SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi 10.1155 / 2022/4302992 4302992 研究文章 细胞周期蛋白依赖性激酶1强化Tonsil-Derived间充质干细胞的增殖抑制,延缓细胞衰老 https://orcid.org/0000 - 0003 - 1461 - 5500 崔 大可能 https://orcid.org/0000 - 0003 - 3118 - 9072 李 Kyeong恩 https://orcid.org/0000 - 0002 - 5373 - 9218 公园 尹心 Mussano 费德里科• 生物科学和生物技术 生物科学学院 自然科学学院 来自韩国忠北国立大学 28644所 韩国 chungbuk.ac.kr 2022年 21 7 2022年 2022年 7 4 2022年 28 6 2022年 6 7 2022年 21 7 2022年 2022年 版权©2022 Da可能彩等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

间充质干细胞(msc)已经广泛应用于组织再生和干细胞疗法,目前正在测试在许多临床试验。伴随老化MSC属性的变化吸引了越来越多的关注。衰老msc增殖潜力表现出妥协;衰老是一种应激反应,阻止不正常细胞的增殖,诱导一个不可逆的细胞周期阻滞。在这里,我们建立了一个使用senescence-associated衰老MSC模型 β牛乳糖、增殖和细胞周期分析。我们进一步确定新型生物标志物候选人老,衰老tonsil-derived msc (TMSCs)使用转录组。细胞衰老途径的情节显示细胞周期蛋白依赖性激酶1 (CDK1;+ 8倍)和CDK2(+ 2倍)和转化生长因子β2 (TGFB2;+ 2倍)显示旧TMSCs表达明显高于年轻TMSCs。CDK家族是显示出与细胞周期和增殖,定量rt - pcr证实了。复制衰老TMSCs, CDK1的基因和蛋白质表达显著增加,这是进一步验证通过抑制CDK1使用抑制剂和核。综上所述,我们建议可以使用CDK1 msc的选择性衰老生物标志物和拓宽研究衰老机制的标准。 来自韩国忠北国立大学 2021年 科技部、ICT和未来规划 2020年r1a2c1101340 2020年r1a6a1a06046235 2019年m3a9h1032376 1。背景<gydF4y2Ba/title> <p>细胞间充质干细胞(MSC)伴随老化变化特性吸引了相当多的关注在组织工程和再生医学领域<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B1"> 1<gydF4y2Ba/xref>,<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B2"> 2<gydF4y2Ba/xref>]。衰老msc增殖潜力表现出妥协,归航有效迁移,组织分化、血管再生,再生(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B3"> 3<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B6"> 6<gydF4y2Ba/xref>]。然而,利用msc治疗往往需要体外扩张所需的细胞产生大量的患者(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B7"> 7<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B9"> 9<gydF4y2Ba/xref>]。尽管他们的治疗潜力和安全,msc必须连续通过在较长时间内获得足够的细胞数量<gydF4y2Baitalic> 在活的有机体内<gydF4y2Ba/italic>或临床应用<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B10"> 10<gydF4y2Ba/xref>]。<gydF4y2Ba/p> <p>长期重复的亚文化msc诱导连续变化在细胞属性,包括增殖率下降,自我更新,和再生潜力,导致细胞周期阻滞和形态的变化,如细胞扩大和扁平的形状<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B8"> 8<gydF4y2Ba/xref>,<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B11"> 11<gydF4y2Ba/xref>,<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B12"> 12<gydF4y2Ba/xref>]。细胞衰老发生在DNA损伤反应,致癌基因突变,氧化应激,有关分子模式分子从病变组织,和其他各种细胞的侮辱<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B13"> 13<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B15"> 15<gydF4y2Ba/xref>]。特别是,衰老已经研究的很透彻了应激反应,防止不正常细胞的增殖诱导不可逆的细胞周期阻滞(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B16"> 16<gydF4y2Ba/xref>,<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B17"> 17<gydF4y2Ba/xref>]。<gydF4y2Ba/p> <p>在长期复制的细胞培养,MSC可能进行收购的分子变化,导致衰老表型MSC隔离和独立的培养条件(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B18"> 18<gydF4y2Ba/xref>]。实现一个成功再生的结果,越来越多的研究最近强调了角色的细胞cycle-related基因或蛋白质在msc治疗,因为他们作为关键贡献者在很大程度上是通过调节细胞增殖周期反应(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B16"> 16<gydF4y2Ba/xref>]。此外,优化策略需要开发阐明衰老的细胞周期调节因素msc在干细胞疗法更好的结果(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B19"> 19<gydF4y2Ba/xref>]。<gydF4y2Ba/p> <p>最近,tonsil-derived MSC (TMSCs)从人类扁桃体组织获得,一般从扁桃腺切除术后浪费组织分离,应用MSC来源为临床应用由于组织收集的非侵入性本质没有不必要的手术和高增殖率(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B20"> 20.<gydF4y2Ba/xref>]。不管他们的来源,复制的亚文化也会导致减少TMSC功能,导致他们复制衰老的状态(例如,<gydF4y2Baitalic> 在体外<gydF4y2Ba/italic>文化老化,也称为海佛烈克极限)(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B21"> 21<gydF4y2Ba/xref>]。