SCIENTIFICA Scientifica 2090 - 908 x Hindawi出版公司 649090年 10.6064 / 2012/649090 649090年 研究文章 一本小说 ABCA12两个家庭的突变与先天性鱼鳞癣 沃尔什 d . M。 1 沙阿 s . H。 2 辛普森 m·A。 3 摩根 n V。 1 Khaliq 年代。 4 Trembath r . C。 3 迈赫迪 美国问。 2 马赫 e·R。 1、5 Lesinski 格雷戈里 Zolotukhin 谢尔盖 1 罕见疾病和个性化的医学中心 伯明翰大学 睡床上 伯明翰去往B15 2 tt 英国 birmingham.ac.uk 2 人类遗传学中心 信德省泌尿外科研究所和移植 卡拉奇74200 巴基斯坦 siut.org 3 遗传学和分子医学的部门 伦敦国王学院医学院 人的医院 伦敦 英国 kcl.ac.uk 4 健康科学大学 拉合尔 巴基斯坦 uhs.edu.pk 5 西米德兰地区遗传学服务 伯明翰女子医院 睡床上 伯明翰去往B15 2 tt 英国 bwhct.nhs.uk 2012年 31日 12 2012年 2012年 24 10 2012年 19 11 2012年 2012年 版权©2012 d·m·沃尔什等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

常染色体隐性先天性鱼鳞癣(ARCI)是一种罕见的遗传异质性疾病表现为角化过度除了干燥、鳞状皮肤。目前有6个基因与疾病相关。与鱼鳞癣外显子组测序数据影响的两个人从两个显然无关的近亲巴基斯坦家庭进行了分析。潜在候选基因突变分析在其他家庭成员来确定假定的突变与疾病隔离状态。一种新的突变(c。G4676T, p。Gly1559Val) in ABCA12发生在一个高度保守的残渣,与疾病状态在两个家庭隔离,没有检测到143年控制染色体。基因分型结果与微卫星标记了部分常见的单体型的两个家庭,和一个共同创始人突变不能被排除在外。相比以前的报告病例符合假设功能严重丧失 ABCA12变异与丑角鱼鳞癣和错义突变优先与温和的表型相关。除了识别可能的创始者突变,本文说明了如何利用基因组测序技术的进步迅速阐明遗传性皮肤疾病的分子基础,可以在多个致病基因突变造成的。

 1。介绍

常染色体隐性先天性鱼鳞癣(ARCI)是一种罕见的和基因异质性疾病表现为角化过度除了干燥、鳞状皮肤( 1]。估计这是一种罕见的疾病,患病率约1 200000年出生的 2]。ARCI包括三个主要的亚型,其中临床特征和疾病严重程度各不相同的范围( 3]。子类型包括丑角鱼鳞癣(你好),这是最严重的和毁灭性的形式的ichthyoses和大多数新生儿的影响是致命的 4, 5]。层状鱼鳞癣(李)和先天性ichthyosiform红皮病(CIE)构成了进一步的两个亚型,不嗨一样严重。HI病人出生时关键和重要的临床特征,包括严重外翻,唇外翻,夷为平地的耳朵,除了大型平板状鳞片在整个身体( 4, 6]。病人患有CIE另一方面表现出细鳞除了变量红皮病,而李患者表现出更严重的红皮病,但厚,黑色鳞片在整个身体( 6, 7]。到目前为止,多种基因已被证明与鱼鳞癣,包括 ALOXE3, ALOX12B, TGM1, CYP4F22, NIPAL4,和 ABCA12( 3, 6]。突变 ABCA12基因在所有三种亚型的ARCI已确定。ABCA12蛋白的缺陷被认为在疾病的发展发挥决定性作用通过影响脂质运输,而因此导致皮肤不正常发育的障碍( 3, 8]。这里我们报告一个小说错义突变的外显子32 ABCA12(p.Gly1559Val)与先天性鱼鳞癣的发展相关联的两个明显无关的巴基斯坦血统的家庭。

 2。材料和方法 2.1。患者信息

两个血缘的亚洲家庭从巴基斯坦信德省的偏远地区被确定,临床评估,并提供血液样本进行DNA分析。对双方家庭,DNA是用于大多数受影响的个人,他们的父母至少有一个,一些影响(共8个人影响和17影响家庭成员(见图 1(g) - 1(h))。影响个体之间的一系列临床症状多样;然而所有提供干燥、鳞状皮肤角化过度,手肘,膝盖,脚,手。

