SCIENTIFICA Scientifica 2090 - 908 x Hindawi出版公司 215308年 10.6064 / 2012/215308 215308年 评论文章 B细胞在自身免疫性疾病 Hampe 克丽丝汀。 蒋介石 Bor-Luen 克莱因 Reinhild 1 医学系的 华盛顿大学slu - 276, 850年共和党 西雅图,华盛顿州98109 美国 washington.edu 2012年 12 12 2012年 2012年 02 09年 2012年 23 09年 2012年 2012年 版权©2012克丽丝汀Hampe。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

B细胞在自身免疫性疾病中的作用涉及到不同的细胞功能,包括完善的自身抗体的分泌、自身抗原表示和随后的互惠与T细胞的相互作用,炎性细胞因子的分泌,异位生发中心的一代。通过这些机制涉及B细胞在传统上被视为抗体介导的自身免疫性疾病和自身免疫性疾病,通常归类为T细胞介导的。这个新角色的理解B细胞打开小说治疗自身免疫性疾病的治疗选项。本文包括概述不同功能的B细胞在自身免疫;B细胞的参与在系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、和1型糖尿病;和当前B-cell-based治疗治疗。我们和新的治疗方法的讨论,旨在总结致病性B细胞的选择性的目标。

 1。介绍

传统上,自身免疫性疾病被列为T细胞介导或自体抗体介导的。然而,改善免疫系统的复杂性的理解大大影响我们的视图方式自身免疫性疾病及其发病机制。相互作用的t细胞帮助B细胞在适应性免疫反应在CD4 + t细胞和B细胞帮助日益被激活。观察,大多数传统autoantibody-mediated疾病是自身抗体的免疫球蛋白g同形像,体细胞突变强烈表明t细胞帮助自身免疫性b细胞反应。同样的B细胞功能至关重要的抗原呈递细胞通常视为T细胞介导的自身免疫性疾病。本文将讨论B细胞在自身免疫性疾病中的作用;然而,需要强调,大多数自身免疫性疾病是由免疫网络组成的B细胞的功能障碍,T细胞和其他免疫细胞。

 2。在自身免疫b细胞功能

不同功能的B细胞会引起自身免疫性疾病(图 1):

自身抗体的分泌;

自身抗原的表达;

炎性细胞因子的分泌;

调制的抗原加工和演示;

代的异位gc。

(一)B细胞在自身免疫性疾病。B细胞已经锁定,antibody-independent致病功能。自身抗体分泌特定受体或受体配体可以激活或抑制受体的功能。免疫复合物沉积可以激活补体和效应细胞。自身抗体可以绑定到基本结构分子和干扰结构元素的合成,促进抗原的吸收。独立于抗体分泌的B细胞分泌促炎细胞因子,支持异位gc的形成,作为抗原呈递细胞。自身抗体分泌和BCR B细胞可以调节抗原的处理和显示,从而影响了t细胞的本质因素。(b)致病性免疫复合物沉积的影响。Fc的部分抗体免疫复合物可以绑定的C1q补体经典,最终导致C5a和C3a的释放。这些过敏毒素促进释放促炎细胞因子,作为化学引诱物的效应细胞。 Moreover they induce the upregulation of activating FcR on effector cells. Binding of the Fc portion of the antibodies to FcR leads to activation of effector cells and further release of proinflammatory cytokines and proteolytic enzymes, mediators of antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity (ADCC). (c) Effect of antibodies and antigen-specific B cells on antigen uptake. Left panel: antigen bound by antibody is taken up via FcR on APCs such as dendritic cells or macrophages. After processing, antigen is presented on MHC molecules. This FcR-mediated antigen uptake is more efficient than antigen uptake by pinocytosis. Right panel: antigen binds to the BCR of antigen-specific B cells and is internalized. B cells are highly efficient APCs in situations of low antigen concentrations. (d) Effect of antibodies and antigen-specific B cells on antigen processing and presentation. BCR-mediated antigen uptake can influence antigen processing and the nature of MHC-displayed T-cell determinants. Likewise, antigen/antibody complexes are bound by the FcR of APCs and processed in a unique fashion dependent on the epitope specificity of the bound antibody. The BCR or antibody can shield certain protein determinants from the proteolytic attack in endocytic compartments (represented as scissors in this figure). Presentation of some determinants may thereby be suppressed, while others are boosted. Thereby cryptic pathogenic peptides may be presented and stimulate autoreactive T cells.

