SCIENTIFICA Scientifica 2090 - 908 x Hindawi出版公司 757890年 10.6064 / 2012/757890 757890年 评论文章 氾滥的设计:姜黄素的临床应用结肠炎症和癌症 索尼 D。 Salh B。 Asai 阿基拉 沃格尔 沃尔夫冈 胃肠病学分工 医学系的 英属哥伦比亚大学的 温哥华公元前 加拿大 V5Z 1 m9 ubc.ca 2012年 6 11 2012年 2012年 10 07年 2012年 26 08年 2012年 2012年 版权©2012 d .索尼和b . Salh。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

毫无疑问,天然食品添加剂姜黄素,来源于丰富多彩的香料姜黄用于许多亚洲菜系,具有多样的生物活性。这些范围从它的抗炎、抗肿瘤药和代谢修改属性奇怪角色障碍从阿尔茨海默病到囊性纤维化。其影响生长因子受体、信号分子和转录因子,连同其表观遗传效应被广泛认为是非凡的。这些多效性的属性,加上其安全性,即使使用口头超过10克/天,在药理代理人是无与伦比的。然而,有一个缺点;除了胃肠道腔内,其药理学预测,合理的药物水平可以达到的,它的广泛使用是受到其溶解性差,因此察觉附近等离子体水平。药物化学和纳米技术已导致化合物的生成,修改后的药物或其交付系统改善事项,这样的缺点已经解决,在某种程度上,令人惊讶的发现,它仍然是安全的。据预测,父母的化合物或其衍生品可能最终找个地方治疗管理协议的几个条件。

 1。背景

一般的胃肠道功能紊乱可能是患者最常见原因寻求医疗关注。虽然许多这些都是短暂的和由于轻微的传染性疾病和食物不耐受,仍然有相当数量的更严重和长期的问题正在进行或参与护理的需求( 1]。消化道癌症,尤其如此,包括结直肠癌和慢性炎性疾病如克罗恩病和溃疡性结肠炎。

结直肠癌是全世界发病率和死亡率的主要原因;导致所有癌症死亡的8%,这是第三个最常见的癌症妇女和第四男性最常见的癌症( 2, 3]。据估计每年新发现的120万例结直肠癌,占每年约有630 000人死亡。炎症性肠病(IBD)患者有很强的诱发结肠直肠癌的风险( 4]。炎症性肠病是一个广泛的术语,包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。统一的两个常见的横幅下基于双方共享病理生理学:环境因素(例如,正常细胞腔的植物)煽动宿主免疫失调在个体遗传易感性 5]。这个过程包括CD4 +淋巴细胞,巨噬细胞,中性粒细胞,及其相应的炎症介质,与随后的免疫反应诱发慢性破坏性炎症过程和相关的肠上皮屏障功能障碍。所有人类大肠癌感应的模式(例如,adenoma-carcinoma序列或染色体不稳定性的途径,遗传性非息肉病性大肠癌或HNPCC,和colitis-associated), colitis-induced结直肠癌(CAC)的独特之处在于其病理生理学,涉及诱导一氧化氮合酶(间接宾语)介导的自由基损伤在持续炎症粘膜的设置 6]。显著影响炎症性肠病的复发和汇款性质对病人的健康,再加上其恶性潜力,导致发展的各种各样的生物药物,如抗肿瘤坏死因子α(a-TNF α )抗体 7]。这些已经大大改变了前景IBD患者。然而,有相关限制其使用,包括成本和重大传染性并发症;现在这些因素导致寻找新颖的治疗方法。

姜黄素是一种黄色素在印度咖喱香料姜黄,被誉为天然的治疗各种各样的疾病。今天,这个食品代理正在日益公认的补充和替代医学(CAM)的抗炎,抗菌,抗癌,抗增殖和自由基清除活性 34, 35]。特别是,其主要是肠道定位指定代理的调查主要在肠道病理。一旦被忽视,姜黄素等自然疗法正在获得越来越多的传统支柱治疗,包括5-aminosalicylates (mesalamine)、糖皮质激素、免疫调节剂(如甲氨蝶呤、咪唑硫嘌呤),anti-TNF等生物疗法 α (英夫利昔单抗,adalimumab)和反 α 4 β 7抗体(natalizumab)在炎症性肠病( 32, 33]。重要的是,研究表明,炎症性肠病和CRC是不太常见的在发展中国家比发达国家东部移民逐渐假设疾病[西方的风险 36, 37]。有趣的是,我们的研究显示越来越趋势IBD中来自南亚的移民,但结肠癌仍少见[ 38, 39]。再一次强调了饮食的重要性,在这些疾病和产生更大的兴趣,营养疗法如姜黄素治疗。