<gydF4y2Ba/p> <p>此外,msc接受衰老后一定数量的细胞扩张通道<gydF4y2Baitalic> 在体外<gydF4y2Ba/italic>最后停止扩散(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B22"> 22<gydF4y2Ba/xref>]。衰老msc常常表现出持续激活的DNA损伤反应伴随增加的细胞周期蛋白依赖性激酶(CDK)抑制剂<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B23"> 23<gydF4y2Ba/xref>]。CDKs调节细胞周期进程所需的各种蛋白质,防止进步当绑定到细胞周期蛋白伴侣(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B24"> 24<gydF4y2Ba/xref>]。CDK抑制剂p21 p16INK4a分子(由CDKN2A编码)和(由CDKN1A编码)高度与衰老,以及p53信号通路(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B25"> 25<gydF4y2Ba/xref>,<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B26"> 26<gydF4y2Ba/xref>]。具体来说,p16抑制G1通过抑制S期过渡到和CDK6。通过抑制CDK2 p21行为类似,其他CDKs [<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B27"> 27<gydF4y2Ba/xref>]。因此,有必要了解CDK的协会与细胞周期,促进衰老msc的增殖。<gydF4y2Ba/p> <p>在这项研究中,我们建立了一个新的<gydF4y2Baitalic> 在体外<gydF4y2Ba/italic>干细胞衰老模型使用各种实验,包括senescence-associated<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>牛乳糖(SA -<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>加)测定、扩散试验和细胞周期分析。此外,我们研究了微分不分老幼TMSC团体之间的基因表达模式,区分长期重复的栽培。利用转录组的方法,我们发现新颖的生物标志物检测旧候选人,衰老TMSCs,从而阐明的角色功能恢复旧TMSCs鉴定生物标记物。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2"> <title>2。材料和方法<gydF4y2Ba/title> <sec id="sec2.1"> <title>2.1。隔离和TMSCs文化<gydF4y2Ba/title> <p>TMSCs切除腭扁桃体组织中分离得到4个扁桃腺切除术后患者,如前所述[<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B28"> 28<gydF4y2Ba/xref>]。扁桃体组织中使用本研究从四个获得捐助者(2女孩和两个男孩)曾经历了扁桃腺切除术由于扁桃体增生没有扁桃体炎。此外,病人的捐助者包括10岁以下(补充表<xgydF4y2Baref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> 1<gydF4y2Ba/xref>)。手术前,所有受试者提供通知书面同意使用他们的组织标本为研究目的和TMSC隔离根据来自韩国忠北国立大学医学中心的指导方针(IRB没有。cbnu - 202106 brhr - 0073)。扁桃体组织中使用这个实验收集从病人扁桃腺切除术由于扁桃体增生。<gydF4y2Ba/p> <p>孤立的扁桃体被切割、机械消化和组织然后使用胶原酶化学消化I型(热费希尔科学、沃尔瑟姆,妈,美国)和DNase (Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)30分钟的37°C。获得的细胞悬液过滤丝网,和单核细胞被孤立使用Ficoll-Paque(美国通用电气医疗集团,皮斯卡塔韦,新泽西)密度梯度离心法。由此产生的单核细胞培养在DMEM-HG (Welgene Inc .、Gyeongsan、韩国)补充10%胎牛血清(Gibco的边后卫:认证、美国起源,大岛,纽约,美国),1%的抗生素/抗真菌的(A / A)和青霉素和链霉素(P / S) (Gibco) 37°C湿润有限公司5%<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>孵化器。<gydF4y2Ba/p> <p>细胞被允许24 h,坚持文化板块和附着单核细胞被用作TMSCs。细胞在DMEM培养补充10%的边后卫,媒介是改变每两天。当TMSCs融合达到80 - 90%,他们接受0.25% trypsin-EDTA (Gibco) 3分钟。分离的细胞被洗两次收集的PBS和在3000转离心5分钟(埃普多夫,汉堡,德国)。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.2"> <title>2.2。实验TMSCs组<gydF4y2Ba/title> <p>达到80%融合之后,TMSCs亚文化到个别菜和复制的亚文化,段落15到20诱导细胞复制衰老。文章的最大数量是由增殖能力。本研究中使用的TMSCs段落5至20。每三天生长介质的改变。的<gydF4y2Baitalic> 在体外<gydF4y2Ba/italic>培养TMSCs分为两组如下:(段落5 - 8)和老少TMSCs(段落15 - 20)。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.3"> <title>2.3。Senescence-Associated——<斜体>β< /斜体>加试验<gydF4y2Ba/title> <p>形态变化与实验相关的治疗,包括增加细胞大小,改变整体形态和增殖能力下降,评估与倒置显微镜(奥林巴斯)。衰老TMSCs被SA -检测<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>加染色使用商业染色工具包(美国细胞信号技术,波士顿,MA)根据制造商的指示。简而言之,TMSCs与4%多聚甲醛固定(Biosesang、凭借、韩国)15分钟在37°C,和固定细胞被孵化<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>一夜之间加染色溶液在37°C在干燥孵化器有限公司<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>供应。旧的细胞被确定<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>加中细胞在一个标准的光学显微镜。染色细胞被表示为一个百分比的总TMSCs。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.4"> <title>2.4。细胞周期和增殖分析<gydF4y2Ba/title> <p>细胞周期阶段是检查通过测量细胞核的DNA内容贴上propidium碘(π,Abcam)。