这些函数将在下面详细讨论。

2.1。自身抗体在自身免疫性疾病

自身抗体可以检测到在许多自身免疫性疾病。他们的存在在的末梢循环和相对轻松地检测使他们首选标记来帮助自身免疫性疾病的诊断和预测。在某些自身免疫性疾病,自身抗体本身有致病性的影响,将在下面讨论。

2.1.1。免疫复合物的沉积和炎症(图< xref ref-type =“无花果”掉= " fig1b " > 1 (b) < / xref >)

免疫复合物的沉积由自身抗体和自身抗原为主要特征的一些自身免疫性疾病,包括系统性红斑狼疮、冷沉球蛋白血症、风湿性关节炎、硬皮病、干燥综合征。免疫复合物可以通过激活补体引发炎症和Fc-receptor-dependent效应函数( 15]。在古典补体级联,Fc C1q补充抗体绑定的组件,最终引发过敏毒素C5a和C3a的激活。ca5的程度较轻一些C3a吸引效应细胞,如中性粒细胞和NK细胞和刺激蛋白水解酶和炎性细胞因子的释放。激活补体一直在实验模型的免疫复合物疾病和系统性红斑狼疮患者的肾脏和狼疮肾炎 16]。免疫复合物还可以直接绑定到fc受体在效应细胞导致antibody-dependent-cell-mediated细胞毒性(ADCC)。

 2.1.2。刺激和抑制受体的功能

自身抗体可以影响受体功能与不同的结果说明了自身抗体针对促甲状腺激素(TSH)受体。TSH受体自身抗体在坟墓的疾病刺激受体功能,引发甲状腺激素的释放和发展甲状腺机能亢进( 17),而TSH受体自身抗体在自身免疫性甲状腺功能减退块绑定的TSH受体( 18]。在重症肌无力抑制自身抗体也发现,自身抗体绑定到尼古丁乙酰胆碱受体(乙酰胆碱受体)和阻止神经传递的神经肌肉接点诱导肌肉无力和疲劳等症状( 19),在多病灶的运动神经病变,自身抗体绑定到神经节苷脂GM1并导致运动神经病变与传导阻滞在多个站点 20.]。其他自身抗体可以结合受体配体,防止他们的受体结合,如甲状腺机能亢进与anti-TSH自身抗体( 21]。表 1总结了其他受体自身抗体的例子,他们的目标、致病机制和相关疾病。

例子为受体自身抗体。

有针对性的受体 机制 相关的疾病 引用
内皮受体类型(等一个R) 激活 肺动脉高压(PAH) ( 1]
血管紧张素ⅱ受体(1R)等一个R 激活 系统性硬化病 ( 2]
在1R 激活 子痫前期 ( 3- - - - - - 5]
α 1 肾上腺素能受体( α1农业研究所) 激活 难治性高血压 ( 3, 6, 7]
β 1 肾上腺素能受体 激活 扩张型心肌病(DCM),南美洲锥虫病 ( 8, 9]
n -甲基- d受体(NMDAR) 激活 系统性红斑狼疮 ( 10]
谷氨酸受体 激活 系统性红斑狼疮 ( 11]
胰岛素受体 抑制 自身免疫性低血糖 ( 12]
毒蕈碱的3型受体 内化 干燥综合征 ( 13]
NMDAR 内化 Anti-NMDA受体脑炎 ( 14]
2.1.3。便利的抗原摄取(图< xref ref-type =“无花果”掉= " fig1c " > 1 (c) < / xref >)

自身抗体促进抗原摄取抗原呈递细胞(apc)。抗原与抗体都是通过Fc受体(货代)出现在单核细胞和树突细胞( 22]。这种机制更有效率比胞饮和结果在10 - 100倍降低必要的成功刺激t细胞抗原浓度( 23- - - - - - 26]。这种机制的重要性已经证明在许多动物研究中,在对各种抗原的抗体增强t细胞反应各自的抗原( 27- - - - - - 29日]。因此自身抗体可以打破正常T细胞通过他们的宽容能力促进自体抗原的抗原呈递细胞通过他们的父子关系。事实上,自身抗体甲状腺自体抗原大大增强吸收甲状腺过氧化物酶(TPO) TPO-reactive装甲运兵车和随后的激活的T细胞( 30.)和Fc的封锁 γ R明显减少这种反应( 31日]。自身抗体也被证实由巨噬细胞促进髓鞘的吸收,并移除的fc抗体阻止抗原摄取[ 32]。此外,足球俱乐部 γ R-deficient DBA / 1小鼠免受髓少突细胞实验性自身免疫性脑脊髓炎glycoprotein-induced(运算单元),这表明FcR-mediated吸收抗体髓磷脂是参与多发性硬化的发病机制 33]。因此Autoantibody-mediated抗原摄取可能T-cell-mediated自身免疫性疾病的发病机制的一个关键机制。

进一步支持autoantibody-mediated抗原作为自身免疫致病机制吸收来自一个优雅的哈勃等人的研究,转基因小鼠表达卵白蛋白(OVA)作为“自我”在他们的胸腺和胰腺β细胞( 34]。的卵子通过树突状细胞致糖尿病的CD8 + T细胞OVA-reactive大大刺激了政府特定于卵子的抗体。这种反应并不是观察到小鼠缺乏激活Fc γ R,表明antibody-driven效应t细胞激活确实是Fc γ R的依赖。

然而,自身抗体并不总是有害生物,但可以保护功能( 35, 36),天然自身抗体是在健康的人随处可见。大多数这些抗体是IgM同形像和推测保护功能。这些功能之一是死亡的间隙和衰老细胞和小鼠自然IgM自身抗体与抗原表位结合具体表达了对凋亡细胞( 37, 38提高这些细胞的间隙,否则可能引起致病性自身免疫反应( 39, 40]。缺乏IgM分泌已被证明与致病性免疫球蛋白增加自身抗体和自身免疫性疾病可能由于缺少清除凋亡细胞( 41- - - - - - 43]。