 2。姜黄素结构解剖

1815年首次分离和化学鉴定作为国际清算银行 α , β 不饱和 β 酮称为diferuloylmethane [1 7-bis - (4-hydroxy-3-methoxyphenyl) 1 6-heptadiene-3, 5-dione],姜黄素是一种疏水性多酚赋予生物活性属性的地下茎的草本植物姜黄(姜黄)。它构成了5%的植物的根 40),其余的成分被分配到碳水化合物,蛋白质和植物精油污染物。从解剖的角度讲,它是一个线性diarylheptanoid组成2 oxy-substituted芳基根通过7-carbon链在一起。三个天然类似物的多效性的化合物,统称为curcuminoids,已确定。每个curcuminoid包含基本的芳环的原始化合物,但分化由一群独特的甲氧基取代的芳基根。姜黄素是最丰富的,由77%,demethoxycurcumin(17%),最后是bismethoxycurcumin (3%) ( 41]。尽管是结构不同,curcuminoids也有类似的生物属性。这些生理属性依赖的生化组成的化合物,是常见的一个例子羰基和酚羟基被认为给姜黄素化合物,抗炎和抗氧化作用。与不同器官系统及其引发的一个变量反应个体细胞成分,一致在最有效的化合物仍有待实现,数据表明curcuminoids只表现为协同作用更强比任何个人没有单下(模拟相比有更大的活动 42]。药物制剂存在curcuminoids纯化提取或合成成分、原始粉末形式被扔在一个方便的药片口服使用。

良好的安全性相对于现有疗法增加了姜黄素作为药用治疗的吸引力。剂量方案12克/天被认为是良好的耐受性在人类 27),但实现剂量高于8 g /天已经证明困难由于笨重的结构的化合物 26]。浓度达到峰值后1 - 2小时口服应用消散察觉后血清12小时。口服剂量低于4克已经在一些研究同样呈现血清检测可以忽略不计( 27]。然而,肠道内可用性仍然相对较高甚至用口服剂量的3 - 6克显示结肠直肠粘膜细胞中积累的证据,使肠的首要目标疗法( 31日]。人类至今为止的研究证明姜黄素与罕见的病人腹泻的治疗效果报告。长期研究矛盾的质疑可能致瘤的植物化学的血清浓度更高的品质,需要进一步洞察一个可接受的治疗范围使用[ 43]。研究在印度人口仍然保持安全终身姜黄素摄入约100毫克/天( 44),姜黄提取物和姜黄素检测诱变使用艾姆斯测试,发现了摘要( 45)和美国食品和药物管理局还将姜黄中通常被认为是安全的物质(肝)。

然而,这种食品代理的多重优势抵消了一个药代动力学的陷阱:低生物利用度归因于(1)吸收差,(2)广泛的第一遍新陈代谢,(3)快速消除,由于肝glucuronidation和硫酸盐化作用的化合物,和(4)可怜的溶解度 46]。可以理解的是,这加速了姜黄素衍生品的发展,在不同的结构类似物相比,实际上是姜黄素核与额外的官能团(如糖基、乙酰)[ 41]。这样一个导数,二苯基difluoroketone称为EF24,已经被证明可以提供更大的生物活性的设置类似的毒性和传统姜黄素( 47]。其他方法的脂质体制剂,nanoparticle-based系统,甚至代课胡椒碱、槲皮素等开发增加姜黄素的可访问性。另外研究了使用热应用姜黄素作为一个有前途的手段提高其水溶性的 48]。姜黄素的代谢物也证明治疗有益,可能带有生物活性。其中tetrahydrocurcumin,姜黄素的形成,主要是调查。它缺少黄色和疏水性的母体化合物,尽管减少功效作为抗炎剂(NF -下降 κ B抑制)展示了更大的效力是一种抗氧化剂( 49]。

姜黄素是已知的与一定数量的目标直接或间接地通过共价以及共价和氢键。许多这些特征使用计算方法称为分子对接。姜黄素的有趣的能力结合多种不同的分子被认为是由于这样的事实,它包含一个中央β-二酮基,并在一定程度上由于苯基环。它能够现有keto-enol互变异构体,实际上允许分子接受氢键。它的一些最重要的直接相互作用的分子包括cox - 2与肿瘤坏死因子等炎性分子 α 酶,如组蛋白乙酰转移酶(帽子),蛋白激酶等Src和糖原合成酶激酶3 β 和各种其他分子包括RNA和DNA。例如,GSK3的情况 β 姜黄素是通过氢键与缬氨酸135和精氨酸141(一个很好的回顾这一主题[ 50])。

一个有趣的特性归因于姜黄素是表观遗传效应,从而影响基因调控的能力不改变DNA序列。在这方面,它已被证明是一个强大的HDAC抑制剂比丁酸。乙酰化作用的转录因子如NF - κ B和GATA4也被证明是由姜黄素抑制。一个非常有前途的研究领域解决microrna的姜黄素在调节中的作用。这些是短长度的核苷酸,它有能力结合信使rna的3′未翻译部分,可能会干扰他们的转录和翻译。其中一些microrna已被证明在癌症的发展扮演重要的生物角色和调解属性如epithelial-to-mesenchymal过渡(EMT),癌细胞被认为是整体的一个重要属性参与组织入侵。具体地说,在这一领域microrna 21和200年已经被证明是由姜黄素抑制( 51]。

