我们称之为抗抑郁药的药物非常受欢迎。根据医药咨询公司IMS Health，全球对抗抑郁药的收入估计数于2008年占上亿美元，仅在美国每年近120亿美元[ 1]。估计是8例成年美国人约有1岁以前的10年患有抗抑郁药[ 2]在服用抗抑郁药的人中，约60%表示服用了3个月以上；46%的人服用了一年以上[ 3.]发现，自1988年以来，抗抑郁用途在美国增加了近400％，使抗抑郁药成为18-44岁的人最常使用的药物。CDC研究[ 3.]同时还发现，在2005-2008年的研究期间，11%的12岁及以上的美国人服用了抗抑郁药。不到1/3的美国人服用一种抗抑郁药，不到1/3的美国人服用一种抗抑郁药 1 / 2 那些服用多个抗抑郁药的人在去年中曾看到过心理健康专业人士。近25％的美国女性患者40至59岁正在服用抗抑郁药。根据IMS健康[ 1]2010年，美国共有超过2.5亿张抗抑郁药处方，使其成为第二大最受欢迎的药物类别，仅次于脂质调节剂。他们受欢迎的一个原因是，初级保健医生开出的抗抑郁药占所有抗抑郁药的73%以上，大多数情况下都没有注意到精神病诊断[ 4]。换句话说，这些药物是针对抑郁症的症状而开的，而不仅仅是诊断抑郁症。

这些药物最初是由于一种可能对抑郁症患者有益的精神药物作用而开发的[ 5]。要被贴上抗抑郁药的标签，一种药物应该始终如一且明显优于糖丸。一些荟萃分析已经对随机对照试验进行了检验，以确定是否如此。

Kirsch等人[ 6]利用《信息自由法》(FOIA)从美国食品和药物管理局(FDA)数据库中获取了涉及6944名患者的38项随机对照试验(rct)。这些都是最初批准六种最流行的抗抑郁药时使用的随机对照试验。这些包括氟西汀、帕罗西汀、舍曲林、文拉法辛、奈法唑酮和西酞普兰的所有现有研究，无论是否发表。治疗模式持续时间为6周。这项分析表明安慰剂重复了82%的抗抑郁药反应。这意味着服用安慰剂的病人几乎和服用活性药物的病人一样好。在汉密尔顿抑郁评定量表(HDRS)上，活性药物和安慰剂之间的平均差异小于2分[ 7]。只有43%的试验更倾向于抗抑郁药而不是安慰剂。

Kirsch等人[ 8]随后进行了一项关于抗抑郁药物的meta分析，包括所有提交给FDA的研究，无论是否发表，包括氟西汀、奈法唑酮、文拉法辛和帕罗西汀。meta分析仅限于这4种药物，因为研究人员决定只包括那些在所有试验中均可获得平均变化评分的药物的研究。该分析检查了抑郁症的严重程度与反应的关系。结果显示，对于初始HDRS评分大于28分的患者，活性药物仅具有临床显著获益(使用NICE建立的HDRS临床显著差异≥3的阈值)。换句话说，Kirsch和他的同事得出的结论是，抗抑郁药只有在非常严重的范围内才对抑郁患者有临床意义上的影响。

四分之一等。[ 9]进行了类似的荟萃分析，其中他们分析了6个随机对照试验，比较了选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）和安慰剂。这些研究人员将他们的分析局限于那些不使用安慰剂清洗剂的研究（即，通常为所有研究参与者提供为期2周的安慰剂，并将安慰剂应答者排除在研究之外）。这样做是为了确保研究不偏向安慰剂条件。他们也只包括那些能够从原始研究人员那里获得个人水平数据的研究。这样做是为了确保分析中不排除任何数据。大多数荟萃分析使用研究出版物生成的汇总统计数据，而不是可以独立分析的个人数据。他们能够获得718名患者的个人水平数据。分析表明，与安慰剂相比，抗抑郁药没有产生临床意义上的益处（也使用NICE阈值，得出临床显著差异为≥3）直到患者的初始摄入HDRS得分为25。作者指出，在临床环境中寻求治疗的患者中，这一比例不到30%。换句话说，类似于Kirsch等人[ 8]调查结果，Fournier等人。[ 9得出的结论是，与糖丸相比，只有非常严重的抑郁症患者似乎从抗抑郁药中获得了切实的益处。