鼠标天然自身抗体出现没有外部接触抗原分泌从B细胞的一个子集,名叫B1细胞( 44, 45],一个类似的b细胞子集最近发现在人类 46]。系统性红斑狼疮患者,更高水平的IgM与凋亡细胞间隙与较低的疾病活动( 47, 48),和健康双胞胎的系统性红斑狼疮患者通常提供更高水平的这些自身抗体( 49]。保护自然自身抗体的另一个机制是堵塞的致病性自身抗体与自体抗原反应( 50],滴度自然IgM特定于dsDNA相关反比于肾小球肾炎的严重性(GN)在系统性红斑狼疮( 51, 52]。

除了产生抗体,激活B细胞也基本协调T细胞功能B-cell-depleted老鼠表现出数量急剧减少的CD4 +和CD8 + T细胞,并显著抑制记忆的CD8 + T细胞( 53, 54]。有几个antibody-independent机制B细胞能够影响T细胞和其他免疫细胞将在下面讨论。

 2.2。B细胞抗原递呈细胞”

特别是在低抗原浓度B细胞功能优越的装甲运兵车[ 55]。其他抗原呈递细胞(巨噬细胞和树突细胞)内化抗原通过胞饮,而B细胞捕获通过抗原B细胞抗原受体(bcr)(图 1 (c))。抗原B细胞的能力作为高效的装甲运兵车已经证明了一些 在活的有机体内研究[ 56]。这种机制是1000 - 10000倍比胞饮,更高效和抗原可以成功地在非常低的浓度,那些存在于自身免疫性疾病( 57- - - - - - 59]。此外,BCR-conferred antigen-specificity使B细胞的免疫反应特异性抗原( 60]。

B细胞作为装甲运兵车在自身免疫性疾病包括类风湿性关节炎和1型糖尿病( 61年, 62年]。Immunoglobulin-deficient小鼠自身免疫性关节炎模型(proteoglycan-induced关节炎)没有出现关节炎。观察proteoglycan-immunized转基因小鼠分离出的T细胞表达膜搞笑(mIgM),但缺乏循环抗体,无法转移疾病建议这些T细胞并没有充分做好了准备,抗原B细胞可能需要这个过程。这是确认时直接针对BCR诱导T细胞蛋白多糖的能力转移关节炎( 61年]。

B细胞的作用在1型糖尿病APC如下一个单独的一章中讨论。

 2.3。促炎细胞因子的分泌

激活B细胞可以分泌促炎细胞因子白细胞介素- 6 (il - 6)、移行细胞(IFN - γ )、il - 4和鉴定及( 63年- - - - - - 65年]。这些炎症介质调节树突细胞的迁移,激活巨噬细胞,发挥监管作用对t细胞功能,并提供反馈刺激信号进行进一步的b细胞活化。

 2.4。抗原处理的调制和表示

除了促进抗原摄取,膜结合和可溶性抗原的抗体可以调节处理模式( 66年- - - - - - 69年)(图 1 (d))。根据识别的抗原表位的抗体或BCR B细胞,不同t细胞因素提出了MHC分子( 67年, 70年- - - - - - 73年]。事实上蛋白水解作用的抗原抗体复合物产生蛋白质碎片,没有观察到在缺乏抗体( 74年]。这可能会影响随后的t细胞反应,特别是当其他神秘的t细胞决定因素。这种偏见在处理抗原与抗体可能源于不同的肽序列的抗体介入保护退化和/或隔离的肽序列和干扰肽MHC分子上的加载 75年]。

这种机制在自身免疫性疾病的相关性研究表明,提出的甲状腺球蛋白抗体可以增强或抑制处理和表示的致病性t细胞决定因素( 76年),将在近年来章进一步讨论。

 2.5。异位生发中心

B细胞帮助 新创代异位生发中心(GCs)发炎组织内可观察到期间的慢性炎症 77年]。这些异位结构可能不是一个独特的针对疾病的发生,但由于慢性炎症。激活T细胞和B细胞渗透的慢性炎症表达膜结合淋巴毒素 α 1 β 2 (LT α 1 β 2 )[ 78年]。高水平的LT α 1 β 2 最终促进居民基质细胞的分化为滤泡树突细胞(种)和异位gc的发展 79年, 80年]。这些结构类似于二级淋巴器官的GCs和系统性红斑狼疮中描述,桥本甲状腺炎,格雷夫斯氏病、风湿性关节炎、干燥综合征、多发性硬化症、和1型糖尿病 81年- - - - - - 83年]。ectopically的功能和潜在的致病作用形成炎症组织中淋巴结构尚不清楚。然而,居住在异位GCs浆细胞分泌自身抗体( 84年),使其合理的异位GCs有维护免疫病理作用[ 85年, 86年]。