 3所示。分子病因学和生化效应 3.1。体外<斜体> < /斜体>研究

慢性炎症已经建立了作为一位著名的癌症的原因之一 52),而人们普遍认为治疗炎症性肠病,加上诱导粘膜愈合,也为CRC减少随之而来的风险。分子目标归因于姜黄素的治疗品质可以在本质上小学或中学。主要目标是直接采取行动,而次要或间接修改是积极的还是消极的规范根据各自的目标。的关键主要目标的路径中介炎症反应的姜黄素核factor-kappa (NF - B κ B) ( 53]。这无处不在的转录因子表达负责监管促炎的分子包括TNF α 、il - 1、il - 6、cox - 2和5-lipoxygenase(表 1)。NF - κ B激活结果的离解heterotrimeric结构(p50 p65,和我 κ B α ),通过我的磷酸化和退化 κ B α 通过蛋白酶体。这导致的核易位p50和p65组件和炎性因子的转录的起始。姜黄素似乎减少我的磷酸化 κ B α 及其降解通过抑制IKK信号( 54, 55]。炎症介质引起的NF - κ B激活(例如,il - 6)此外行动信号传感器和转录激活3 (STAT-3),另一个关键的细胞质转录因子,其调控基因产物与细胞生存、生长和血管生成。这个过程是可逆抑制由姜黄素( 55]。

姜黄素:动物研究显示抗炎的列表,chemopreventive,化疗在胃肠病(IBD和CRC)。

作者,年 动物模型 给药方案 发现
杉本et al ., 2002 8] TNBS结肠炎;C57BL / 6和BALB / c小鼠 饮食;0.5、2.0和5.0%7天 抑制Th1细胞因子在CD4 + T细胞通过抑制巨噬细胞il - 12生产;提出的机制:NF - κB downregulation
帕金斯et al ., 2002 9] 最小/ +小鼠和野生型C57Bl / 6 j小鼠 饮食;0.1%、0.2%和0.5%15周或单剂量腹腔内注射 结论姜黄素有助于人类肠道恶性肿瘤的化学预防与Apc突变(优于非甾体抗炎药是能够减少肠道出血与腺瘤成熟)在0.5%和0.2,腺瘤多样性减少了39个和40%,分别在未经处理的小鼠血细胞比容值大大降低
帕金斯et al ., 2003 10] Apc(最小/ +)老鼠 饮食;0.2%,或阿司匹林(0.05%) 阿司匹林和姜黄素在不同肿瘤发展的“窗口”
Ukil et al ., 2003 11] TNBS结肠炎;BALB / c小鼠 饮食;50、100和300毫克/公斤;10天之前治疗和8天之后归纳 显著减少中性粒细胞浸润(MPO活性下降),脂质过氧化(减少丙二醛活动),和减少丝氨酸蛋白酶活性。也减少干扰素、白介素,伊诺mRNA表达,和NF - κB
Salh et al ., 2003 12] dnb结肠炎;摘要:老鼠 饮食;0.25%前5天的治疗和感应后5天 NF - κB抑制;降低MPO活性,il - 1 β活动,p38 MAPK活性减少体重,组织学严重程度,减少炎症标记物
剑et al ., 2005 13] TNBS结肠炎;SPF Wistar鼠 饮食;2.0%,14天 NF - κB,我 κB、il - 1和il - 10组织学评分改善,抑制NF - κ我的B,堵塞 κB降解、抑制il - 1和il - 10的表达增加
江et al ., 2006 14] TNBS结肠炎;Sprague-Dawley老鼠 30和60毫克/公斤,腹腔内注射14天 降低MPO活性,降低cox - 2,干扰素,TNF-expression和PGE2的表达增加
Zhang et al ., 2006 15] TNBS结肠炎;Sprague-Dawley老鼠 30毫克/公斤/天,腹腔内注射15天 减少髓过氧化酶(MPO)活动减少Th1细胞因子的表达(白介素,IFN-gamma、tnf和il - 1)增加Th2细胞因子(il - 4和il - 10)的表达IFN-gamma / il - 4的比例增加脾细胞和循环改进的减肥和组织学图像
Venkatarangannaet al ., 2007 ( 16] DNCB结肠炎;Wistar鼠 饮食;25、50、100毫克/公斤10天 伊诺和NF -下调 κB表达法律流程外包,降低MPO和高山活动
Camacho-Barqueroet al ., 2007 ( 17] TNBS结肠炎 饮食;50 - 300毫克/公斤14天 降低MPO活性和肿瘤坏死因子-α(TNF) - alphap38 MAPK活性减弱;降低cox - 2和伊诺表达式减少亚硝酸盐
马特利et al ., 2007 18] dnb结肠炎;BALB / c小鼠 饮食;45毫克/公斤;±capsazepine姜黄素前腹腔内(30分钟)7天 减少p38 MAPK的激活cox - 2和伊诺表达的下调降低MPO活性和肿瘤坏死因子- alpha减少亚硝酸盐
Deguchi et al ., 2007 19] DSS结肠炎;BALB / c小鼠 饮食;2.0% wt / wt14天 减少疾病活动指数、组织学结肠炎分数和MPO活性抑制NF - κB活动
Billerey-Larmonieret al ., 2008 ( 20.] TNBS结肠炎;BALB / c和SJL / J小鼠 饮食;2.0% wt / wt9天 BALB / c小鼠:姜黄素显著增加生存,预防体重,和归一化疾病活动SJL / J小鼠:姜黄素证明没有保护作用
Larmonier et al ., 2008 21] 特定的无菌野生型129 / SvEv老鼠和il - 10(−−)老鼠 饮食;0.1 wt / wt -1%14天 减少IFN-gamma和IL-12/23p40 SPF小鼠(有限影响小鼠il - 10)姜黄素的协同作用和抑制NF - il - 10 κB
第五次祈祷et al ., 2009 22] mdr1a−−老鼠 饮食;0.2%16 - 19周 Upregulation异型生物质新陈代谢和下调炎症通路(可能是由孕烷X受体(Pxr)和过氧物酶体proliferator-activated受体α(PPARA)激活类维生素a的X受体(Rxr))
Lubbad et al ., 2009 23] TNBS结肠炎Sprague-Dawley老鼠 饮食;100毫克/公斤5天 降低MPO和MDA浓度结肠炎模型地减少,NF - κB, MyD88蛋白结肠炎模型
贾et al ., 2011 24] DSS结肠炎;C57BL / 6小鼠 饮食;姜黄素±2%鱼油±玉米油 结合佛和姜黄素抑制NF - κB,在结肠粘膜

