SCIENTIFICA
Scientifica
2090 - 908 x
Hindawi出版公司
620504年
10.1155 / 2013/620504
620504年
评论文章
的角色在动脉粥样化形成Intraplaque维生素D系统
http://orcid.org/0000 - 0003 - 2957 - 4078
卡伯恩
费德里科•
1、2
http://orcid.org/0000 - 0003 - 0823 - 8729
Montecucco
法布里奇奥
1、3
Cherniack
e . P。
Minamino
T。
Paraskevas
K。
面包车大坝
R。
1
内科
热那亚大学医学院
IRCCS Azienda Ospedaliera大学联盟圣Martino-IST史重回/ la Ricerca Cancro
6 Viale Benedetto十五
16132年热那亚
意大利
unige.it
2
心脏病学部门
基础医学研究
内科
瑞士日内瓦大学
64年,de la Roseraie大道
1211年日内瓦
瑞士
unige.ch
3
实验室医学部门
医学遗传学和实验室
日内瓦大学医院
4街Gabrielle-Perret-Gentil
1205年日内瓦
瑞士
unige.ch
2013年
26
12
2013年
2013年
18
11
2013年
10
12
2013年
2013年
版权©2013费德里科•卡伯恩和Fabrizio Montecucco。
这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。
维生素D已被证明在一些生理途径发挥关键活动不涉及钙/磷体内平衡。无处不在的分布的维生素D受体表达在多种人类和小鼠组织强烈支持这些“模”活动的研究维生素D。另一方面,最近发现的维生素的表达式也D-related酶(如人体内25 -羟维生素D 1
α 羟化酶分解酶1,25-dihydroxyvitamin D-24-hydroxylase)在一些组织认为维生素D系统显示比以前更复杂,它可能在组织通过自分泌和旁分泌途径。这个更新模型内的维生素D轴周组织尤其在动脉粥样硬化病理生理学研究。本文旨在更新本地维生素D在动脉粥样硬化斑块的作用,提供一个概览的细胞内和细胞间的相互作用机制。此外,临床研究结果的潜在因果关系缺乏维生素D和动脉粥样化形成进行了分析和讨论。
1。介绍
发现在1900年代初以来,维生素D的作用是有限的钙/磷通过主导行动肾脏内稳态,肠,和骨
1 ]。相反,最近几十年的证据已经表明,维生素D可能发挥重要作用在许多其他代谢途径,称为“模效应”(
2 ]。因此,维生素D在癌症(目前正在调查
3 ),自身免疫性疾病(
4 )、感染(
5 ),和神经系统(
6 )和心血管疾病(简历)。大量的观察性研究表明,维生素D缺乏与广泛的CV风险因素(
7 ),以及贫穷的简历结果(
8 ),但最近发现介入审判已经削弱了这个最初的热情更持怀疑态度的观点。最终,勃兰登堡正确地说:“应该有更少的有说服力的观测数据关联,但更令人信服的介入导致维生素D的领域”(
9 ]。当然,文学的关键分析揭示了一些局限性尤其是研究设计,但也较新的见解对维生素D在外围组织的当地活动之间的冲突的结果可以解释介入和观察性研究。在这项新的研究方法中,人体内25 -羟维生素d 1
α 羟化酶(CYP27B1)是新兴的主要监管者extrarenal维生素D系统随着分解酶1,25-dihydroxyvitamin D-24-hydroxylase (CYP24A1)和维生素D受体(VDR)。本文的目的是更新现有的证据关于维生素D的作用在动脉粥样硬化的病理生理学和建议未来调查的一个关键基础。
2。维生素D信号
维生素D的可用性在很大程度上是依赖阳光暴露(80%以上的需求)。在皮肤,紫外线b (UVB)辐射诱发的转换7-dehydrocholesterol维生素D的不活跃的前体,通过光合作用反应进化7.5亿多年前(
10 ]。随后,25-hydroxylation人体内25 -羟维生素D在肝脏生成[25 (OH)维生素D或calcidiol] [
11 ),这是生物活性但用作标记的维生素D的状态,因为稳定,很大程度上循环,容易量化。Calcidiol变得活跃后转换为1,25-dihydroxyvitamin D (1,25 (OH)2 维生素D或骨化三醇)通过CYP27B1的行动发生,病原反应酶(
12 ]。因此,CYP27B1活动严格监管与反馈控制机制(至少在肾脏)涉及甲状旁腺激素(素、降钙素,1,25 (OH)2 维生素D本身(
13 ],CYP24A1(维生素D的分解代谢的酶)
14 ]。生物反应1,25 (OH)2 维生素D是由VDR, dna结合转录因子核受体超家族的成员。VDR激活需要绑定两个1,25 (OH)2 维生素D和维生素a X受体(RXR之一
α ,
β ,或