最近的研究表明,B细胞也参与炎症免疫反应的抑制,一个函数进行分组人口的B细胞“监管B细胞或Bregs。

 3所示。il - 10 B细胞分泌和监管B细胞

角色B细胞抑制性调节免疫反应的最初建议在自体免疫小鼠,在B细胞的缺失导致增加炎症( 87年- - - - - - 89年]。野生型B细胞的转移,但不是IL10-negative B细胞,扭转了炎症反应( 90年)和il - 10 B细胞产生抑制炎症在自身免疫性疾病的小鼠模型 91年- - - - - - 93年]。抗炎细胞因子的重要性被发现进一步支持IL-10-deficient老鼠更严重的疾病伴随着Th1细胞因子水平的增加( 88年, 94年, 95年)和低水平的调节性T细胞( 96年]。il - 10是由单核细胞分泌的,Th2 T细胞,调节性T细胞和B细胞的一种罕见的子集。这些il - 10 B细胞分泌 97年- - - - - - One hundred.)可以抑制CD4 + T细胞反应,防止自身免疫性疾病小鼠模型和“监管B细胞或Bregs [ 98年- - - - - - One hundred.]。Bregs在人类疾病的介入是首先提出了b细胞耗竭的观察可以加剧Th-1-mediated自身免疫性疾病如溃疡性结肠炎( 101年和牛皮癣 102年),il - 10在人类生产B细胞已确定( 65年]。详细的讨论Bregs请参考其他优秀的评论( 99年, 103年]。

 4所示。b细胞耐受

b细胞宽容是建立在多个检查站在b细胞发育,骨髓和外围。据估计,50%到75%的新人类B细胞产生autoreactive和必须消除宽容机制( 104年]。诱导b细胞耐受开始在骨髓中。主要的消除机制受体编辑、克隆删除和无力 105年- - - - - - 107年]。早期缺陷容忍感应一直在观察对象与类风湿性关节炎,系统性红斑狼疮,1型糖尿病( 53, 108年- - - - - - 110年]。

一旦删除autoreactive B细胞,不成熟的B细胞离开骨髓和迁移到脾,他们可能会遇到自身抗原没有出现在骨髓。高活动性删除自身抗原,B细胞在low-avidity或﹕贪欲交互导致无力或无知,分别为( 111年]。

遇到真正的外国抗原引起T细胞的B细胞的迁移带GCs, CD4 + T细胞抗原和激活。在随后的快速扩散阶段B细胞进行体细胞hypermutation主要变量的区域的免疫球蛋白。只有那些B细胞表达与增加亲和力抗体选择生存和退出GC抗体生产浆细胞和记忆细胞(详细信息请参阅[ 112年])。

4.1。失去宽容

每个公差的检查点可以通过基因突变使指责autoreactive B细胞生存。其中一些突变已确定在自身免疫性疾病的小鼠模型平行研究人类疾病。

错误的消极选择在不成熟的B细胞阶段:NZM2410小鼠自发发展在早期严重红斑狼疮肾炎。这些老鼠携带狼疮易感性位点Sle1包含至少三个subloci Sle1a, Sle1b, Sle1c,参与b细胞宽容和活化的CD4 + T细胞( 113年]。使用Sle1句C57Bl6小鼠,Kumar和他的同事们( 114年)表明,突变位于Sle1诱导B细胞通过受损的消极选择宽容的autoreactive B细胞在不成熟的B细胞阶段。

增加b细胞信号的超表达BCR signal-enhancing分子或分子抑制BCR信号不足:CD19 b细胞表面分子,减少BCR刺激的阈值。Hyperexpression CD19的老鼠导致升高的血清抗体水平和b细胞活化增加,虽然这些表型(CD19逆转的损失 115年- - - - - - 119年]。等缺陷的分子抑制BCR-signaling SHP-1 [ 120年],林恩[ 121年),或足球俱乐部 γ RIIB [ 122年),导致增加b细胞信号和启动开发系统性自身免疫小鼠。抑制Fc γ RIIB是B细胞上表达,调节激活BCR信号。缺乏足球俱乐部 γ RIIB表达导致自身免疫和自身免疫性疾病( 122年- - - - - - 124年]。Fc的重要性 γ RIIB在人类自身免疫以发现B细胞来自患者狼疮表达低水平的足球俱乐部 γ RIIB表面由于Fc的多态性 γ RIIB启动子( 125年),或受体本身( 126年, 127年]。

代autoreactive免疫球蛋白在体细胞hypermutation:在亲和力成熟的大规模体细胞hypermutations也会导致autoreactive免疫球蛋白的无意的发展。在通常情况下,导致自身免疫B细胞可以不接收必要的生存信号 128年)或被淘汰,他们积聚在自身免疫性疾病。

增加autoreactive B细胞的生存:B细胞活化因子(金属)是B细胞生存因子和超表达转基因老鼠的高飞球的一击导致的扩张外周B细胞自身抗体水平较高和lupus-like疾病在动物的发展 28]。血清水平升高的患者中发现了金属类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮、初级Sjorgren综合征( 129年- - - - - - 131年]。这些观察让高飞球的一击一个潜在的治疗目标( 132年, 133年]。事实上中和与损失有关的高飞球的一击被证明是成熟的B细胞( 134年)和降低动物模型(自身免疫性疾病的症状 135年, 136年]。

