SCIENTIFICA Scientifica 2090 - 908 x Hindawi出版公司 701810年 10.6064 / 2012/701810 701810年 临床研究 线粒体细胞色素c氧化酶亚基1序列变异在前列腺癌 斯科特 豆类。 1 阿诺德 丽贝卡·S。 1、2 佩特 约翰。 1、2、3、4 卡斯特罗 何塞。 查冈 Yvon 1 部门的泌尿学 埃默里大学 亚特兰大 GA 30322 美国 emory.edu 2 亚特兰大VA医学中心 迪凯特 GA 30033 美国 3 病理学和实验室医学 埃默里大学 亚特兰大 GA 30322 美国 emory.edu 4 血液学部门&医学肿瘤学 埃默里大学 亚特兰大 GA 30322 美国 V 2012年 14 05年 2012年 2012年 04 04 2012年 03 05年 2012年 2012年 版权©2012豆类斯科特et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

目的。线粒体DNA突变(mtDNA)被描述在每个成人肿瘤包括前列腺癌。内存在明显的种族差异突变细胞色素c氧化酶亚基1 (COI)基因在前列腺癌(PCa)。本研究的目的是确定COI基因序列的变异非洲和高加索美国人患有前列腺癌。 方法。我们从482年的外周血细胞色素氧化酶(COI)基因测序前列腺癌患者和189名对照。所有基地不同于修改后的剑桥参考序列(软)分为沉默或错义和编译后的变化然后比较种族之间和发表的报告。 结果和结论。我们发现继承mtDNA COI错义变异在8.8%的白种人的前列腺癌患者(控制)与0.0%和72.8%的非裔美国人前列腺癌患者(控制)和64.3% 144 COI变体,其中30例错义突变。482 PCa的患者中,116例(24.1%)有一个或多个错义突变。进一步评估这个基因,这些突变可能允许基因高危人群的识别。COI突变的高速率的非裔美国人可能会占一些种族差异在前列腺癌。

 1。介绍

前列腺癌是男性第二癌症死亡最常见的原因在美国( 1)与非裔美国人比白人男性的2.4倍死于这种疾病,可能由于遗传和环境因素 2]。

线粒体是存在于所有细胞和能源生产的核心,活性氧生成,在癌症和细胞凋亡改变。线粒体是细胞ATP生产氧化磷酸化过程中涉及到的电子传递链(呼吸复合物I-IV)和ATP合酶(复杂V)线粒体包含自己的DNA (mtDNA), 16.5 kb圆形自给自足intron-free分子编码两个核糖体rna(12和16 s rrna),一个完整的补22转移rna(图示),和13多肽。mtDNA突变被发现在乳腺癌、结肠癌、卵巢癌、胃癌、肺癌、胰腺癌、大脑、肾、甲状腺、和许多其他实体肿瘤,包括前列腺癌( 3]。MtDNA突变也被发现在伯的世袭视神经病变、利综合症、糖尿病、阿尔茨海默病、帕金森病和( 4]。

MtDNA高拷贝数,是母亲般地传播,缺乏重组,和序列进化率高于核基因组( 5]。因此,人类,从离散的母系血统,港口独特的集mtDNA单核苷酸多态性(snp),定义特定的遗传背景称为haplogroups [ 6, 7]。单核苷酸多态性在蛋白质编码区域频繁发生在人类基因组中,可以分为:错义(氨基酸改变)或沉默 8]。

一个重大的挑战在于确定观察突变致病。氨基酸改变的突变可能影响蛋白质功能或可能本质上是中性的 9]。

以前,我们发现在mtDNA基因的种系突变细胞色素c氧化酶亚基1 (COI)与前列腺癌在高加索人( 10]。我们还报道,两个突变T6221C和T7389C与PCa在非裔美国人( 11]。有明显的种族差异在特定遗传COI基因突变与前列腺癌有关。因此我们测序COI基因在前列腺癌病例和控制和民族之间相比突变。

 2。材料和方法 2.1。主题

一些研究对象是前面描述的( 10, 11]。此外,新患者根治性前列腺切除术前登记,包括在本文中。所有实验都由一个埃默里IRB批准的协议。

“癌症”对照组受试者至少50岁发现前列腺癌如前所述的自由 10, 11]。白人控制和一个小比例的非裔美国人控制经历了文档没有前列腺癌的前列腺活检。非裔美国人控制跟踪了大约5年,发现没有发达的前列腺癌。