通过信息法案，特纳及其同事[ 10回顾了向FDA提交并批准的12种抗抑郁药的74项试验。他们发现选择性地发表抗抑郁药物试验结果导致了关于抗抑郁药物有效性的有偏见的结论。在报告中74项fda注册的研究中，38项(51%)被发现有积极的结果，除一项外其余均已发表。有36项研究被FDA发现有阴性结果。其中，3例发表的结果为阴性(8%)，22例未发表，11例(33%)发表的结果似乎为阳性——直接与FDA关于结果的结论相冲突。因此，虽然94%的抗抑郁药物报道成功，但实际的比例是51%。Turner等人[ 10[还发现，发表的文献膨胀效果大小（与效果大小相比，包括所有FDA数据）从11％到69％，平均为32％。作者指出，这种选择性和膨胀的报告是误导医疗保健专业人员和患者关于这些药物的有效性。在参加此Meta分析中的研究的所有人类受试者中，3449年从未发表过他们的数据。额外的1843名人类受试者与FDA分析冲突，他们的数据呈正旋转。这通常是通过强调积极的二次结果或通过省略不可思议的预先预定的主要结果来实现。不发布与实际结果相反的旋转数据似乎是违反人类受试者的IRB合同[ 11]。鉴于FDA批准一种精神药物只需要2个阳性研究，许多已批准的抗抑郁药物的阴性研究多于阳性研究，例如安非他酮、西酞普兰、帕罗西汀和舍曲林[ 10]。

根据上述内容，似乎称为抗抑郁药的药物在缓解抑郁症的糖丸中似乎并不更有效，因为绝大多数患者服用它们。很清楚，似乎很多抑郁症患者改善抗抑郁药，但这也是如此，因为那些进行安慰剂的人也是如此。然而，与抗抑郁药的现实世界结果实际上可能比安慰剂对照试验中的那些更差。星星* d [ 12]研究，一个大（ N= 4.041名抑郁症患者)和资金充足(来自NIMH的3500万美元)的研究，旨在模仿真实的单词。第一批抗抑郁药对抑郁症患者没有帮助的患者接受了多达三次药理上不同治疗的额外试验。这是为了通过抗抑郁药物最大限度地获得和维持抑郁缓解的可能性。单用或联合使用的药物有西乐昔、左洛复、文拉法辛、安非他酮、瑞美隆和帕梅拉。令人惊讶的是，数据显示，在缓解后继续治疗一年之后，在4,041名参与研究的患者中，只有108人(3%)得到了持续缓解——所有其他患者要么退出，要么复发[ 12]这些实际结果与STAR*D公布的累积缓解率形成鲜明对比，理论上，经过四个急性治疗步骤后，累积缓解率为67%。

STAR*D的结果表明，尽管安慰剂对照研究提供了疗效的证据(即，药物可能有效的信号)，但在现实世界中，这可能不能转化为疗效[ 13]。此外，有证据表明SSRIS对忧郁抑郁症无效[ 14]。这些患者往往在一开始就没有资格参加试验(即，大多数自杀患者被设计排除在外)。

对于那些被认为是真正的抗抑郁药的药物来说，它们所带来的益处应该明显超过其风险和副作用。为了确定这一点，检查比较这些药物和可信的非药物干预的研究是很重要的。一些研究允许这样的比较。Dimidjian等[ 15随机分配241例重度抑郁症患者接受帕罗西汀、认知疗法、行为激活疗法或安慰剂治疗。积极治疗持续了16周，而由于伦理原因，安慰剂治疗被限制为8周。所有的积极治疗在8周后优于安慰剂，行为激活在16周的反应和缓解方面有最好的结果，其次是认知治疗，然后是帕罗西汀。在急性期治疗后，帕罗西汀患者被随机分配到持续安慰剂组或持续帕罗西汀组1年。认知治疗和行为激活情况已停止治疗。继续帕罗西汀治疗和停止心理治疗的患者有相似的生存率(即55%到65%的缓解患者仍然缓解)，而新分配的安慰剂患者恶化更快(即40%的患者仍然缓解)。随访1年后，继续服用帕罗西汀的患者停药。他们的复发率非常高(即，只有15%持续缓解)，而停止行为激活和认知治疗的患者表现得更好(即，大约50%的缓解患者持续缓解)。这些作者得出结论，心理治疗的条件在治疗开始后的9个月比药物治疗有明显的成本优势，因为对心理治疗有更持久的好处，并且对大多数患者有能力停止治疗。