在以下的B细胞在自身免疫性疾病中的作用将讨论在系统性红斑狼疮的背景下,类风湿性关节炎,1型糖尿病。系统性红斑狼疮是一种典型的B-cell-mediated自身免疫性疾病、风湿性关节炎和1型糖尿病最初被认为是主要是T细胞介导的。然而最近的研究表明,B细胞的作用在这些自身免疫性疾病的发病机制,将在下面详细讨论。

系统性红斑狼疮(SLE)是一个复杂的自身免疫性疾病,特点是hyperglobulinemia,免疫复合物沉积,最终器官损伤。B细胞已确定作为主要贡献者系统性红斑狼疮,和B细胞耗竭在系统性红斑狼疮动物模型废除疾病的发展 54, 137年]。事实上,广义b细胞过度活跃已经记录在几个狼疮小鼠模型( 138年和在狼疮患者也明显 139年, 140年),B细胞的数量在激活期间增加活动性疾病的所有阶段( 141年]。proapoptotic减少基因和已经提出prosurvival基因表达的增加导致B细胞的延长半衰期系统性红斑狼疮(参见上图)。

致病性自身抗体在系统性红斑狼疮的作用是支持的观察的被动转移anti-DNA抗体诱发狼疮肾炎在健康动物截然不同的特征 142年, 143年]。自身抗体在系统性红斑狼疮导致最终器官损伤肾小球肾炎(肾小球抗体和抗体anti-DNA) [ 144年- - - - - - 146年),先天性心脏传导阻滞(anti-Ro抗体) 147年,血栓形成(anticardiolipin抗体) 148年]。其他自身抗体是针对不同自体分子,尤其是抗核抗体针对双链DNA (dsDNA) [ 149年),和小核核糖核蛋白(snRNP)。然而,B细胞也有antibody-independent对系统性红斑狼疮发病机理的影响。这些功能包括抗原表达、T细胞的聚集有关,促炎细胞因子的分泌。这个角色是评估在一组实验中由成龙和他的同事们,在B细胞在系统性红斑狼疮小鼠模型进行突变,使抗体的分泌( 54]。因此这些动物有B细胞,但缺乏循环抗体。尽管缺乏自身抗体的情况下,老鼠发达肾炎,指示一个antibody-independent B细胞的影响。B-cell-deficient推广/ lpr老鼠仍无病,无法开发激活CD8 +及CD4 + T细胞中发现B-cell-sufficient老鼠,发现归因于亏损B cell-CD4 T细胞相互作用[ 150年]。

il - 10的双重效应t细胞活化b细胞刺激器和抑制剂例证在系统性红斑狼疮( 151年]。系统性红斑狼疮小鼠模型,il - 10似乎发挥主要是其每个抗炎效果和IL-10-deficient小鼠促炎细胞因子浓度增加的开发一个更严重的疾病( 152年),而il - 10 B细胞生产转移诱导调节性T细胞的扩张( 96年]。然而,在人类SLE il - 10促进疾病,血清il - 10水平明显升高,与疾病活动( 153年)和il - 10诱导显著增加anti-DNA抗体分泌的培养PBMCs从系统性红斑狼疮患者 154年]。这个抗体分泌显著减少在中和IL-10-specific抗体的存在 155年)和IL-10-specific单克隆抗体治疗导致参与者明显改善的临床试验( 156年]。il - 10在小鼠的保护作用似乎是通过t细胞介导的监管,为狼疮il - 10在小鼠模型中过度导致减少的t细胞的激活,而b细胞表型仍然不受影响( 151年]。在系统性红斑狼疮患者免疫细胞通常抑制B细胞活化有缺陷,不应对IL-10-mediated刺激B细胞导致随后的自身抗体的分泌 157年]。

类风湿性关节炎(RA)是一种慢性炎症的关节囊滑膜和滑液膜,与滑膜成纤维细胞和巨噬细胞的增殖,最终导致软骨损伤和骨侵蚀( 158年]。当T细胞是发病的主要组件,所必需的一些观测结果表明,B细胞疾病的发展,B细胞缺陷在RA动物模型废除疾病( 159年, 160年),和自身免疫系统T细胞本身并不足以诱导疾病( 161年]。至少两个b细胞的参与机制是目前被认为:自身抗体和抗原的生产。RA患者自身抗体通常目标几个自身抗原,包括类风湿因子(RF), II型胶原蛋白(CII)和citrullinated蛋白质(ACPA)。模型的病理作用RA-associated自身抗体对自身抗体将讨论针对人民。这些自身抗体中发现 ~ 70%的早期RA患者( 162年- - - - - - 164年)在血清和滑液液体。CII-specific抗体的致病作用是显示在一个动物模型称为胶原诱导的关节炎(CIA),免疫的动物CII诱导CII抗体的发展( 165年),并引发关节炎的症状( 166年- - - - - - 168年]。此外,关节炎的症状也观察到CII-reactive血清被动转移后从中情局获得动物( 169年RA患者),( 170年),或单克隆抗体特定人民共和国( 165年, 171年)受体动物健康,进一步支持CII抗体的病理作用。CII自身抗体被认为调解免疫复合物的形成的关节,其次是补体的激活和炎症细胞的招募。在足球俱乐部 γ R结扎,激活细胞分泌促炎细胞因子,进一步激活免疫反应组成的滑膜巨噬细胞浸润的单核细胞和最终释放tissue-degrading酶,导致软骨损伤( 172年]。CII自身抗体也可能直接致病功能,这发生在没有炎症介质( 173年]。这里的抗体修改影响软骨胶原原纤维合成的合成和稳定 174年- - - - - - 176年),可能通过胶原蛋白抗原表位的位阻,对胶原原纤维的形成很重要( 177年- - - - - - 179年]。