 2.2。基因组DNA的制备/聚合酶链反应(PCR)扩增

前列腺癌患者样本选自艾莫利大学组织的银行,和外周血单核细胞DNA提取试剂盒使用FlexiGene(瓦伦西亚、钙、美国)。放大的线粒体细胞色素氧化酶地区5904 - 7445年,下面套引物被使用: 华氏5772度:5′AGGTTTGAAGCTTCTTC3′; 6720 r:5′TACCTATGTATCCAAATGGT3′ 华氏6531度:5′CTAACAGACCGCAACCTCAA3′; 7620 r:5′GCGTCTTGTAGACCTACTTG3′(美国IA IDT,珊瑚镇)。每个PCR反应是在50 uL之间包含50 - 150 ng DNA,每个核苷酸0.2毫米,1.5毫米MgCl2,每个引物0.15毫米(美国罗氏,印第安纳波利斯)和2.5单位AmpliTaq黄金DNA聚合酶(美国应用生物系统公司,培育城市,CA)。反应条件:95°C 7分钟,其次是40周期放大在94°C 1分钟,1分钟55°C, 1分钟72°C。溴化乙锭染色双链PCR产品可视化的琼脂糖凝胶。

 2.3。mtDNA COI基因测序

测序进行使用BigDye终结者循环测序工具包(美国应用生物系统公司,培育城市,CA) 20 μL包含PCR产品使用ExoSAP-IT (USB,克利夫兰,哦)和八个测序引物从IDT: (5772 f、6720 r, 6531 f、7620 r, ( 华氏6080度:5′TCTACAACGTTATCGTCACA3′), ( 华氏6930度:5′TGCAGTGCTCTGAGCCCTAG3′), ( 6340 r:5′CTAGGTGTAAGGAGATG3′), ( 7150 r:5′GATTTACGCCGATGAATATG3′))。模板在96°C变性1分钟,其次是25 96°C的周期为10秒,5秒55°C, 60°C 4分钟。多余染料终止剂被使用Centri-Sep 96板(美国,新泽西普林斯顿分离,有线电视公司Adelphia)和resuspended 20 μL (Hi-Di甲酰胺(应用生物系统公司、沃灵顿、英国)。测序进行使用一个应用生物系统公司棱镜SEQSCAPE V2.1 3100基因分析仪和分析。核苷酸替换都比剑桥参考序列(软)。

 2.4。描述的致病性突变 2.4.1。保护指数(CI),格兰瑟姆(问),价值和等位指数(AI)

进化的保护是致病性的预示与氨基酸替换的进化位置多致病的可能性比那些少保守的立场。我们比较61细胞色素氧化酶(COI)基因的氨基酸序列非人类哺乳动物物种的保护指数30错义突变确定在本研究 12]。保护指数(CI)被确定的百分比计算的61种氨基酸是人类氨基酸与野生型相同。格兰瑟姆的值(问)是为了评估计算的差异组成、极性、分子体积突变体和野生型氨基酸( 13]。每个突变的频率相比,突变的频率在不同人群在线mtDB数据库等2704人( 14]。我们定义的“等位指数”碱基替换2704的百分比mtDB序列的突变。如果没有报告在数据库中,然后等位指数报告作为“独特”或有一个等位基因的指数为零。

 2.5。使用计算机算法分类的致病性

我们使用三个项目30个错义突变的致病性进行分类。(i)多态性表现型v2 (PolyPhen2)是软件,它使用八个序列比对和三个小标准预测的影响氨基酸替换使用物理和蛋白质的结构和功能上进化的比较。突变评价是良性的 ,可能损害 ,或可能损害 15, 16]。(2)产生的单核苷酸多态性分析仪(nsSNP)是另一种工具,它使用信息中包含多个序列比对和3 d蛋白质结构预测。评为中性突变,疾病,或未知(缺乏数据时禁止预测)。nsSNP分析仪,合并排序不能容忍的宽容(筛选)服务器,计算出三种类型的信息:(1)的结构环境SNP,包括溶剂可及性、环境极性和二级结构;(2)规范化概率替换的多序列比对;(3)之间的相似性和不同原始氨基酸和突变氨基酸( 17]。(3)PMUT是一个服务器用于预测的病理特征单一氨基酸替换,在两个不同的层次:(1)从数据库检索信息的突变热点,分析snp (2)。方法提供了一种可靠性指数介于0(低)和9(非常可靠) 18]。