其他几项控制良好的试验表明，心理治疗干预比抗抑郁药物提供更持久的益处，即使对严重抑郁症也是如此[ 16- - - - - - 20.]]。甚至对于那些对这些药物有“反应”的患者，几乎一半表明他们不会因为不需要的心理副作用而再次服用它们，例如缩小影响，而不是自己，丧失创造力，无法哭泣[ 21]。身体上的副作用最常见的报道包括性功能障碍、口干、神经过敏、恶心、头痛、出汗、头晕、嗜睡和失眠[ 21]。

FDA的SSRI和SNRI数据库分析药物称为抗抑郁药物试验抑郁青年(24试验涉及共有4400名患者)发现自杀意念和行为在大约4%的患者随机分配到抗抑郁与2%的随机安慰剂( 22]。尽管自杀率上升的风险似乎相对较低(即，与安慰剂相比，每100个接受抗抑郁药物治疗的患者中有2个额外的自杀患者)，而且在FDA的对照试验数据库中没有患者真正完成自杀，但风险显然很高。另一项使用不同统计方法的分析发现服药组自杀率为3%而安慰剂组自杀率为2% [ 23]不幸的是，有关潜在风险的数据有限，因为涉及抗抑郁药的随机试验通常排除自杀患者。氟西汀是唯一一种证明对抑郁青年有一定益处的抗抑郁药，也是FDA批准使用的唯一一种抗抑郁药。氟西汀的风险/益处分析的可接受性对于抑郁儿童和青少年，涉及对伤害相关和精神相关不良事件成本的价值判断。一个合理的问题是“有多少儿童应该从抗抑郁药物中受益以证明一个额外的儿童受到抗抑郁药物伤害是合理的？”

Whittington等人。[ 24回顾了所有可用的数据(已发表的和未发表的)，这些数据来自于抑郁症青少年的SSRIs对照试验。该荟萃分析得出的结论是，氟西汀的风险-收益曲线(使1名额外患者获益所需的治疗数量(NNTB)与使1名额外患者发生严重不良伤害事件所需的治疗数量(NNTH))有利于氟西汀，但对帕罗西汀、谢曲林、西酞普兰和文拉法辛不利[ 25]。该分析来自惠特顿等人。[ 24]没有包括患有抑郁研究（TADS）的青少年的治疗，其并未与安慰剂相比表现出氟西汀的优势。

青少年抑郁研究的治疗[ 26]，最近比Hittington等人中包含的研究更加近期进行。[ 24，提供了一些最完整的数据，与治疗患者单独使用心理疗法、单独使用药物、联合用药或安慰剂的短期相对风险有关。尽管在本研究的所有四组中自杀率都有所下降，但氟西汀情况下与伤害相关的不良事件(如自杀意念)、生理副作用(腹泻、失眠和镇静)和精神不良事件(易怒、狂躁、与单纯的认知行为疗法(CBT)相比。使用TADS研究的整体反应测量，NNTB在合并情况下约为3例，氟西汀单独治疗5例，CBT单独治疗12例，所有这些都与安慰剂进行了比较。在与伤害相关的不良事件方面，氟西汀组与非用药组相比，NNTH约为20。当考虑到精神相关的不良事件时，与安慰剂相比，氟西汀单独治疗的NNTH约为10，而CBT单独治疗的NNTH约为5。换句话说，当考虑到精神不良事件时，与CBT治疗这5名患者相比，医生只需要用氟西汀治疗5名患者，就可以多伤害1名患者。综合精神和生理副作用以及伤害相关事件的风险，氟西汀可进一步降低NNTH。

TADS的随访发现，在36周时，三个治疗组的抑郁结局没有显著差异[ 27或5年[ 28]。然而，在36周时，氟西汀的自杀事件明显多于CBT单独或联合治疗[ 27]。就这一信息而言，有数据表明TADS [ 26， 27]通过在急性治疗阶段（急性治疗阶段之后，在安慰剂或CBT条件下的某些患者身上规定实际的自由性风险[ 29]。当这些新规定的患者发生了自由性事件时，在数据分析中显然对其原始的非鲁格分配进行了收费（由Goran Hogberg揭示，见[ 30.])而不是药物（参见中的图1[ 29])。因此，服用TADS药物的患者发生自杀事件的可能性可能是未服用的患者的4倍以上，而不是最初认为的2倍左右。