最普遍的基因缺陷与克罗恩病相关的细胞内的模式识别受体的突变称为NOD2(核苷酸结合寡聚化域2)( 56]。这是复杂的病原体识别受体(PRRs)所需粘膜防御病原体。NOD1一起,它充当一个传感器的革兰氏阴性细菌,NOD2,这可能充当一个传感器对革兰氏阳性和革兰氏阴性,toll样受体(通常)是关键组件维持正常肠道微生物体内平衡。尤其是在这方面,研究表明,NOD1和NOD2基因删除淘汰赛中增加了胃肠败血症。一个有趣的工作表明,姜黄素能抑制NOD2信号( 57]。这仍然是不确定的,因为它的相关性可能产生积极或消极影响克罗恩氏病等慢性炎症性疾病。

很大一部分的基因与致癌作用是由NF - κ B和STAT-3;姜黄素的药理多才多艺相比其他天然消炎药是证明了它是独家代理能够抑制这两个因素。癌症的整体特点之一是癌细胞生存,和姜黄素能阻止这通过一个生存的分子数与一个明确的参与机制,其中一些是NF - κ B依赖如cFLIP BCL-xL bcl - 2, XIAP, CIAP1, CIAP2,幸存的 58- - - - - - 63年]。当这些分子也可能调解药物抗性,表明姜黄素很重要(差别可以逆转这个过程通过他们对这些 64年]。这突显出调制的负增长/扩散途径和镀锌的凋亡通路(例如,半胱天冬酶激活) 62年)是一个由该代理抑制细胞生存的重要手段。研究还表明姜黄素的作用与鞘磷脂酶信号影响神经酰胺生成和活性氧的生产调节细胞凋亡和导致癌症发病率下降( 65年, 66年]。细胞增殖(例如,cox - 2,细胞周期素D,原癌基因( 67年- - - - - - 69年]),血管生成(例如,VEGF ( 70年])和入侵和转移(如MMP-9,趋化因子受体CXCR4,扭 71年- - - - - - 73年])也归因于NF -二次操作 κ b和STAT-3(图 1)。

NF - κ B管制分子,直接或间接地受到姜黄素的影响,及其作用点在致癌作用。

一个次要目标,间接地通过NF -姜黄素介导的 κ B抑制cox - 2 ( 74年),这是一种可诱导的基因;其酶产品cycloxygenase-2花生四烯酸代谢的重要中介。几行调查的证据表明,前列腺素E2,花生四烯酸的代谢产物在结肠癌的发展中起着重要作用[ 75年- - - - - - 77年]。cox - 2在结直肠癌治疗的重要性进一步证实模式的行动归结为非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),如阿司匹林,抑制cox - 2所示,提供一个潜在的机制来降低结肠癌的风险( 78年]。因此,cox - 2抑制通过proapoptotic手段阻碍肿瘤发生的减少意味着肿瘤持久性通过抑制血管生成(新血管的生长) 79年]。姜黄素在这方面似乎相当于非甾体抗炎药,但一个更有利的毒性( 28),因此有巨大的潜力在人类长期肠癌的治疗和预防。