 3所示。结果

我们在482年完成mtDNA COI基因序列分析前列腺癌患者,其中包括250白人和232名非裔美国人。我们也测序46个白人和143非裔美国人“癌症”控制。我们发现192继承mtDNA COI错义变异在8.8%的白种人的前列腺癌患者(控制)和0.0%和72.8%的非裔美国人前列腺癌患者(64.3%控制;表 1)。

COI基因突变频率在前列腺癌病例和控制。

n COI基因突变 频率(%) P __
癌症 482年 192年 39.8
CA 250年 22 8.8
AA 232年 169年 72.8
没有癌症 189年 92年 48.7 0.109
CA 46 0 0.0 0.028
AA 143年 92年 64.3 0.256

F __ 伊什确切的测试值是正确的列,和频率进行了比较。

CA:美国白种人血统;AA:非裔美国人血统。

总共有144 COI序列差异对软被确定包括30个错义变体(表 3)。确切概率法被用来评估之间的联系的总和COI错义突变/前列腺癌患者和“癌症”控制。共有116名患者表现出至少一个错义突变在30个不同的基因位点。总的来说,当没有考虑种族,病例和控制之间的突变速率( P = 0.424 )是相似的;然而,比赛规格突变率揭示了统计上的显著差异的情况下在白种人(表和控制 1)。

十二30的错义突变是高度保守的CI的至少97% - -100%:A5935G, G5949A, G5973A, G6081A, T6124C, G6261A, G6285A, A6663G, G6924T G7041A T7080C, A7305C(表 2)。相反,以下突变:C5911T、G5913A A6040G, T6253C, C6340T, A6891G, A7083G, A7146G, C7147T, A7158G, T7354C, T7389C改变nonconserved氨基酸。heteroplasmic突变被发现在一个病人位置A6485A / G同义突变。

错义突变在白人和黑人病例和控制。

核苷酸位置 氨基酸 保护指数 格兰瑟姆的价值 等位基因的指数 控制( n = 189年 ) 控制频率 例( n = 482年 ) 情况下频率
数 % 数 %
C5911T A3V 5/61 = 8% 64年 0.2 4 2。1 3 0.6
G5913A D4N 8/61 = 13% 23 0.4 0 0.0 1 0.2
A5935G n11 61/61 = 100% 46 独特的 0 0.0 1 0.2
G5949A G16X 61/61 = 100% - - - - - - 独特的 0 0.0 1 0.2
G5973A A24T 60/61 = 98% 58 0.04 0 0.0 1 0.2
A6040G N46S 8/61 = 13% 46 0.1 0 0.0 1 0.2
G6081A A60T 60/61 = 98% 58 独特的 0 0.0 1 0.2
T6124C M74T 60/61 = 98% 81年 独特的 0 0.0 1 0.2
G6150A V83I 58/61 = 95% 29日 0.2 8 4.2 5 1.0
T6253C M117T 44/61 = 72% 81年 0.9 7 3所示。7 7 1.5
G6261A A120T 61/61 = 100% 58 0.5 1 0.5 8 1.7
G6267A A122T 56/61 = 92% 58 0.1 0 0.0 2 0.4
G6285A V128I 61/61 = 100% 29日 0.04 0 0.0 1 0.2
C6340T T146I 45/61 = 74% 89年 0.1 0 0.0 2 0.4
G6366A V155I 42/61 = 69% 29日 0.3 1 0.5 1 0.2
G6480A V193I 58/61 = 95% 29日 0.1 0 0.0 3 0.6
A6663G I254V 59/61 = 97% 29日 0.2 7 3所示。7 14 2。9
A6891G S330G 7/61 = 11% 56 0.04 0 0.0 1 0.2
G6924T A341S 61/61 = 100% 99年 独特的 0 0.0 1 0.2
G7041A V380I 61/61 = 100% 29日 0.04 0 0.0 1 0.2
T7080C F393L 60/61 = 98% 22 0.04 0 0.0 2 0.4
A7083G I395V 13/61 = 21% 29日 0.04 0 0.0 1 0.2
A7146G T415A 15/61 = 25% 58 3所示。1 36 19.0 69年 14.3
C7147T T415I ⋯V* 15/61 = 25% 89年 ⋯69年* 独特的 0 0.0 2 0.4
A7158G I419V 9/61 = 15% 29日 0.1 0 0.0 3 0.6
A7299G M466V 39/61 = 64% 21 0.07 1 0.5 0 0.0
T7354C M484T 11/61 = 18% 81年 独特的 1 0.5 0 0.0
A7305C M468L 60/61 = 98% 95年 独特的 0 0.0 1 0.2
T7389C Y496H 15/61 = 25% 83年 2 25 13.2 57 11.8
G7444A X514K - - - - - - - - - - - - 0.4 1 0.5 1 0.2
92年 192年