γ )。只有在这heterodimeric VDR复杂形式认识到维生素D反应元件(VDRE),重复序列的六聚体6基因启动子区域的目标。此外,由于VDR可能调节3%到5%的人类基因组,变构的影响,VDRE位置和表观遗传修饰的DNA和组蛋白调节VDR活动在不同的细胞类型(
15 ]。额外的特性所示VDR(以及整个核受体超科)是能够绑定多个亲脂性的配体,从而放大了维生素D信号活动。有趣的是,一个核外的表达VDR(在细胞表面膜和线粒体)是最近发现的
16 ,
17 )和显示触发nongenomic快速反应(
18 ]。
与基因组反应(一般几个小时,直到天完全体现),这些快速nongenomic反应生成在较短的时间内(1 - 2 45分钟)。已经认识到对其他甾体激素(
19 - - - - - -
21 ),质膜小凹参与维生素D-induced快速响应。小窝内局部lipid-rafts(质膜的microdomains富含胆固醇和鞘脂类),可能促进胞内反应瓶形的膜内陷(
22 ]。VDR被发现小窝密切本地化(
23 [],还建议的功能研究
24 ]。VDR-caveolae复杂可能激活几个下游细胞内的信号级联激酶、磷酸酶,以及离子通道调节基因表达,与经典相声维生素D基因组的影响(
25 ]。
最近的这些见解,最终一起绑定多个亲脂性的配体(功能共享整个核受体超科),进一步增加了复杂性,维生素D信号通路。
3所示。维生素D系统和动脉粥样硬化:临床结果
急性缺血性动脉粥样硬化的并发症是全世界死亡率和发病率的主要原因
26 ]。到目前为止,人们普遍认为动脉粥样硬化斑块的发展是由慢性低度炎症过程发生在动脉壁内,周边器官,体循环(
27 ]。内皮功能障碍是动脉粥样化形成很小的一步,特别是在网站的特点是扰乱了层流。这一病理生理事件促进皮下累积的低密度脂蛋白(检测)
28 ]。subintimal空间内的动脉壁,检测(无论是本地形式或修改由氧化应激引发炎症和血管细胞产生几个循环白细胞介质吸引居民,包括单核细胞(
29日 ),中性粒细胞(
30. ),淋巴细胞(
31日 ]。这种慢性炎症过程负责动脉粥样硬化斑块结构(包括坏死脂质核心和纤维帽),促进斑块不稳定(
32 ]。一些观察性研究和人类最近的荟萃分析表明,循环25 (OH)维生素D是负相关性较差的简历结果(
8 ,
33 ,
34 ]。然而,第一个随机临床试验提供了更令人沮丧的结果(
34 ,
35 ]。此外,还研究调查血清维生素D和动脉粥样硬化斑块之间的潜在关系的脆弱性提供模棱两可的结果。例如,研究专注于颈动脉内膜中层厚度(cIMT’),一个公认的生物标志物的亚临床动脉粥样硬化与广泛的CV风险因素和心血管疾病
36 ),显示一个潜在的维生素D缺乏和动脉粥样化形成之间的关系(表
1 )。Deleskog和同事,在纵向评价3430名患者在高心血管风险但没有普遍的疾病,未能显示增加了测量过程中缺乏维生素D的患者相比,该集团有足够的维生素D (
37 ]。另一方面,之间的重要关联低维生素D水平和广泛的CV风险因素在这个队列并不能证明任何潜在的维生素D和临床动脉粥样硬化的结果之间的联系。这些最新发现是依照以前的观察性研究。Targher等人的研究小组和刘等人证明维生素D水平和测量之间的负相关程度(
38 ,
39 ]。在终末期肾病患者的一组中,只有Kraśniak和他的同事们
40 )显示一个线性逆相关性25 (OH)维生素D和测量。另一方面,布莱士的病例对照研究等。
41 和藏的横断面分析和同事
42 未能证明任何协会。同样,在两组观察的艾滋病病毒感染者,缺乏维生素D是显示与测量严重程度(
43 ,
44 ]。然而,这些结果并不证实了最近的一次大的简单大小横断面研究[
45 ]。此外,最近的研究(招收社区健康受试者)未能证明任何维生素D缺乏和测量之间的关系。然而,尽管这些研究注册有一大群人的病人,他们设计有严重的局限性。例如,地理和季节差异在阳光下暴露可能会影响维生素D状况评估,以及非洲的种族和年龄。此外,大量简单的大小对维生素D的研究被证明低估其他混杂因素,包括患者的体力活动和饮食习惯的差异,这可能大大影响结果(
46 - - - - - -
53 ]。报道在表
2 动脉粥样化形成的另一个简历代理参数(冠状动脉钙化(CAC)分数)已经被用于调查潜在的直接联系低维生素D水平和动脉粥样硬化斑块增加负担。增加血管钙化以前与维生素D缺乏相关实验和临床研究(
54 ]。特别是,所提供的最重要的临床结果的子群分析研究样本量大,入学。Mehrotra等人报道存在显著负相关关系缺乏维生素D和CAC(患病率和分数)在糖尿病肾病患者
55 ]。另一方面,最近的一项研究藏et al。
42 ),从朝鲜的一个横断面分析纵向研究对健康和衰老没有证实这些结果和未能证明任何关系(
51 ]。根据,附加的横断面分析提供了相互矛盾的结果
40 ,
46 ),而维生素缺乏的预测值对冠状动脉钙化是由纵向研究等台面(动脉粥样硬化多种族研究)(RR 1.38 (95% CI 1.00 - -1.52);
P
=
0.04
)[
56 ),以及一大群I型糖尿病患者(RR 6.5 (95% CI 1.1 - -40.2);
P
=
0.04
)[
57 ]。
表1