姜黄素可以抑制血管生长因子和zinc-dependent肽链内切酶,称为基质金属蛋白酶,因此得罪肿瘤入侵和传播的基本手段。在一项研究中主要牛和鼠标内皮细胞永生化,姜黄素抑制内皮细胞增殖( 80年]。抑制血管生成针对血管内皮生长因子(VEGF)在人类肠道微血管内皮细胞(也得到了证实 81年),连同损伤人脐静脉内皮细胞分化[ 82年]。在人类肝癌细胞,这种植物化学的减少低氧诱导因子- 1 α (HIF1 α ),一个已知的血管生成转录激活因子( 83年]。此外,与血管生成,肿瘤扩散还需要能力基底膜渗透。这里,姜黄素不可逆抑制,会使生产的膜结合基质金属蛋白酶( 84年),研究在人类纤维肉瘤细胞株珩磨MMP-9和MMP-2为主要目标 85年]。MMP-9也减少了在人类肠道上皮细胞( 64年]。这些胶原酶负责细胞膜解体允许细胞入侵和转移。最近,剂量依赖性抑制MMP-3已被确定在人类结肠myofibroblasts主要与炎症性肠病的患者( 86年]。

p53肿瘤抑制基因是另一个分子通过姜黄素改变管理。观察到,不同的修改。在结肠癌细胞系的研究(细胞)RKO证明p53活动的减少通过受损的基因产物的转译后的修改 87年]。尽管如此,微分活动中观察到正常B细胞,显示最小p53的活动。这种现象体现在研究不成熟的b细胞淋巴瘤小鼠细胞系(BKS-2和WEHI-23细胞),观察p53尽管减少细胞增殖抑制( 88年]。相比之下,在HT-29人类结肠恶性腺瘤细胞系,p53诱导被认为( 89年),支持类似的调查在多个其他人类细胞的研究前列腺,b细胞淋巴瘤和乳腺上皮血统 90年]。总的来说,这些研究表明,其他因素可能影响姜黄素对p53功能的能力,但总体proapoptotic角色青睐。

姜黄素的独特药理进一步突显了对增殖作用的影响自然是蛋白激酶(MAPKs),这是重要的中间体对许多生物过程和信号激活各种受体包括生长因子、细胞因子、toll样受体,和压力。抑制这种酶的级联在人类肠道微血管内皮细胞意味着有益的抗血管新生行动应对VEGF、cox - 2和PGE2 70年]。更具体地说,在结肠粘膜活检和结肠myofibroblasts隔绝与活跃的IBD儿童和成人,姜黄素也减少p38 MAPK激活( 86年]。相反,激活MAPK的姜黄素,例如,c-Jun n端激酶(物)HCT116细胞,人类结肠癌细胞系( 91年)和p38 MAPK在人类中性粒细胞(主要 92年也得到了证实。姜黄素的信号机制调用暴露被证明是有益的在所有方面表现为抗肿瘤药,抗炎,抗血管新生的影响如前所述。一般来说,它是认识到p38MAPK和物压力激发了蛋白激酶的例子,和更多的可能与促炎作用和细胞凋亡有关。

PPAR的活动 γ 核受体二聚化视黄X受体(rxr)和参与多种疾病,也增强了姜黄素,导致细胞周期蛋白D1的表达减少,抑制表皮生长因子。由此产生破坏的细胞周期与研究已经证明莫泽细胞(人类结肠癌细胞株)和提供的另一个例子这种化合物[非凡的多功能性 93年]。

 3.2。动物研究

实验研究的动物模型被广泛用于演示的有益治疗姜黄素在炎症性肠病和结肠癌(见表 1)。主要是致癌的啮齿动物模型,其功效结肠癌的治疗和预防(已有详细记载 94年, 95年]。

三个研究,包括我们自己的,是第一个报告的有利影响姜黄素在炎症性肠病的实验模型 8, 11, 12]。这些研究已经被许多其他团体和复制已经表明,姜黄素治疗与减少结肠NF - κ 激活,Th1细胞因子配置文件(例如,il - 12), p38MAPK激活,蛋白酶活性,伊诺mRNA表达,和氧化压力,包括MPO和脂质过氧化作用 13, 15, 17]。此外,它已经表明,姜黄素的日常饮食(30毫克/公斤体重/天)2周的大鼠减少巨噬细胞产生活性氧的能力,减少溶酶体酶的分泌胶原酶、弹性蛋白酶、透明质酸酶( 96年]。中性粒细胞是一把双刃剑;而至关重要的适当的免疫功能受损和炎症组织,他们也可能调解上皮损伤( 97年]。在BALB / c小鼠的研究利用腹膜巨噬细胞和结肠上皮细胞显示姜黄素阻碍得罪表达式和生产中性粒细胞活性的化学引诱物分子,巨噬细胞炎性蛋白- 2 (MIP2),角化细胞化学引诱物(KC)、巨噬细胞炎症蛋白1 (MIP1)和il - 1的老鼠。在相同的研究中,姜黄素也可直接显示块中性粒细胞趋化作用[ 98年]。