1型糖尿病(近年来)是一个器官特定的自身免疫性疾病,其特点是破坏产生胰岛素的胰腺β细胞。在发展向内转胰岛细胞是由单核细胞渗透组成的CD4 +和CD8 + T细胞,B细胞,巨噬细胞和树突细胞( 180年, 181年]。CD4 +和CD8 + T细胞导致终极攻击β细胞( 182年),但近年来的致病作用B细胞开始出现( 183年, 184年]。导致近年来的自身免疫的主要标志是β细胞抗原的自身抗体的存在。在临床诊断时超过90%的患者存在至少一个T1D-associated自身抗体( 185年]。四个β细胞胰岛素自身抗体抗原最常见的有针对性的( 186年),较小的同种型谷氨酸脱羧酶(GAD65) [ 187年],protein-tyrosine-phosphatase-like蛋白质IA-2 [ 188年),锌转运蛋白8 (ZnT8) [ 189年]。这些自身抗原也autoreactive T细胞的目标,表明T细胞和B细胞之间的协作交互( 190年]。没有直接致病作用已经分配给这些自身抗体,他们通常只被视为标记。然而GAD65Ab的潜在作用增强抗原的摄取被提出( 191年]。刺激GAD65-specific t细胞克隆人类重组GAD65测试的血清获得GAD65Ab-positive内转至病人和GAD65Ab-negative内转至病人。仅从GAD65Ab-positive患者显著提高血清t细胞刺激。此外,这种效应被单克隆抗体抑制货物收据,表明Fc-mediated吸收GAD65包裹着GAD65Ab作为底层机制。

然而,B细胞的主要机制为近年来发展是antibody-independent表示β细胞抗原( 190年, 192年, 193年]。Nonobese糖尿病(NOD)小鼠缺乏成熟的B细胞不发展近年来( 193年- - - - - - 199年]。在B细胞的缺失,点头老鼠数量显著降低的CD4 +和CD8 + T细胞在insulitic病变( 62年, 195年, 198年- - - - - - 200年),显示B细胞的作用autoreactive T细胞的激活。B细胞的功能是装甲运兵车见点头小鼠的B细胞呈现MHC II级不足( 201年]。尽管这些动物保留现在的能力通过树突状细胞和巨噬细胞抗原,他们受糖尿病的发展。然而,在B-cell-deficient小鼠胰岛炎的存在 62年)和至少一个的报告B-cell-deficient内转至病人( 202年)表明,B细胞可能不是绝对必要的近年来的发展,可以代替其他装甲运兵车。正如上面所讨论的,B细胞可以集中对特定抗原的免疫反应。点头的老鼠只有B细胞表达特定于一个无关紧要的抗原(鸡蛋溶酶体)没有出现一个autoantigen-specific t细胞反应和保持健康,表明只有autoantigen-specific B细胞增强NOD小鼠的近年来的发展( 203年]。我们将讨论autoantigen-specific B细胞的作用以GAD65-specific B细胞。虽然在小鼠胰腺β细胞GAD65水平非常低,这是一个主要的自身抗原在NOD小鼠(内转的发病机制 204年]。GAD65-specific T细胞内转至病人和点头证实了鼠标( 205年- - - - - - 209年]。过继转移引起的GAD65-reactive T细胞与小鼠点头接受动物发展近年来( 207年, 210年),支持的概念致糖尿病的GAD65-specific T细胞内转的发病机制。重要的是,这些GAD65-specific T细胞的发展取决于B细胞的存在( 190年, 192年, 203年]。B-cell-depleted点头老鼠的重新发现与B细胞恢复内转至只有重新繁衍B细胞的被试GAD65 [ 190年]表明B-cell-mediated GAD65的刺激GAD65-reactive T针对胰腺β细胞的效应细胞。然而不仅抗原特异性,而且B细胞表位特异性的影响t细胞的反应。GAD65-specific b细胞杂种细胞与不同表位特异性检测他们的刺激GAD65-specific t细胞克隆的能力。那些抗原决定基的t细胞克隆了BCR之外的抗原决定基显示增加t细胞反应,而t细胞克隆的抗原决定基躺在BCR抗原决定基显示抑制反应,这表明BCR表位特异性能促进一些t细胞的表现因素,而压制别人的( 211年, 212年]。