观察性研究调查维生素D和颈动脉内膜中层厚度之间的关系。
作者
一年
研究设计
国家
相关
发现
布莱士et al。
41 ]
2006年
病例对照
德国
没有
CCA-IMT在两组之间没有差异。本研究未能关联25 (OH) D和测量。
Targher et al。
38 ]
2006年
病例对照
意大利
是的
25 (OH) D水平低独立预测CCA-IMT (
P
<
0.001
)。
Kraśniak et al。
40 ]
2007年
横截面
波兰
是的
研究显示一个线性逆相关性25 (OH) D CCA-IMT单变量分析(
P
<
0.01
)。
Michos et al。
46 ]
2009年
横截面
美国
没有
研究未能检测到一个25 (OH) D和测量之间的联系。
Pilz et al。
47 ]
2009年
前瞻性观察性
荷兰
没有
这种事后分析未能检测到一个25 (OH) D和测量之间的联系。
Reis et al。
48 ]
2009年
横截面
美国
是的
在这项研究中,25 (OH) D与几何平均内部测量(
P
为= 0.02)但不是CCA-IMT趋势。而不是1,25 (OH)2 D或甲状旁腺素不与IMT。
Hajas et al。
58 ]
2011年
横截面
匈牙利
是的
研究报告显著线性逆25 (OH) D和测量之间的联系(
P
<
0.001
)。
Richart et al。
49 ]
2011年
横截面
比利时
没有
测量与甲状旁腺素/ 25 (OH) D比率(
P
<
0.01
25 (OH) D),而不是独自一人。
崔et al。
43 ]
2011年
横截面
美国
是的(< 37.5 nmol / L)
调整分析,25 (OH) D不足与高意味着测量水平(
P
=
0.02
)。
罗斯et al。
44 ]
2011年
病例对照
美国
是的
在调整分析,25 (OH) D不足的风险增加CCA-IMT(或10.62 (95% CI 1.37 - -82.34);
P
<
0.01
)。
预期等。
59 ]
2011年
横截面
意大利
没有
这种事后分析未能检测到一个25 (OH) D和测量之间的联系。
Carrelli et al。
50 ]
2011年
横截面
美国
是的
多元回归分析显示,一个独立的逆相关的25 (OH) D与测量(
P
=
0.05
)以及总斑块厚度(
P
=
0.03
)。
Shikuma et al。
45 ]
2012年
横截面
美国
没有
这群没有任何相关性25 (OH) D和测量。
Lim et al。
51 ]
2012年
横截面
韩国
没有
本研究未能证明25 (OH) D之间的相关性和测量。
刘等人。
39 ]
2012年
横截面
中国
是的(< 26.17 nmol / L)
25 (OH) D水平较低与测量具有负相关性(
P
在多变量分析(< 0.05)趋势也
P
<
0.01
)。类似的结果观察比较,没有颈动脉粥样硬化患者
P
<
0.01
)。
诺克斯et al。
52 ]
2012年
横截面
英国
没有
没有证据表明增加25 (OH) D的协会与斑块的存在或测量的风险在整个集团在单变量或调整模型。
藏et al。
42 ]
2012年
横截面
中国
没有
本研究未能证明25 (OH) D之间的相关性和测量。
Oz et al。
60 ]
2013年
横截面
土耳其
是的
缺乏维生素D组与测量显示一个独立和负相关(
P
<
0.001
)
Blondon et al。
53 ]
2013年
横向和纵向
我们
没有
在多变量分析25 (OH) D未能与测量在横向和纵向的分析。
Kiani et al。
61年 ]
2013年
纵向观察
我们
没有
2年的随访后,本研究未能证明25 (OH) D之间的相关性和测量。
Sypniewska et al。
62年 ]
2014年
横截面
波兰
是的
在这一群人,25 (OH) D与测量呈负相关(
P
<
0.02
)。
Deleskog et al。
37 ]
2013年
纵向观察
欧洲
没有
25 (OH) D与简历相关的风险因素,但不是测量进展后30个月的随访。
ESRD:终末期肾病;CCA-IMT:颈总动脉内膜中层厚度;测量:颈动脉内膜中层厚度;TDM2: 2型糖尿病;甲状旁腺素:甲状旁腺激素;MCTD:混合结缔组织病;FLEMENGHO:佛兰德的研究环境,基因和健康结果;艾滋病毒:人类免疫缺陷病毒;或:优势比;置信区间:信心间隔; HAHC-CVD: Hawaii aging with HIV-cardiovascular; KLoSHA: Korean Longitudinal Study on Health and Aging; pSoBid: psychological, social and biological determinants of ill health; LAPS: Lupus Atherosclerosis Prevention Study; and CV: cardiovascular.