(a)临床特征数与鱼鳞癣病人从家庭1:渊源者从家庭1显示了干燥、开裂的底部脚上皮肤和角化过度。(b)临床特征数与鱼鳞癣病人从家庭1:另一个成员的家庭1展览很好,白色的鳞片在整个身体除了红皮病。(c)临床特征数与鱼鳞癣病人从家庭1:严重hyperlinear手掌上一个额外的家庭成员1。(d)临床特征数与鱼鳞癣病人从家庭2:病人表现出淡黄色的附着在头皮上尺度和皮肤干燥。此外,病人显示细白色鳞片在整个身体和红皮病。(e)和(f)的临床特征与鱼鳞癣几个病人从家庭2:角化过度可以观察到脚,膝盖和肘部(b和c)。病人和其他影响个人家庭都有hypohidrosis和严重的热不宽容。受影响的病人在家庭2也有呼吸困难和过敏性鼻炎。(g)匿名为家族血统信息1:成员包括被我称为后跟一个数字。(h)匿名为家族血统信息2。

 2.2。外显子组测序

外显子组测序在两个人(ICH107和ICH204)根据协议用于论文Ostergaard et al . 2011 9]。

 2.3。微卫星标记

微卫星标记的侧面 ABCA12被用来在两个家庭建立联系。下面的微卫星标记选择:D2S2944 D2S2382 D2S164, D2S434。PCR反应进行了分析。

 2.4。候选基因的突变分析

引物设计,侧面的编码外显子包庇 ABCA12变异使用ExonPrimer [ 10),然后被用来确定突变隔离其他家庭成员的常规Sanger测序。

 3所示。结果 3.1。临床特征

家庭都是已知血缘近亲结婚(数字 1(g) - 1(h))。受影响的个人与家庭1面对细白色鳞片在整个身体,除了皮肤干燥和角化过度的手,脚,肘部和膝盖(数字 1(一)- 1(c))。病人的头发显得很干,脆,薄。深坑出现在脚趾甲,他们似乎瘠薄。个人不能出汗,因此热量不能容忍。影响个人家庭2中同样显示细白色鳞片在整个身体除了粗糙、干燥的皮肤(数字 1(d) - 1(f))。所有的病人有广义瘙痒,红斑的展出和湿疹的病变和hypohidrosis和严重的热不宽容。

 3.2。外显子组测序数据的分析

全外显子组测序数据获得了每个家庭的渊源者。外显子组变异数据的过滤进行识别纯合子以前未报告的产生变化。这减少了候选人的数量变异从原来的29403 - 51的变异在家庭1和从29526年到51变体在家庭2。

目前已知有6基因与鱼鳞癣: ALOXE3, ALOX12B, TGM1, CYP4F22, NIPAL4,和 ABCA12,虽然被认为是不相关的,渊源者从家庭1和家庭2怀有相同的小说错义变体,c。G4676T, p。Gly1559Val在 ABCA12,(见图 2)。

鱼鳞癣患者(a)序列分析:反向序列数据显示纯合突变出现在渊源者从家庭1;父母都是杂合的运营商的这种变化。鱼鳞癣患者(b)序列分析:家庭的序列数据2显示了杂合的基因型的父母。鱼鳞癣患者(c)序列分析:突变并不确定在任何种族匹配的控制;在这个位置都是野生型。

exomic序列侧翼假定的 ABCA12突变扩增和测序额外的23个影响和家庭成员的影响。所有受影响的人c纯合子。G4676T突变,所有的父母都是杂合的运营商,不受影响的兄弟姐妹都是杂合的运营商的变体或纯合子的野生型(图 2)。的变异不存在任何143种族匹配控制染色体分析。

 3.3。基因型分析

为了调查是否c。G4676T突变很可能代表一个创始人从共同祖先或突变可能独立出现,4个人影响的两个家庭在四个多态性微卫星位点侧翼基因分型 ABCA12(D2S2382 D2S2944 D2S164和D2S434)。相同的基因型出现在两个家庭 D2S2944,最近的标志 ABCA12,但是不同的等位基因被发现在D2S2382(地图远端 D2S2944)(表 1)。这可能是由于复合事件之间可能发生 ABCA12因此,D2S2382,而c。独立G4676T突变可能发生在两个家庭,一个遥远的共同祖先不能排除在外。