基于b细胞耗竭的有前景的结果在近年的预防老鼠点头,b细胞耗竭的影响对人类内转至二期多中心临床试验中测试新诊断人类内转至患者( 213年]。一年后治疗延误的损失保护β细胞功能如图所示的c -肽是证明。此外,病人需要更少的胰岛素和更好的血糖控制。这些结果证实,B细胞也有助于人类内转。

收集当前的理解B细胞内转,已经提出以下机制(图 2)。β细胞抗原都是通过BCR抗原B细胞(1)和在MHC II级分子CD4 + T细胞CD4 + T细胞(2)激活B细胞(3)提供帮助。B细胞分化为浆细胞和分泌自身抗体(4)。这些自身抗体形成autoantigen-autoantibody复合物结合Fc γ 在其他apc (5) R。这种增强抗原表示最终触发自然杀伤细胞和CD8 + T细胞攻击胰腺β细胞。

模型致病功能的B细胞在1型糖尿病。胰岛细胞抗原释放从胰腺β细胞被抗原B细胞抗原浓度较低,而CD4 + T细胞抗原决定因素。T细胞提供帮助的B细胞最终分化成抗体分泌浆细胞。自身抗体可以结合自身抗原和由此产生的自体抗体/自身抗原复合物是有效地通过货代出现在其他装甲运兵车。这种增强自身抗原摄取和表示最后激活细胞毒性CD8 + T细胞,进行β细胞的死亡。

 5。b细胞耗竭

越来越认识到B细胞发挥病理作用也在传统上被视为T细胞介导的自身免疫性疾病导致的疾病治疗B细胞耗竭不仅显然是B细胞为主,而且在传统上被视为T细胞介导的自身免疫性疾病,如近年来。

b细胞耗竭可以针对不同的b细胞分子,与b细胞清除的目标,或生存的抑制。四个主要类别的b细胞靶向给药治疗自身免疫性疾病的评估:中和生存因素的高飞球的一击,4月 214年),造成使用单克隆抗体针对CD19的B细胞,CD20, CD22 [ 215年- - - - - - 217年),诱导细胞凋亡相关使用试剂针对BCR本身或BCR跨膜信号蛋白质如CD79 [ 193年, 218年],消融形成的异位GCs淋巴毒素抗体- β 受体(LT β R) [ 219年]。

b细胞耗竭人类自身免疫性疾病的治疗通常是通过针对表面分子CD20抗体(如利妥昔单抗和Ofatumumab)。这些抗体治疗耗尽B细胞的结合抗体介入细胞细胞毒性(ADCC)补体依赖细胞毒性(CDC),和antibody-triggered细胞凋亡 220年)(图 3)。CD20密度为疾控中心在B细胞似乎是重要的,因为它是高度相关,疾病预防控制中心( 221年]。在microdomains CD20mAb / CD20免疫复合物聚合,抗体的Fc地区受C1q,导致补体激活( 222年]。CD20也可能作为信号分子引发细胞凋亡时参与CD20mAb [ 223年, 224年]。

b细胞耗竭与CD20(利妥昔单抗)。Anti-CD20马伯可以直接杀死锁定B细胞的细胞毒性(ADCC)补体依赖细胞毒性(CDC),或细胞凋亡。ADCC Fc地区之间的交互触发的抗体和货代的效应细胞的免疫系统。在疾控中心Fc地区受补组件C1q,触发一个蛋白水解级联。细胞凋亡发生在CD20 anti-CD20马伯分子交联的脂质筏和激活信号通路导致细胞死亡。

b细胞耗竭使用利妥昔单抗用于治疗自身免疫性和慢性炎性疾病( 213年, 225年, 226年]。美罗华治疗结果几乎检测不到循环一个月后治疗B细胞水平低和B细胞数量仍会持续6 - 12个月( 227年]。因为药物靶点B细胞表面表达CD20,成熟和记忆CD20 + CD27 + B细胞在血液和初级淋巴器官是有效地减少,而长寿的浆细胞没有直接枯竭( 228年),而利妥昔单抗治疗似乎不影响循环免疫球蛋白水平( 229年),同时减少循环IgM水平( 230年]。说明了这种效应的利妥昔单抗的观察,免疫后第一个9个月内美罗华治疗结果显著降低抗体反应,开发从igm阳性B细胞( 231年, 232年]。因此,感兴趣的报道,对于一些自身免疫性疾病b细胞耗竭与免疫球蛋白减少自身抗体滴度( 77年),具体损耗由CD20mAb autoreactive B细胞在小鼠( 233年]。骨髓干细胞和早期b细胞前体(pro-B细胞)不CD20表达( 234年),新天真的B细胞在B细胞室一旦药物清除系统,允许恢复正常的免疫反应。在大约50%的患者疾病复发时,b细胞数量增加预处理水平或在3个月,而在其他情况下临床复发可以推迟好多年 235年]。额外的利妥昔单抗的课程能引起后续缓解( 236年]。多个利妥昔单抗的课程往往与进步减少循环IgM ( 237年)和免疫球蛋白水平( 238年]。