表2
观察性研究调查维生素D和颈动脉钙化的关系。
作者
一年
研究设计
国家
相关
发现
Kraśniak et al。
40 ]
2007年
横截面
波兰
是的
研究显示一个线性相关性25 (OH) D和CAC (
P
<
0.01
)。
Mehrotra et al。
55 ]
2008年
横截面
美国
是的
在25 (OH) D缺乏组,有更高的CAC患病率(
P
=
0.002
)和分数(
P
=
0.04
)。
Michos et al。
46 ]
2009年
横截面
美国
没有
研究未能检测到一个25 (OH) D和CAC之间的联系。
De Boer et al。
56 ]
2009年
纵向观察
美国
是的
经过3年的随访,缺乏维生素D组的发病率增加了CAC多变量分析(RR 1.38 (95% CI 1.00 - -1.52);
P
=
0.04
)。
年轻的et al。
57 ]
2011年
纵向观察
美国
是的
经过3年的随访,25 (OH) D缺乏有关发病率较高的CAC多变量分析(RR 6.5 (95% CI 1.1 - -40.2);
P
=
0.04
)。
Shikuma et al。
45 ]
2012年
横截面
美国
是的
较低的25 (OH) D的风险略高CAC (RR 1.02;
P
=
0.04
没有线性相关性25 (OH) D和CAC得分。
Lim et al。
51 ]
2012年
横截面
韩国
没有
本研究未能证明25 (OH) D和CAC评分之间的相关性。
藏et al。
42 ]
2012年
横截面
中国
没有
CAC并不与25 (OH) D但只有1,25 (OH)2 D3 (
P
<
0.05
)。
CAC:冠状动脉钙化;NHANES III:第三次全国健康和营养检查调查;台面:多民族动脉粥样硬化的研究;RR:相对风险;置信区间:置信区间;TDM1: 1型糖尿病;艾滋病毒:人类免疫缺陷病毒;与HIV-Cardiovascular HAHC-CVD:夏威夷老化;和KLoSHA:韩国在健康和老龄化纵向研究。
另一方面,缺乏维生素D和动脉粥样硬化之间的关系越强已经证明评估内皮功能障碍特别是流量介导扩张(FMD)测试(表
3 )。重要的是,内皮功能障碍不仅是未来心血管事件的预测因子(
63年 ),但也是一个非常早期的动脉粥样化形成的标志(也前血管造影或超声波的证据(动脉粥样硬化斑块
64年 ])。大量的横断面研究表明维生素D水平显著和逆相关性和内皮功能障碍(评估手足口病的超声评估测试(
60 ,
65年 - - - - - -
69年 )或测量脉搏波速度(
62年 ,
67年 ,
70年 ]),独立于其他混杂参数。此外,维生素D缺乏与内皮功能障碍之间的关系也被确认调查潜在的生化标记,如白介素(IL) 6
65年 )和循环内皮祖细胞(
66年 ]。有趣的是,最近的一个研究Karohl和同事调查了潜在的相关性25 (OH)维生素D和冠状流储备(CFR)评估[(13)N] ammonia-positron发射断层扫描在无症状的中年男性双胞胎。低维生素D水平在双胞胎病死率也有显著相关性,进一步支持维生素D作为一个关键的角色球员内皮功能(
71年 ]。
表3
观察性研究调查维生素D和内皮功能障碍之间的关系。
作者
一年
研究设计
国家
相关
发现
雅布伦斯基等。
65年 ]
2011年
横截面
美国
是的
臂手足口病较低的维生素d缺乏集团(
P
<
0.01
),显示线性相关与25 (OH) D (
P
<
0.01
)。此外,25 (OH) D呈显著负相关,il - 6 (
P
<
0.01
)和CYP27B1 (
P
<
0.05
)。
姚et al。
66年 ]
2011年
横截面
香港
是的
维生素d缺乏组显示低臂手足口病(
P
=
0.003
)。此外,有显著线性相关性低25 (OH) D水平和CD133 + / KDR + EPC (
P
<
0.001
)。
艾尔Mheid et Al。
67年 ]
2011年
横截面
美国
是的
25 (OH) D是独立与臂手足口病(
P
=
0.03
)和采集(
P
=
0.04
)。
Chitalia et al。
68年 ]
2012年
横截面
英国
是的
本研究显示25 (OH) D之间的线性相关性和臂手足口病(
P
=
0.007
)。
Syal et al。
69年 ]
2012年
横截面
印度
是的
25 (OH) D是独立与臂手足口病(
P
=
0.002
)。
Karohl et al。
71年 ]
2013年
横截面
美国
是的
与宠物(CFR评估13 N]氨是低维生素d缺乏性集团(
P
=
0.007
)。
Oz et al。
60 ]
2013年
横截面
土耳其
是的
维生素D缺乏症患者冠状动脉慢流(RR 3.5 (95% CI 1.1 - -10.5);
P
=
0.01
)。此外,25 (OH) D缺乏相关的独立与手足口病(
P
<
0.001
)
Kuloglu et al。
70年 ]
2013年
横截面
土耳其
是的
在这群25 (OH) D与采集呈显著相关(
r
=
- - - - - -
0.432
;
P
<
0.001
)
Sypniewska et al。
62年 ]
2014年
横截面
波兰
是的
在这群25 (OH) D与采集呈显著相关(
r
=
- - - - - -
0.33
;
P
=
0.03
)
手足口病:血流介导扩张;IL:白介素;CYP27B1:人体内25 -羟维生素d 1 -
α 羟化酶;TDM2: 2型糖尿病;采集:脉搏波速度;CKD:慢性肾脏疾病;CFR:冠状流储备。
不幸的是,尽管观察研究支持潜在因果维生素D缺乏和动脉粥样化形成之间的关系,随机临床试验迄今未能证明补充(表的有利影响
4 )。虽然不同的治疗方法补充维生素D显示为有效提高血浆的25 (OH)维生素D的浓度,对CAC是模糊的影响。然而,这些结果所提供的主要是子群分析设计的大型随机临床试验来评估这主要结果
72年 ,
73年 ]。类似的结果所提供的治疗内皮功能针对维生素D的补充。事实上,在随机的临床试验(类似的样本大小)显示,短期补充维生素D没有明显改善内皮功能障碍和几乎相反的结果用不同的方法被发现
74年 - - - - - -
80年 ]。
表4
介入调查研究维生素D缺乏和动脉粥样硬化之间的关系。
作者
一年
研究设计
国家
干预
发现
冠状动脉钙化
曼森et al。
72年 ]
2010年
前瞻性随机双盲安慰剂对照试验
美国
钙500毫克×2 /天或500毫克钙+ 25 (OH) D 5
μ
g每日两次或安慰剂
随访后,CAC测量两组中均有类似的也在多变量分析。
拉吉et al。
73年 ]
2011年
前瞻性随机双盲对照试验
美国
Cinecalcet(30 - 180毫克/天)+活性维生素D和维生素D
52周后,治疗cinecalcet显著减缓血管钙化(
P
=
0.009
)
内皮功能障碍
Sudgen et al。
74年 ]
2008年
前瞻性随机双盲对照试验
英国
维生素d2负荷剂量100.000 U或安慰剂
维生素D补充提高手足口病(
P
=
0.04
),除了降低收缩压(
P
=
0.001
)和增加血清25 (OH) D水平(
P
=
0.02
)
Tarcin et al。
75年 ]
2009年
纵向介入
土耳其
维生素d2负荷剂量300.000 U /月×3剂量
治疗显著提高手足口病(
P
=
0.002
)
Witham et al。
76年 ]
2010年
前瞻性随机双盲安慰剂对照试验
英国
维生素d2负荷剂量100.000或200.000 U或安慰剂
补充显著提高血清25 (OH) D水平但未能提高手足口病。