存在剂量依赖的相关性研究三硝基苯磺酸(TNBS)酸在大鼠结肠炎增加了另一层我们对姜黄素生物活性的理解。在NKT-deficient SJL / J小鼠,一个典型的辅助T细胞Th1-type反应存在,而BALB / c小鼠显示Th1 / Th2活动( 20.]。在这项研究中,发现姜黄素改善疾病相关的所有参数研究了只有在BALB / c小鼠。姜黄素的不同功效的原因目前尚不清楚,这两个模型;然而,暗示的限制姜黄素治疗的好处只依赖于某些炎症性肠病的免疫改变。进一步剂量il - 10基因敲除小鼠的研究,模拟一个Th1-type肠道炎症的CD(和Th2 UC模型),展示了一个温和的剂量依赖性效应只有在检测到饮食浓度最低的0.1% 21]。在这里,NF - κ B激活肠道是耐火材料在任何浓度姜黄素治疗,与要求在上皮细胞il - 10的活动来实现这一效果。

从胃肠道的角度来看,由于姜黄素已被证明影响炎症以及癌症,因为整个胃肠道炎症反应癌症是很常见的,这是一个逻辑扩展调查模型colitis-associated癌症(CAC)以及姜黄素的影响在结肠癌的标准模型,主要侧重于炎症组件。因此,使用重复周期DSS-induced C57BL / 6小鼠炎症,一组表明,姜黄素可以预防明显的宏观发展的癌症。只有轻微病变被认为这是与减少核转位的水平 β 连环蛋白。有趣的是,有降低cox - 2的水平,可是一清二楚,TNF α 和移行细胞(干扰素 γ )[ 99年]。

使用不同的方法和观察APC老鼠,墨菲和他的同事们研究发现,姜黄素管理肠息肉的数量减少了75%。他们也能显示肿瘤坏死因子的数量的减少 α 在curcumin-treated老鼠以及减少il - 1、il - 6, CCL2,所有这些都被认为是重要的球员在炎症反应癌症 One hundred.]。

肥胖的增加发病率在西方人口与促炎状态相关联。这可能与癌症的发病率不断增加,如结肠。使用“db / db”肥胖的老鼠,日本久保田公司和同事能够表明,姜黄素的数量减少肿瘤出现前的病变( 101年]。与其他研究减少肿瘤坏死因子的水平 α 、il - 6和cox - 2被发现。此外,姜黄素也可以减少瘦素的含量和脂肪重量。

更AOM-DSS-induced模型CAC标准模型,我们还展示了一个戏剧性的减少肿瘤的数量与令人印象深刻的减少一种蛋白激酶的活性,同类的表情,和核易位NF - κ B和 β 连环蛋白。此外,我们能够表明,减少同类水平可能是通过蛋白酶体介导的抑制这导致部分恢复的同类水平(见[ 102年】,手稿提交)。

总的来说,上述研究表明姜黄素的一个重要的角色 在活的有机体内在一些“炎症模型——“结肠癌症有关。

 3.3。人类研究

姜黄素抑制促炎的表情刺激的能力已被证明在临床上对患者有益类风湿性关节炎、牛皮癣、术后炎症、慢性前葡萄膜炎,炎症pseudotumours轨道( 103年- - - - - - 108年]。在胃肠道疾病领域,姜黄素显示临床效益在肠易激综合征( 109年),热带胰腺炎( 110年),胆囊和胆能动性 111年],胃溃疡[ 112年),炎症性肠病( 32),和家族性腺瘤息肉病杆菌( 113年]。虽然大量的实验研究,两者兼而有之 在体外colitis-simulated动物研究,概述了无数的姜黄素在炎症性肠病和癌症,影响人类临床研究受试者仍然稀缺(见表 2)。第一阶段临床试验促进承认这种食品代理作为化学预防的安全模式。飞行员病人耐火材料标准化疗剂量研究展示了最小副作用与剂量8000毫克/天为3个月( 26]。类似的研究表明,三分之一的癌症患者给予姜黄素每天高达2.2 g放射检查稳定疾病经验在过去的3个月或更长时间,和一个病人表现出减少的严重程度主要结直肠癌,表示相关的肿瘤标志物水平的下降,从而暗示姜黄素在肿瘤回归的潜在作用 28]。到目前为止,已经有有限的人类研究姜黄素与炎症性肠病概述其有益的作用。在试点研究,霍尔特和他的同事们报告了其用于溃疡性直肠炎和CD ( 32]。5例溃疡性结肠炎患者给予550毫克姜黄素连续1个月紧随其后的是每天两次550毫克每日三次,一个月。所有的5例改善减少伴随的药物在四所示。同样,五个CD患者每天服用360毫克姜黄素三次1月与剂量每日一两个月的四倍。这里,五个人中有四个人证明改善疾病参数就是明证克罗恩病活动指数(CDAI)的得分越低(平均减少55分),减少了ESR(意味着减少10毫米/小时),并降低平均的0.1 mg / dL c反应蛋白。这些患者症状的改善也记录( P ≤ 0.02 )。在另一项研究中,堆et al。 33)招募了八十九名静UC患者随机,双盲,多中心试验姜黄素。45患者接受1 g姜黄素一天两次与柳氮磺胺吡啶或mesalamine,剩下的44个病人接受安慰剂加柳氮磺胺吡啶或mesalamine一段6个月。45岁的患者中,43保持令人满意的研究协议和那些得到姜黄素,43两个复发(4.65%)在6个月的治疗。8的39名患者(20.51%),安慰剂组复发( P = 0.040 )。复发率评估的基础上,打算把姜黄素和安慰剂之间表现出显著差异( P = 0.049 )。此外,姜黄素改善临床活动指数( P = 0.038 )和内镜指数( P = 0.0001 )措施用于评估与加州大学相关的发病率。这些研究结果支持姜黄素是一种很有前途的和安全的药物维持缓解静止UC患者以及支持那些直肠炎症状改善和CD。