微卫星收集的数据影响的四个人鱼鳞癣:受影响的个人都发现是纯合子的c。G4676T, p。Gly1559Val突变。应该注意的是,个人ICH103略有转变单体型相比,家庭2。这可能是由于这样的事实,双方家庭的变异独立开发。然而,这也可能意味着变体是由共同的祖先继承和经历重组事件之间 ABCA12和DSS164。

标记 物理位置(Mb) ICH103 ICH203 ICH204 ICH209
D2S2944 21.4 107年 107年 107年 107年
ABCA12 21.5
D2S2382 21.6 329年 306年 306年 306年
D2S164 21.7 274年 - - - - - - 274年 274年
4所示。讨论

尽管常染色体隐性遗传异质性先天性鱼鳞癣( 3, 6),外显子组测序和纯合子小说区分优先级的变量(在血缘关系在双方家庭的看法)使我们快速确定候选人 ABCA12小说错义突变。然后我们确认可能在家庭和致病性隔离分析排除种族匹配控制的变体。的 ABCA12基因编码磷酸腺苷盒式亚科一员12蛋白,属于一个家庭的蛋白质参与运输的规定各种分子在细胞膜( 11- - - - - - 13]。它是一种角化细胞跨膜脂质转运蛋白已被证明是表达不同的细胞和组织,包括皮肤细胞、胎盘、肺、胃和肝脏( 13, 14]。 ABCA12似乎是必不可少的表皮的正常发展,和突变基因可能会导致有缺陷的脂质运输必然地导致异常在表皮的形成脂质屏障( 11]。尽管突变 ABCA12是已知的与鱼鳞癣,许多不同的基因突变有记载(图 3),错义突变检测到两个家庭,我们调查了以前从未被描述。突变的隔离在两个大的家庭,没有突变的南亚控制,和替换的观察发生在一个残留在所有哺乳动物的进化,鸡肉,和斑马鱼的致病性突变都是一致的。p。Gly1559Val替换包含主题地图一个细胞内循环的磷酸腺苷磁带(见图 4)。

ABCA12基因显示一些突变已经确定的位置和小说错义变化的位置。基因外显子的紫色所示。错义改变基因上面可以找到,可以找到删除下面的基因。这部小说错义变化确定在两个家庭是用红色标注的外显子32。

的示意图表示ABCA12蛋白质和预测突变的位置。突变将发挥其影响沃克的主题1磷酸腺苷盒;一个区域内nucleotide-binding域。

我们的发现的一部小说 ABCA12错义突变进一步导致突变的多样性 ABCA12有关的鱼鳞癣,将促进结构和genotype-phenotype相关性。CIE表现型的发现与p有关。Gly1559Val错义替代与之前报道一致genotype-phenotype研究(见补充表在http://dx.doi.org/10.6064/2012/649090网上和表 2)[ 15]。因此患者一个嗨表型,删除突变和缺失占优势而错义突变的应用都是口头较多、笔头较少严重病例(CIE和李) 16]。所有患者嗨港口至少有一个删除或截断突变( 15]。因此建议p。Gly1559Val替换,位于第一个磷酸腺苷磁带,产生一个ABCA12函数的部分损失。

突变的类型确定的摘要(文献综述)为每个亚型ARCI(常染色体隐性先天性鱼鳞癣)和相应的对ABCA12蛋白质的影响。这个表显示,最有害的变化常常导致嗨表型,而突变有那么严重影响蛋白质往往导致CIE和李表型。

的患者数量 表型 突变
42 嗨 4.8%移码插入
7.1%的其实删除
9.5%在坐标系删除
9.5%错义
11.9%拼接网站
16.7%移码删除
40.5%的废话
11 CIE 72.7%错义
27.3%的废话
5 李 100%错义

嗨:小丑鱼鳞癣。

CIE:先天性ichthyosiform红皮病。

李:层状鱼鳞癣。

本文说明了第二代测序技术的发展可以大大促进分子诊断的遗传性皮肤病的一个表型可能由多个基因。虽然目前的标准个体基因分子诊断方法是顺序的序列,第二代测序使所有可能相关的基因能够被捕获和simultaneously-either特定疾病的基因或外显子组测序/部分外显子组策略可以提供一个标准方法用于许多不同的罕见疾病。

 利益冲突

作者认为没有利益冲突。

 承认

d·m·沃尔什是由一个医学研究理事会支持博士奖学金。

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