Shab-Bidar et al。
77年 ]
2011年
前瞻性随机双盲对照试验
伊朗
强化与Ca的饮食+ + 170毫克/或Ca+ + 170毫克+ 25 (OH) D 12.5
μ
g一天两次
通过调整endothelin-1(补充改善内皮功能评估
P
=
0.009
)和MMP-9 (
P
=
0.005
)分析。
Witham et al。
78年 ]
2012年
前瞻性随机双盲安慰剂对照试验
英国
维生素d2负荷剂量100.000或安慰剂
补充显著提高手足口病在8周(
P
=
0.007
),但不是在16周。
斯特里克et al。
79年 ]
2012年
前瞻性随机双盲安慰剂对照试验
瑞士
维生素d2负荷剂量100.000或安慰剂
补充显著提高血清25 (OH) D水平但未能改善动脉硬化。
姚et al。
80年 ]
2013年
前瞻性随机双盲安慰剂对照试验
香港
25 (OH) D 125
μ 克/天或安慰剂
补充显著提高血清25 (OH) D Ca+ + 除了减少甲状旁腺素浓度。然而,研究未能改善血管功能评估手足口病循环内皮祖细胞和采集。
WHI-CACS:冠状动脉钙妇女健康倡议的研究;CAC:冠状动脉钙化;提前:研究探讨Cinacalcet +低剂量维生素D在慢性肾脏疾病患者血管钙化接受血液透析;TDM2: 2型糖尿病;手足口病:流量介导的扩张;垫:外周动脉疾病;内皮祖细胞:内皮祖细胞;和采集:脉搏波速度。
4所示。维生素D的Intraplaque病理生理活动轴
最近的研究表明,维生素D的当地活动的自分泌/旁分泌机制。证据支持这个新的范式包括发现的表达CYP27B1(维生素D合成病原反应酶)以及VDR在多个组织和器官(
81年 ]。在这方面,亚当斯和Hewison提议,这些新发现的维生素D的生物学特性是那些过去的更古老,也被发现在单细胞生物体和物种缺乏骨骼钙化(
82年 ]。第一个extrarenal维生素D的识别系统可以追溯到超过25年前,研究维生素D代谢在怀孕后(
83年 和结节病肉芽肿性疾病
84年 ]。之后,一些研究和基因敲除小鼠已经证明CYP27B1的表达在一些其他组织,包括皮肤(
85年 )、前列腺癌(
86年 ),大脑
87年 ),胰腺(
88年 ),脂肪组织(
89年 ),骨骼肌(
90年 ,心
91年 ),结肠(
92年 ),和肿瘤组织(
93年 ]。2012年,Schnatz和同事首先认出了VDR的动脉粥样硬化斑块内的表达绝经前猕猴(
94年 ),还观察到一个有趣的逆相关性血小板负担和血清25 (OH)维生素D水平(
95年 ]。VDR表达式是否可能抑制斑块进展或促进动脉粥样硬化漏洞尚未阐明。然而,这些结果可能表明,维生素D的地方激活可能参与动脉粥样硬化的病理生理学虽然VDR源的识别还没有被调查。
4.1。维生素D轴和先天免疫
先天免疫,尤其是单核细胞的子集,传统上被认为是动脉粥样硬化的主要演员。整个维生素D系统(包括羟化酶CYP27A1 [
96年 ,
97年 ]和CYP27B1 [
98年 ]以及VDR [
99年 )和维生素D分解酶24-hydroxylase [CYP24A1] [
97年 )所示是表达单核细胞/巨噬细胞。从观察到VDR删除加速LDL受体基因敲除(LDLR的血管硬化−−/ )小鼠,Szeto和同事发现LDLR−−/ /船舶−−/ 在LDLR骨髓移植−−/ 接受者老鼠强烈促进动脉粥样化形成,从而指出单核细胞的关键作用为主要目标的保护管理对动脉粥样化形成维生素D (
One hundred. ]。然而,这个领域的一项重大突破以前的观察,VDR-driven基因表达调节同时激活的巨噬细胞通过toll样受体(TLR) 4
101年 - - - - - -
103年 ],TLR1/2 [
104年 ],TLR coreceptor CD14 [
105年 ]。此外,VDR是目标基因的其他细胞内途径(如由IL-15,参与单核细胞分化的巨噬细胞(
106年 ])和T细胞因子lymphocyte-released干扰素(IFN)
γ (
103年 )和il - 4 (
107年 ]。有趣的是,当地的超表达1,25 (OH)2 维生素D是显示促进炎症反应增强抗菌肽的转录(安培
β -defensin 2和抗菌肽)[
108年 )和刺激自体吞噬在动脉粥样硬化(
109年 ,
110年 通过反馈机制[]
111年 ]。另一方面,缺乏维生素D与一个pro-atherogenic单核细胞表型(从M1, M2亚型)的特点是增加了NF -
κ B活动和TLR表达式以及增强内质网压力和增加粘附分子的表达和促炎细胞因子(
110年 ,
112年 ,
113年 ]。相反,维生素D的激活信号提高了巨噬细胞对脂质过载。表达下调CD36的表达和清道夫受体(SR) a1, 1,25 (OH)2 维生素D的吸收减少氧化和乙酰化检测,然后泡沫细胞的形成(
114年 ,
115年 ]。此外,1,25 (OH)2 维生素D降低胆甾醇酯形成和提升从巨噬细胞胆固醇流出除了压制他们的迁移趋化因子受体表达下调CCR2 (
116年 ]。
另一方面,与动脉粥样硬化的发生中性粒细胞的作用相关的疾病已经长时间未知,甚至因为很难被认可他们的短寿命和塑料和动态属性(
117年 ]。同样,直到最近,CYP27B1被发现在中性粒细胞(
118年 ),而VDR表达式已经发现[
119年 ]。类似于单核细胞,增加表达的VDR和CYP27B1可能激活中性粒细胞的反馈机制,减少促炎的合成分子,如CXCL8 [
119年 ),巨噬细胞炎性蛋白(MIP) 1
β ,il - 1
β 和血管内皮生长因子。
4.2。维生素D轴和适应性免疫
通过他们的抗原呈递细胞,树突状细胞(dc)是必不可少的先天和适应性免疫系统的功能(
120年 ]。DCs很大程度上是公认的健康的动脉在墙上,但它们在动脉粥样化形成中的作用仍不清楚
121年 ]。据Gautier和他的同事们,在LDLR apoptosis-resistant DCs的移植−−/ 收件人老鼠未能加速斑块进展,尽管这个实验模型展出proatherogenic模式特点是增加t细胞激活(转向proatherogenic Th1表型)和循环氧化低密度脂蛋白抗体水平上升(oxLDL) [
122年 ]。相反,降低动脉粥样硬化负担直接与降低直流招聘(观察到小鼠缺乏CXC3R1 CCL2,和CCR5
123年 - - - - - -
125年 ])。DCs是维生素D的主要来源,因为他们既定的表达高水平的CYP27B1,增强后的TLR刺激(包括TLR4 [
126年 ]和TLR1/2 [
106年 ,
127年 ])。通过自分泌循环,1,25 (OH)2 维生素D是显示抑制DC分化/激活诱导分化的回归DCs向更加成熟阶段(
128年 ]。额外的影响1,25 (OH)2 维生素D对DCs包括损伤细胞趋化作用[
128年 ),抑制促炎细胞因子(例如,il - 1和肿瘤坏死因子-
α )。此外,1,25 (OH)2 维生素D可能促进更多的耐受性表型的DCs减少二班的表达MHC分子,CD40, CD80和CD86 [
129年 ,
130年 ]。
另一方面,动脉粥样硬化引起的负担的回归1,25 (OH)2 维生素D可能发生也通过直接影响T细胞(
131年 - - - - - -
133年 ),这是符合证据支持作为T-cell-driven动脉粥样硬化疾病的几行(
134年 ]。针对在CD4超过102个基因+ T细胞,1,25 (OH)2 维生素D-VDR信号可能重要的是调节t细胞活动,特别是辅助(Th)极化,扭曲的促炎的表现型Th1和Th17(通过抑制干扰素-
γ ,2,IL-17)抗炎Th2表型(通过促进il - 4和IL-5基因转录)