精神疾病不良事件不是一个琐碎的关注。preda等人。[ 31研究发现，耶鲁精神病院收治的病人中，超过8%的人是因为抗抑郁药物引起的躁狂而入院的。这样的不良事件可能是可怕的，昂贵的，并极大地破坏患者的生活。

抗抑郁药物引起的性副作用似乎比最初临床试验中想象的更严重。上市前试验估计2-16%服用SSRIs和SNRIs的患者出现性功能障碍[ 32]。蒙特霍等人[ 33]调查了从1995年4月到2000年2月接受抗抑郁药物治疗的门诊患者(610名女性和412名男性)，这些患者之前性功能正常。所有患者均接受精神性性功能障碍问卷调查。62%的男性和57%的女性报告了性功能障碍。女性报告的症状更为严重。性功能障碍包括性欲下降、性高潮延迟、无法达到性高潮或性兴奋降低。SSRIs和文拉法辛导致功能障碍的发生率最高。在最近的一项研究中发现了性功能障碍的可比比率[ 34]。甚至有证据表明，一些患者可能会经历生殖器麻醉或无快感性高潮，对一些患者来说，即使在药物停止后，这个问题可能仍然存在[ 32]。

通过称为“反对宽容”的机制[ 35， 36[已经提出，抗抑郁药物可能实际上可能导致一些患者抑郁症状的持续性。这种现象被称为“Tardive Dysphoria”[ 37]。关于这种现象的可能性的一些有趣的线索可能出现在早期地标比较研究之一中。例如，在NiMH协同抑制研究中，接受脂蛋白酶（三环药物）的患者在随访期间更有可能寻求治疗，复发概率较高，并且相比较少或无症状更少。与那些吃过的人[ 38]。在最近的分析中，确定TADS研究中安慰剂状况的安全性，Kennard等人。[ 39实际上发现最初分配到安慰剂的参与者在随访期间利用危机干预的利用率低于最初分配给活性药物条件的后续行动。

SSRIs通过干扰5 -羟色胺的再摄取而作用于5 -羟色胺系统。然而，大脑很快(在动物实验中只要2天)就会通过下调或减少血清素受体的数量来补偿血清素的增加[ 40， 41]。这些变化的持久性和潜在的长期后果尚不清楚。Fava [ 42]大约20年前推测，与迟发性运动障碍中发现的受体变化类似，在某些情况下可能是不可逆转的，并且可能会增加某些患者在停药后，特别是长期服用后对抑郁症的生物脆弱性[ 43]提出，由于一些研究表明，药物停止后的复发时间比预处理历史的预期复发较短，并且药物去除率预测到第一次复发事件的时间，长期药物治疗的结合可能会撤回成为抑郁症复发的因果因素。他继续提出可能需要数月的可能性才能重新建立神经生理和神经心理学稳态的预测水平。需要进一步研究来评估这种可能的风险。

在所有已确定的被称为抗抑郁药的药物的指标上，目前我们称为抗抑郁药的药物似乎还不够。对于绝大多数开这种药的病人来说，它们并不明显优于安慰剂。对许多患者来说，风险似乎超过了益处，这些风险严重到足以让FDA和其他监管机构发出关于25岁以下患者自杀率上升的黑盒警告。现在全世界都认为这些药物会增加自杀的风险。它们甚至可能增加一些患者的慢性抑郁症。焦虑、焦虑、肠胃问题和性功能障碍是最常见的副作用。

如果我们不称这些药物为抗抑郁药，有哪些替代标签可能更符合现有数据?许多“副作用”的效应值大于抗抑郁药的效应值。使用像抗春药、激越剂、失眠诱导剂、自杀诱导剂、躁狂症刺激剂或气体抑制剂这样的标签显然不会提供同样的市场吸引力。虽然是开玩笑，但我们认为这些可能的标签比通常使用的“抗抑郁剂”标签更准确。可以认为，应该将具有最大效应量的结果作为药物的主要标签。尽管本文回顾的数据似乎不足以支持抗抑郁药的标签，但只要这些药物继续被称为抗抑郁药，医生就会觉得有道义上的义务将它们提供给抑郁症患者。当然，制药行业并没有改变标签的动机。然而，我们认为患者应该被告知这些可能的替代标签，因为它们可能同样适用，如果不是更好的话。主要的一点是，称这些药物为抗抑郁药是一种市场决策，似乎与科学数据不符。