利妥昔单抗治疗的antibody-independent效应可能是由于消除B细胞的APC和随后的减少刺激T细胞( 239年, 240年]。然而,并非所有的CD20 + B细胞也同样受到利妥昔单抗治疗。B细胞位于腹腔非常耐损耗( 241年]。虽然这些B细胞表达正常CD20 CD20mAb密度和绑定,只有约50%的这些细胞枯竭。这些依赖所在敏感性CD20mAb-mediated损耗可能对治疗和可能产生重大影响的异质性的原因导致人体临床试验。其他因素如性别、年龄和体重( 242年)和免疫( 243年影响结果的利妥昔单抗治疗。b细胞耗竭的主要副作用是严重感染的风险,需要考虑当评估的风险和益处b细胞耗竭( 244年, 245年]。

总之,b细胞耗竭提供了一个有前途的治疗各种自身免疫性疾病的治疗。治疗一般是可以接受的;然而,不良事件包括输液反应,感染,和低丙球蛋白血症。

 6。结论和未来的发展方向

T-cell-mediated的传统观念和autoantibody-mediated自身免疫性疾病需要进行调整,以反映不同的免疫细胞自身免疫发病机制之间的交互。B细胞的识别的贡献在自身免疫性疾病的发病机制,这是传统上被视为T细胞介导,导致承诺immune-modulating疗法。

全球B细胞耗竭消除保护和致病性B细胞。因此成功的B细胞耗竭是由保护枯竭的程度与致病的B细胞。希望b细胞耗竭将允许恢复免疫耐受与长期缓解并不满足,从自身免疫性疾病的复发是显而易见的b细胞室后补充。抗原B细胞的选择性损耗可能会提供一个替代全球B细胞耗竭。这种方法的额外优势,与利妥昔单抗治疗也可能消除CD20-long-lived autoreactive浆细胞。

几种机制目前在不同的调查 在体外和 在活的有机体内自身免疫性疾病的模型,其中一些将在这里讨论。

自身抗原可以融合到IgG1 Fc域激活补体和FcR-dependent效应细胞反应。这种方法已经成功地评估 在体外和 在活的有机体内治疗多发性硬化症的自身抗原融合Fc,诱导有效的和特定的效应细胞溶解的autoantigen-specific B细胞( 246年]。一个抑制b细胞信号可以诱导交联的autoantigen-specific BCR抑制Fc γ RIIb。自身抗原融合Fc γ RIIb-binding马伯成功减少自身抗体水平和疾病症状lupus-prone推广/ lpr老鼠[ 247年- - - - - - 249年]。自身抗原也可以耦合到特定抗体补体受体1 (CR1)。CR1负调节激活B细胞的增殖和分化后绑定C3b [ 250年]。在一个小的临床试验治疗系统性红斑狼疮患者dsDNA耦合的CR1-specific单克隆抗体显示显著减少dsDNA自身抗体滴度( 251年]。在早期的研究中,空白等人采用anti-idiotypic抗体定向到致病性anti-DNA个体基因型。管理这个anti-idiotypic抗体或耦合细胞毒素saporin诱导显著减少anti-DNA lupus-prone小鼠抗体效价和减少临床表现( 252年]。在类似的方法,我们证明了GAD65Ab-specific anti-idiotypic抗体保护点头老鼠从近年来的发展 253年]。除了直接消除抗原B细胞,autoantigen-fusion蛋白质也可以结合致病性自身抗体和路线间隙。

最近Bollmann提出了有针对性的消除autoantigen-specific B细胞利用人工抗原与磁性纳米粒子。autoantigen-specific B细胞将被删除在体外筛选方法,以抑制或治疗自身免疫反应( 254年]。

这些具体的b细胞耗竭的可行性方法需要进一步评估;然而,他们为自身免疫性疾病的治疗提供新的治疗选择。

 缩写 乙酰胆碱受体:

乙酰胆碱受体

 ACPA:

Citrullinated蛋白质

 ADCC:

Antibody-dependent-cell-mediated细胞毒性

 装甲运兵车:

抗原呈递细胞

 高飞球的一击:

b细胞活化因子

 BCR:

b细胞受体

 Bregs:

监管B细胞

 人民共和国:

II型胶原蛋白

 疾病预防控制中心:

补体依赖细胞毒性

 货代:

Fc受体

 足球俱乐部 γ 接待员:

Fcγ受体

 种:

滤泡树突状细胞

 GAD65:

谷氨酸脱羧酶65 kD同种型

 GC:

生发中心

 IA-2:

Protein-tyrosine-phosphatase-like蛋白质

 干扰素- γ :

移行细胞

 LT α 1 β 2 :

膜结合淋巴毒素 α 1 β 2

LT β 接待员:

淋巴毒素, β 受体

 MHC:

主要组织相容性复合体

 mIgM:

膜IgM

 点头:

Nonobese糖尿病

 卵巢:

卵清蛋白

 类风湿性关节炎:

类风湿性关节炎

 射频:

类风湿因子

 系统性红斑狼疮:

系统性红斑狼疮

 近年来:

1型糖尿病

 传真照片:

甲状腺过氧化物酶

 TSH:

促甲状腺激素

 ZnT8:

锌转运体8。

 确认

这项工作是由美国国立卫生研究院(DK26190)和青少年糖尿病研究基金会。

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