135年 ]。此外,最近的一项研究通过Yadav和他的同事们展示了一个缺乏维生素D增加CD4之间的联系+ CD28+ 早期计算(
136年 )(proatherogenic t细胞亚型)(
137年 ]。
有趣的是,发现FOXP3转录后是直接针对VDR [
138年 ),还有一些有益的维生素D可能涉及监管t细胞(Treg)亚型
139年 - - - - - -
141年 ),被描述减少动脉粥样硬化(
131年 - - - - - -
133年 ]。
总的来说,局部施加的免疫调节活性维生素D系统适应性免疫系统不仅依赖于一个自分泌环(除了DCs, CYP27B1已经承认在T细胞(
142年 ])尤其是在旁分泌作用受不同细胞类型之间的一个复杂的相声(例如合并后的刺激与CD40 / CD40配体和细胞因子是最强的诱导物CYP27B1合成在DCs (
143年 ])。
4.3。潜在的维生素D之间的交互和其他内分泌途径
动脉粥样化形成的分子和细胞机制和atheroprogression涉及upregulation几个神经激素的调节。最著名的激素轴之一是肾素血管紧张素醛固酮系统(老城)。特别是通过血管紧张素ⅱ,老城是增加血管伤提高氧化stress-mediated通路和系统性炎症反应(
144年 ]。此外,当地的血管活性老城还提出了检测血管紧张素转换酶的表达在动脉粥样硬化病变(
145年 ]。维生素D是一个著名的老城的负面调节器(
146年 ,
147年 ),这个特性正成为潜在途径可能参与血管损伤的预防。通过删除VDR在LDLr基因− /− 老鼠,Szeto和同事首先表明,抑制动脉粥样硬化小鼠巨噬细胞VDR信号也抑制了老城[
One hundred. ]。进一步研究Ish-Shalom和同事和翁和同事最近支持这些发现在老鼠
148年 ,
149年 ]。此外,发现纤维母细胞生长因子(FGF) 23 /克罗索轴也扩大了潜在作用的维生素D在内分泌信号在动脉粥样硬化的发病机制。FGF23显示作为counterregulatory荷尔蒙的维生素D,抑制肾和extrarenal合成CYP27B1以及加强CYP24A1分解酶的表达。FGF23也是一个公认的危险因素心血管疾病和心血管死亡率(
150年 ,
151年 ]。此外,证据也直接参与促进动脉粥样硬化的患者保留肾功能也证明(
152年 ]。尽管FGF23和维生素D的分子机制仍需要澄清(
153年 ),最近的病理生理学研究表明潜在的这些介质两相的心血管影响动脉粥样化形成与慢性肾脏疾病(
154年 ]。
5。结论
在过去的几十年里,简历上的科学辩论的影响维生素D系统和与其相关联的潜在的CV风险不足提出有争议的结果(
155年 ]。即使从第一个随机临床试验的结果令人沮丧,这些研究并没有被认为是决定性的,由于限制在研究设计和管理不同的化合物。可怜的分层按年龄、种族、地理位置,体育活动,和阳光照射是主要的混杂因素,除了小样本群体的大小。此外,当前的定义最优维生素D水平在人类bone-driven而不是从心血管评估的观点。此外,不同的化合物用于补充维生素D(包括活动形式的维生素D和直接VDR受体激动剂)可能会影响这些结果的可靠性。
另一方面,本地激活维生素D系统的贡献在动脉粥样硬化斑块尚未适当调查。因此,基础研究和临床试验都需要更好地阐明与动脉粥样硬化的发生和病理生理作用的维生素D治疗心血管疾病。
利益冲突
没有利益冲突声明。
承认
这项工作是由瑞士国家科学基金会(没有。32003 b_134963/1)博士Fabrizio Montecucco。
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金
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安
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康
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Bezlyak
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博尔顿
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伯恩斯
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米勒
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麦克因尼斯
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桑德尔
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Csathy
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Csipo
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Barath
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常ydF4y2Ba
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姚
k . H。
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李
s W。
黄
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'
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Hooper
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Kalkan就“同名同姓
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Vaccarino
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埃里森
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卡尔
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科克伦
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亨德里克斯
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夏朝
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亨特
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刘易斯
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马戈利斯
k . L。
罗宾逊
j·G。
Rodabough
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托马斯。
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拉吉
P。
有理