D * enotes双AA改变因为病人也有一个突变之前AA A7146G位置。

错义突变表型效应的计算方法和预测。

核苷酸位置 氨基酸 *PolyPhen __nsSNP分析仪 ‡PMut ‡PMut可靠性
C5911T A3V 良性的 中性 中性 3
G5913A D4N 良性的 中性 中性 4
A5935G n11 可能损害 疾病 病理 1
G5949A G16X - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
G5973A A24T 良性的 中性 病理 6
A6040G N46S 良性的 中性 病理 1
G6081A A60T 良性的 中性 病理 7
T6124C M74T 可能损害 疾病 病理 9
G6150A V83I 良性的 中性 中性 5
T6253C M117T 良性的 中性 病理 7
G6261A A120T 良性的 中性 病理 7
G6267A A122T 良性的 中性 病理 5
G6285A V128I 良性的 疾病 中性 2
C6340T T146I 良性的 疾病 病理 9
G6366A V155I 良性的 中性 中性 4
G6480A V193I 良性的 中性 中性 3
A6663G I254V 良性的 中性 中性 7
A6891G S330G 良性的 中性 中性 6
G6924T A341S 良性的 中性 病理 1
G7041A V380I 良性的 疾病 中性 4
T7080C F393L 良性的 疾病 病理 6
A7083G I395V - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -
A7146G T415A 良性的 中性 中性 3
C7147T T415I ⋯V* 良性的 中性 病理 6
A7158G I419V 良性的 中性 中性 8
A7299G M466V 良性的 中性 病理 4
T7354C M484T 良性的 中性 病理 0
A7305C M468L 良性的 中性 病理 0
T7389C Y496H 良性的 中性 中性 5
G7444A X514K - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -

P ‡ 傻瓜:方法表明中立或病理和可靠性指标提供了一个介于0(低)和9(非常可靠)。

P * olyPhen2:这种方法表示可能损害(蛋白质功能被认为是影响高信心),可能损害(据说蛋白质功能的影响),良性(最有可能缺乏任何表型效应),和未知的(缺乏数据不允许PolyPhen做出预测)。

n __ 城分析仪:预测表明中性或疾病。

 4所示。讨论

我们提出的第一个证据在2005年继承了线粒体细胞色素氧化酶基因突变使前列腺癌在一个以白人为主的美国人口( 10]。在2009年我们研究非裔美国人也发现了遗传的突变基因( 11]。在两组之间的比较,我们发现了两个有趣的相似性和惊人的差异。本文的目的是提供一个综合的分析,这些发现还有一个额外的89个新的前列腺癌患者为了更好地理解这个基因的变异与种族相关的前列腺癌。因此我们现在报告合并后的分析,包括482例病例和189例对照总共有671个人,有完整的细胞色素氧化酶基因测序。

4.1。在前列腺癌COI错义突变致病性

在氨基酸改变错义突变(相对于剑桥),一个可以开始评估替代的可能性是生物重要的两种主要方法。首先是分析程度氨基酸侧链的化学成分不同,极性,分子体积。格兰瑟姆的价值(问),降低数据显示一个相对温和的化学差异(因此不太可能是重要的生物)和更高的数据显示一个相对显著的化学差异(更可能是生物重要;表 2)。第二个(更常见)的方法评估可能的生物氨基酸替代的重要性是计算跨物种保护指数(CI)。如果所有61个非人类哺乳动物野生型氨基酸,然后CI 100氨基酸是高度保守的从进化的角度和高度可能致病。