姜黄素:临床研究在人类的列表。

作者/年 阶段 的患者数量 给药方案 发现
试验评估安全性和药物动力学
Shoba et al ., 1998 25] 1 10 人类:2 g /天老鼠:2克/公斤 胡椒碱提高了血清浓度、吸收和生物利用度的姜黄素在大鼠和人类没有不利影响
陈et al ., 2001 26] 1 25 500 - 12000毫克/天×90天 癌前病变的组织学改善;在1 2最近切除膀胱癌患者,2 7口腔白斑患者,1 6例肠上皮化生的胃,1/4的CIN患者和2 6 Bowen患者的疾病
老挝et al ., 2006 27] 1 24 500 - 12000毫克/天 姜黄素是安全,耐受性良好12克/天
作者/年 疾病 的患者数量 给药方案 发现
试验来评估疗效在胃肠道疾病(CRC和IBD) *
Sharma et al ., 2001 28] 结肠直肠癌 15 36 - 180毫克/天×120天 淋巴细胞减少谷胱甘肽S-transferase活动放射检查稳定五个病人疾病的2 - 4个月的治疗良好的耐受性,dose-limiting毒性并没有观察到
Sharma et al ., 2004 29日] 结肠直肠癌 15 450 - 3600毫克/天×120天 降低诱导铂族元素(2)生产每日口服剂量姜黄素3.6 g的主张二期评估癌症的预防或治疗胃肠道外
加西亚et al ., 2004 30.] 肝脏转移CRC 43 450 - 3600毫克/天×7天 后口服生物利用度差
加西亚et al ., 2005 31日] 儿童权利公约 12 450 - 3600毫克/天×7天 减少M1G DNA加合物cox - 2的水平在恶性结直肠组织不受姜黄素的影响
霍尔特et al .,2005年( 32] 炎症性肠病 10 550毫克;×2 - 3 /天×60天 所有直肠炎患者改善减少伴随的药物在四个五克罗恩病的患者降低CDAI分数和沉降率
堆et al ., 2006 33] 溃疡性结肠炎 89年 2000毫克/天×180天 维持缓解提高CAI(临床活动指数)和EI(内镜指数)降低发病率与加州大学联系在一起
正在进行的试验( http://www.clinicaltrials.gov/)
维也纳医科大学临床药理学(美国东部时间。完成日期N / A] 安全性和PK N /一个 脂质体姜黄素;我单剂量。v输液10、20、40、80、120和180毫克/ m²/ 120分钟 安全性、耐受性和脂质体的药物剂量姜黄素在第一阶段升级研究(我)评估的安全性和耐受性增加剂量的静脉注射脂质体姜黄素在健康受试者的不良事件,生命体征,实验室和安全评估(2)调查增加剂量的静脉注射脂质体的药物动力学姜黄素在健康受试者
詹姆斯·格雷厄姆·布朗癌症中心,我们(美国东部时间。完成日期:2013年1月,) 结肠癌 招聘 姜黄素:3.6克/天×7天姜黄素共轭与植物液平板电脑×7天 第一阶段临床试验调查植物液将姜黄素的能力正常结肠和恶性组织(我)来估计一个固定的姜黄素的浓度的影响当由植物液比较单独口服姜黄素的平板电脑
英国莱斯特大学/医院莱斯特大学(美国东部时间。日期,完成日期:2019年1月,) 结肠癌 招聘 I / II期研究姜黄素(姜黄素C3-complex sabinsa)结合标准治疗FOLFOX不实用的结直肠癌患者化疗(我)将关注安全性和耐受性(2)二次测量包括功效支持生物标志物分析
美国加州大学欧文分校(美国东部时间完成日期:2012年12月,) 结肠癌 估计:48 二期试验的姜黄素亚临床肿瘤病变患者普遍(异常地穴疫源地):(i)将决定意味着百分比变化异常的墓穴内PGE2焦点(ACF)从基线与姜黄素治疗后30天目前的吸烟者。
美国北卡罗莱纳大学教堂山分校(美国东部时间。完成日期:2012年3月) 4克姜黄素C3平板电脑日常×30天 结直肠肿瘤的化学预防:(我)使用微阵列分析来识别基因改良,姜黄素可以作为生物标记物在未来化学预防研究(2)还将评估耐受性和毒性