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托雷斯
p U。
Csiky
B。
Naso
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Nossuli
K。
穆斯塔法
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古德曼
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洛佩兹
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唐尼
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Dehmel
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爱丁堡
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戴维斯
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Witham
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莫里斯
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斯特拉瑟斯
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维生素D改善2型糖尿病患者内皮功能和低维生素D水平
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2008年
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320年
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Tarcin
O。
•
d·G。
Ozben
B。
Telli
一个。
Ogunc
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Yuksel
M。
Toprak
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Yazici
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Sancak
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Deyneli
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Akalin
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维生素D缺乏和替换对内皮功能的影响在无症状的科目
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Witham
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鸽子
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Dryburgh
M。
爱丁堡
j . A。
莫里斯
答:D。
斯特拉瑟斯
答:D。
不同剂量的维生素D3的影响2型糖尿病患者的血管健康的标志:一个随机对照试验
Diabetologia
2010年
53
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10.1007 / s00125 - 010 - 1838 - 1
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Djazayery
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Eshraghian
M。
Houshiarrad
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Gharavi
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Kalayi
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Shariatzadeh
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Zahedirad
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Khalaji
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文策尔
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棕褐色
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Krutzik
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奥乔亚
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吴
K。
Meinken
C。
卡门
d . L。
瓦格纳
M。
巴尔斯
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Steinmeyer
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Zugel
U。
加洛
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Nagai
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王
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胫骨
d . M。
李
h . M。
杨
c·S。
金
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金
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李
z W。
李
s . H。
金
j . M。
乔
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维生素D3诱发自噬在人类单核细胞/巨噬细胞通过抗菌肽
细胞宿主和微生物
2009年
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稳住
l
玻色
J。
Ehrchen
J。
Schiebe
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弗拉姆
T。
Geffers
R。
Probst-Kepper
M。
球团
R。
Lengeling
一个。
1
α ,25-dihydroxyvitamin D3的有力抑制干扰素
γ 介导巨噬细胞活化
血
2005年
106年
13