下一个层次的分析是比较特定突变的速率在不同的人群包括前列腺癌病例和控制或前列腺癌病例的比较大的人口数据库的序列。在线mtDB数据库包含2704个人完整的线粒体DNA序列和很容易搜索 14]。因为没有为这些2704人临床或疾病信息,有些男人,有些女人,和一些男人无疑患有前列腺癌或前列腺癌的发展,这种比较从根本上不同于比较突变频率的情况下和控制。这种人口数据库的优点是有大量的序列(个人)来比较突变频率。缺点是没有相关的临床信息,特别是前列腺癌发病率。

我们也比较每个突变情况下的频率和控制。我们的数据包括两个不同的病例对照比较。第一个是美国白种人(CA)例( NgydF4y2Ba = 250年 ),而CA严格定义为对照组 不前列腺癌( NgydF4y2Ba = 46 )。这些控件是从前列腺活检组招募并满足以下标准:他们至少50岁的男性血清PSA值小于4 ng / mL和至少一个组-前列腺活检。第二个病例对照比较来自弗林特男性健康研究,局限于原子吸收光谱法。例病理证实,和控制AA男性年龄在40 - 79生活在乔纳斯郡,MI,美国血清PSA值低于4.0和消极的直肠(不活组织检查)。添加到这个组9 AA biopsy-negative对照组的男人。因此AA案例的最终数据和控制232年和143年,分别。

我们的发现都是特定种族和种族无关。如果一个比较整体错义COI基因突变频率在所有前列腺癌病例(192/482 = 39.8%)控制(92/189 = 48.7%),没有统计上的显著差异( P = 0.1 )。在这个情况下,变异率是8.8%到0% CA控件( P = 0.03 )。在AA情况下,变异率是72.8%到64.3%控制( P = 0.26 )。有趣的是这些变异率比较大(临床无特征)的数据库。而在线mtDB数据库不把人归类为CA或AA,它提供序列数据基于起源大陆(非洲和欧洲)。欧洲人的COI突变率这个数据库是79 1196年6.6%的速度。mtDB数据库非洲COI基因突变率为57%的速度是142的249,是我们(乔纳斯郡密歇根州)AA与控制(64%)。

测序的CA前列腺癌病例显示几个COI基因突变,只有在CA情况下发现。其中包括错义突变在核苷酸位置(n.p。) 6253(3次)、6261(4次),6663(两次)和7080(两次)。这些突变的频率在AA人截然不同,和每一个突变被发现在控制。CA和AA人一起考虑时,n.p。6253年7例和7突变被发现控制,n.p。6261突变被发现在8例和1一个控制,16例和7中的n.p。6663控制,和n.p。7080年仅2例,没有控制。此外,突变与非洲血统不整合的情况下,控制7146突变中发现69例和36控制和7389年57例突变和25控制。因此,一些突变,似乎只存在于白种人的前列腺癌病例被发现在非裔美国人控制人口。

CA控制多个负面前列腺核心活检而AA控制没有活检,但只有消极的直肠前列腺。单独考试比活检更具体,所以有更大的机会,未确诊的情况下进入了AA控制人口。

有许多突变,更常见的情况下比控制甚至在合并后的集团。这些包括继承的错义突变在核苷酸位置5913,5953,5949,5973,6040,6081,6124,6267,6285,6340,6891,6924,7041,7080,7083,7158,7305 从来没有观察到任何控制和6261年相比,8例,看到一个非洲裔美国人控制,大于三倍频率增加的情况下对合并后的集团控制。

 4.2。G6261A突变(图< xref ref-type =“无花果”掉= "应该" > < / xref > 1)

mtDNA测序色谱显示G→A突变的存在相比,一个病人在6261位置修正剑桥参考序列(软)。

G6261A突变是独一无二的谈话指数100%,等位指数为0.5。这意味着所有61个非人类哺乳动物物种野生型氨基酸在这个位置,2704年只有0.5%的序列mtDB变更。这是在更高的利率在CA和AA病例比各自的对照组。这种突变因此满足我们所有的标准的潜在重要的前列腺癌的发病机制。G6261A也被报道在膀胱癌患者( 19]。

