaPRP需要时间发挥疗效。这些发现是未经证实的,未来的研究应该验证这些结果。

治疗PRP对肺损伤的影响进行了研究 在活的有机体内由Mammoto et al。 27]。他们发现PRP包含各种类型的血管生成等因素而VEGF,这是生理所需vliet是反对单一的血管生成因子。这些血管生成因素被认为是血管的基本原理和肺泡再生研究中观察到。喷雾PRP COVID-19还研究了它的影响 在体外。Beitia et al。 28]的PRP结果推测,政府减少肝纤维化、肺受损组织的再生。

我们在PaO指出统计上显著的改进2/ FiO2(P / F)比在我们的病人的治疗。但是,应该注意的是,在研究期间,没有一个病人的PaO2/ FiO2增加超过300毫米汞柱。这意味着所有七个病人还出现急性呼吸窘迫综合征(ARDS)后的第三个剂量aaPRP。这个结果符合病人的肺损伤评分仍高于2.5 aaPRP的最后一剂后,指示ARDS的存在。

一些方法已经被用来治疗严重和重要COVID-19病人。在可用的模式,使用间充质干细胞(msc)一直流行至今由于其免疫调节特性 29日]。msc的免疫调节特性也被认为是减少纤维化因子的浓度,防止COVID-19患者的肺纤维化。然而,使用msc COVID-19患者通常是不可行的。第一个原因是因为收集的自体msc病人自己的身体不可能执行。此外,严重的和批判性COVID-19患者通常出现inflammatory-related并发症,如糖尿病,降低了msc的扩展能力( 30.]。因此,msc的能力扩大将推迟2周多的时间,直到达到所需的剂量也会推迟治疗严重和重要COVID-19病人。( 31日]。

至于外源的msc,有限的力量和安全的严重和重要COVID-19病人。首先,它要求健康的捐赠者对msc的来源。第二,捐赠者筛选和细胞特征在使用之前需要外源的msc预防免疫排斥和感染。第三,它仍然需要扩张的msc大概需要2周。最后,msc不再发现immune-privileged通过减少HLA-DR因为reexpression HLA-DR在某些条件下,如炎症,可能诱发免疫反应,特别是在严重和重要COVID-19患者炎症是著名的 32- - - - - - 34]。

使用自体和同种异体的msc COVID-19患者预防肺纤维化是不可行的,aaPRP更可行的潜在替代预防肺纤维化严重,COVID-19病人。这是因为aaPRP可以很容易地分离和处理病人的静脉血液,只需要大约2个小时,直到病人进行静脉注射。此外,aaPRP已被证明是安全的,因为它是免费的血小板,在我们先前的研究证明,不会引起血栓形成( 14]。

尽管如此,仍有一些局限性在我们的研究中。首先,我们的研究是一个初步研究,使用aaPRP只有7 COVID-19病人预防肺纤维化。第二,我们只有现在aaPRP对il - 1的浓度的影响 β作为一个profibrotic参数。第三,无法控制患者纳入本研究证实il - 1的减少 βaaPRP。因此,一个更大的样本研究使用aaPRP预防肺纤维化严重,关键COVID-19控制和患者长期随访是必须的。

 6。结论

使用aaPRP严重COVID-19发现病人减少血浆il - 1 β浓度,有利于预防肺纤维化后恢复。至于关键COVID-19病人,血浆il - 1 β浓度增加,但其中一个病人从COVID-19中恢复过来。此外,病人的PaO2/ FiO2比指示改善肺功能明显改善。

 数据可用性

支持这些发现在这项研究中所使用的数据都包含在这篇文章。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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