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10.1182 / - 2005 - 03 - 1029血
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里克•
答:E。
哦
J。
斯普拉格
j·E。
Timpson
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de las富恩特斯
l
Bernal-Mizrachi
l
因为他
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Bernal-Mizrachi
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维生素D抑制内质网应激促进一个antiatherogenic单核细胞/巨噬细胞表型在2型糖尿病患者
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哦
J。
翁
年代。
费尔顿
美国K。
Bhandare
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里克•
一个。
巴特勒
B。
普洛克特
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小
M。
陈
Z。
因为他
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Bernal-Mizrachi
l
Bernal-Mizrachi
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10.1161 / CIRCULATIONAHA.109.856070
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Bernal-Mizrachi
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1 - 2
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433年
2 - s2.0 - 77954758385
10.1016 / j.jsbmb.2010.03.018
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里克•
答:E。
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Bernal-Mizrachi
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类固醇生物化学与分子生物学》杂志上
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136年
309年
312年
[
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卡伯恩
F。
Nencioni
一个。
马赫
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Vuilleumier
N。
Montecucco
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中性粒细胞在急性心肌梗死的病理生理作用
血栓和止血法
2013年
110年
3
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10.1160 / th13 - 03 - 0211
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]118年
赫希
D。
弓箭手
f·E。
Joshi-Kale
M。
Vetrano
a . M。
温伯格
B。
降低抗炎反应新生儿中性粒细胞的维生素D
炎症介质
2011年
2011年
7
2 - s2.0 - 84855560198
10.1155 / 2011/598345
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[
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高桥
K。
中山
Y。
Horiuchi
H。
太
T。
Komoriya
K。
Ohmori
H。
Kamimura
T。
人类中性粒细胞信使RNA的维生素D受体表达和应对1
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2002年
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3
335年
347年
2 - s2.0 - 0036384076
10.1081 / iph - 120014721
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马斯腾空间
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树突细胞:免疫健康和疾病的监管机构
生理上的评论
2002年
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2010年
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1
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32
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10.1016 / j.clim.2009.05.006
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Gautier
e . L。
Huby
T。
Saint-Charles
F。
Ouzilleau
B。
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Deswaerte
V。
Ginhoux
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米勒
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Witztum
j·L。
查普曼
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传统的树突细胞免疫之间的十字路口在动脉粥样硬化和胆固醇体内平衡
循环
2009年
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2 - s2.0 - 66349115961
10.1161 / CIRCULATIONAHA.108.807537
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Combadiere
C。
Potteaux
年代。
高
J。
埃斯波西托
B。
卡萨诺瓦
年代。
李
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