在另一项研究中特定的人类mtDNA演化支,适应不同的气候,G6261A突变被报道在亚洲和欧洲 20.]。还有一些研究报道G6261A突变的伯氏世袭视神经病变,为2型糖尿病,高血压,结直肠癌,唐氏综合症( 21- - - - - - 26]。G6261A还发现与haplogroups T2, L3Eb, R1, J, H ( 21, 27- - - - - - 29日]。

4.2.1。准备计算机算法分析

我们使用筛选、PolyPhen2 nsSNP分析仪,PMut程序来分析我们的30个错义突变,发现突变C6340T和T7080C都预测疾病(nsSNP分析仪)和病理(PMut) PMut可靠性指数9和6,分别。这些数字被认为具有高水平的信心。G5973A、A6040G G6081A T6253C, G6261A,G6924T G6267A C7147T、A7299G T7354C, A7305C都预测病理PMut程序的自信程度从0(低)9(高)。(见表 3。)

总的来说,PolyPhen2预测只有两个突变可能“损害”,(假阳性率为20%)。nsSNP分析仪预测只有五个错义突变的“疾病”(假阳性率为38%,假阴性率28%)( 18]。PMut项目预计15个错义突变的“病态”,它有一个预测成功率80%的人类( 18]。最终,这些遗传的重要性COI错义突变在前列腺癌的发病机制不能完全由单独排序。真正的生物必须确定这些突变的影响控制功能实验的实验室,这是超出了本文的范围。

 5。结论

继承的错义突变线粒体编码细胞色素氧化酶基因存在于白人和非洲裔美国人前列腺癌患者,和一定程度上的控制。有两个错义突变基因发生异常高的频率在非洲裔美国人,因为他们出现在人类进化早期,成为“固定”在一个高比例的人口。而致病性不能分配给那些创始者突变,7389年的突变是显著相关的疾病。结合分析的白人和非洲裔美国人,20年的30只错义突变发生在男性癌症和从未被发现在189年控制。这些20突变,3 (A5935G、G5949A G6924T)没有观察到2704年完成mtDB数据库和有一个种间序列( NgydF4y2Ba = 61年 )保护指数的100%。在这些20突变,一个(T6124C)预测的所有三个计算机算法(PolyPhen、nsSNP PMut)与PMut病理分配尽可能高的可靠性评分(9)。

G6261 (A120T)突变被发现在8癌症患者相比单一控制增加三倍频的情况下(1.7%比0.5%)。此外,这种突变与前列腺癌在这两个民族,在2704年只有0.5%的在线序列,和种间的保护也有100%。

继承错义突变明显与前列腺癌相关的细胞色素氧化酶(COI)基因在白种人和非洲裔美国人。一些重要的突变似乎竞赛具体的,也有独立的。在实验室特定疾病有关的突变可能值得进一步的研究来确定可能的疾病相关机制。有可能是前列腺癌的一些种族差异可能是由于遗传的线粒体DNA突变。

 缩写 mtDNA:

线粒体DNA

 ROS:

活性氧

 OXPHOS:

氧化磷酸化

 单核苷酸多态性:

单核苷酸多态性

 CA:

美国白人

 AA:

非裔美国人

 置信区间:

保护指数

 问:

格兰瑟姆的价值

 人工智能:

等位基因的指数

 软:

修正剑桥参考序列。

 资金

这项工作是由退伍军人管理局绩效奖”(j·a·佩特)和NIH PO1CA98912以及埃文斯县关心基金会的资助和拉里·c·威廉姆斯先生出台集团,亚特兰大,乔治亚州,美国。

 披露的信息

作者没有任何金融与本文中提到的任何商业实体的关系。

 确认

作者要感谢竞争f·马歇尔博士对他重要的努力支持这个研究财务和病人招募和材料。博士凯瑟琳·a·库尼安娜·m·雷和金伯利Zuhlke(密歇根大学)贡献了非裔美国人的情况下和控制,而这项研究是不可能的。

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