* 病人试验也证明临床益处:类风湿性关节炎、牛皮癣、术后炎症、慢性前葡萄膜炎和轨道炎症pseudo-tumours,肠易激综合症,热带胰腺炎,胆囊和胆能动性,胃溃疡,家族性腺瘤息肉病杆菌。

最近,奥巴马政府姜黄素2或4 g的吸烟者与异常的地穴疫源地的证据(acf,结肠息肉的前身)检查结果( 114年]。30天之后,发现个人的4 g姜黄素但不是2 g在acf的数量减少了40%。虽然以前的工作表明,姜黄素能抑制前列腺素的生成,这不是证实了在这个研究。这是推测姜黄素衍生物出现在等离子体可能占了这些发现。然而,与FAP的研究( 113年这表明一个重要的生物学效应。姜黄素的上限在剂量尚不清楚,这表明可能需要更高的剂量,或更重要的是,调查相关的精确机制可能是有用的。

因此,一致 在体外和动物研究,人类研究提供验证姜黄素在炎症性肠病和肠癌的治疗潜力,突出有利影响的预防、维护,甚至可能回归的疾病。

 4所示。新制剂的姜黄素

给定的局限性与姜黄素口服剂量,达到适当的等离子体水平,许多不同的方法进行了调查。这些包括脂质体、纳米凝胶,纳米颗粒(了 115年])。这实际上导致改善溶解,因为高表面积。初步工作似乎表明,这是一个有效的方法治疗癌症,见一些概念验证研究。例如,一个特定问题与癌症化疗耐药性的发展,通过药物转运蛋白如MDR或ABCG2,这严重限制有用药物摧毁肿瘤细胞;可以克服这种耐药性利用姜黄素纳米粒子,在乳腺癌( 116年]。

在一项研究中观察姜黄素的药物动力学nanoformulation,骨肉瘤患者2到4 g的口服固体脂质姜黄素能够达到了41 ng / mL血清浓度在四个小时内( 117年]。从安全角度没有副作用与此相关。

这些观察结果标明一个令人兴奋的发展在提高姜黄素的交付系统使用,进一步细化,可能导致更好的临床反应在炎症和肿瘤疾病。

 5。结论

在评估姜黄素在胃肠道疾病的作用,尤其是IBD和结肠癌,它的使用需要考虑的所有方面。无数的概述 在体外和动物研究姜黄素已被证明有利于衰减/改善生化、组织学和症状疾病参数。此外,其药效学特征作为低毒性替代地方基座上不同于更传统的治疗方法如5-aminosalicylates或皮质类固醇治疗的费用和/或不良反应资料呈现他们的问题 118年]。现有药物的局限性在维持缓解这些疾病可以改变形式的免疫失调的产物仍然耐火材料当前的治疗。例如,anti-TNF α 抗体治疗目标肿瘤坏死因子 α 随着炎症的主要煽动者。然而,演示了在以前的动物研究,在IBD免疫变更证明多维,对某种形式的治疗在某些情况下,而不是别人。姜黄素可能顺利地改变“炎症”平衡,以及是否被用作协同补充或一个独立的治疗,或者是否使用新配方,实现潜在(姜黄素)治疗胃肠疾病的管理提供了一个新的范式。

炎症性肠病的流行病学分析强调IBD的发病率和患病率明显区别在西方和亚洲,后者表现出相对较低的两个( 119年]。然而,亚洲各地的IBD的发病率和患病率迅速增长在过去两到四年,这些变化同时发生和增加他们的饮食的西化。姜黄素是这样一个基本成分在亚洲美食,它不是不合理的调用此为主要病因的代理导致的减少在该地区普遍存在的“西方胃肠道疾病”,需要额外的人类研究证实。然而,人类研究因其生物利用度不足,由于水溶性差代理( 120年]。为了应对这一问题,正如上面所讨论的,新方法克服了姜黄素的生物利用度低脂质体制剂的形式,nanoparticle-based系统,甚至代课,如胡椒碱增加姜黄素的可访问性 25]。因此,改善准备使用在人类患者一起使用更大的群组研究将验证先前存在的观念对姜黄素的效用和为更好地理解铺平道路的外来成分的算法作用在未来治疗IBD的患者,结肠癌,和其他各种胃肠道疾病。

 利益冲突

没有利益冲突披露或作者。

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