细胞周期分析,无论是年轻还是年老TMSCs (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M1"> <mml:mn> 1<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ×<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 10<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 5<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>细胞)被胰蛋白酶化和轻颗粒状离心收获<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M2"> <mml:mn> 300年<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ×<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mi> g<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>为5分钟。球在200年被清洗和resuspended<gydF4y2Baitalic> μ<gydF4y2Ba/italic>l DPBS。resuspended细胞被一滴一滴地为70%乙醇(800<gydF4y2Baitalic> μ<gydF4y2Ba/italic>l)和固定为1周。固定细胞收集、清洗和resuspended PI染色溶液中含有核糖核酸酶(50毫克/毫升)(100毫克/毫升)和孵化在黑暗中在室温下为30分钟。FACScan (FACSCalibur-S系统;BD生物科学)被用来分析细胞周期,和FlowJo软件被用于数据分析。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.5"> <title>2.5。细胞增殖实验<gydF4y2Ba/title> <p>扩散试验,TMSCs被播种密度<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M3"> <mml:mn> 1。5<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ×<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 10<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 5<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>细胞/在6-well盘子,盘子都被转移到自动化实时活细胞成像系统(美国IncuCyte埃森生物科学,MI)。CDK1-inhibited /转染老TMSCs已经应用于IncuCyte系统。细胞融合的变化与治疗被IncuCyte监视和测量软件,基于五个不同的地方,和细胞数量的变化计算每2 h 37 h。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.6"> <title>2.6。Fluorescence-Activated细胞排序(流式细胞仪)分析<gydF4y2Ba/title> <p>TMSCs表型特点是流式细胞术。TMSCs (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M4"> <mml:mn> 1。0</mml:mn> <mml:mo> ×<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 10<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 4<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>两组实验的细胞)孵化与异硫氰酸荧光素(FITC)或藻红蛋白——(PE)共轭单克隆抗体isotype-PE, isotype-FITC, CD14、CD34、CD45、CD73, CD90、CD105(美国BD生物科学,圣何塞,CA)在4°C 30分钟。细胞群进行了分析使用FACScan仪器(FACSCalibur-S)。:TMSCs、isotype-PE isotype-FITC Ig控制每个波长被用作控制。数据分析使用FlowJo (BD生物科学)。结果显示为每个单克隆抗体标记细胞的百分比。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.7"> <title>2.7。RNA质量评估<gydF4y2Ba/title> <p>TMSCs孤立从四个捐助者(两个男孩和两个女孩,在10岁)与不同的通道数据用于RNA质量的评估。RNA用于微阵列分析获得了从年轻和年老的段落的每个两个捐助者(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M5"> <mml:mi> n<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 2<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>每组)。RNA是隔绝TMSCs使用试剂盒试剂(热费希尔科学)。RNA纯度(260/280比率)和RNA完整数量(RIN)进行评估使用nd - 1000分光光度计(美国特拉华州威尔明顿NanoDrop,)和安捷伦2100生物分析仪(安捷伦科技,帕洛阿尔托,加州,美国),分别。RNA样本值高于1.7 RNA纯度为7.0,RIN被用于微阵列分析。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.8"> <title>2.8。Affymetrix全转录组数组<gydF4y2Ba/title> <p>Affymetrix整个转录表达阵列过程执行根据制造商的协议(GeneChip WT +试剂盒,热费希尔科学)。互补脱氧核糖核酸合成使用GeneChip WT放大设备,所述的制造商。感觉cDNA当时的支离破碎和biotin-labeled TdT(末端转移酶)使用GeneChip WT终端标签设备。大约5.5<gydF4y2Baitalic> μ<gydF4y2Ba/italic>克称为cDNA杂化了Affymetrix GeneChip人类Clariom D数组在45°C 16 h。杂化数组被洗,染色GeneChip流体站450和扫描GCS3000扫描仪(热费希尔科学)。信号值是计算使用Affymetrix GeneChip命令控制台软件5.0(热费希尔科学)。列出所有转录组数据加入地理GES149588数量。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.9"> <title>2.9。准备和统计分析的术语和KEGG通路<gydF4y2Ba/title> <p>数据进行了综述和规范化使用健壮multiaverage (RMA)方法实现Affymetrix电动工具。导出的结果能够RMA分析差异表达基因分析(度)。错误发现率是通过调整控制<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M6"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>值使用Benjamini-Hochberg算法。对于一个给定的度,进行分层聚类分析使用完整的链接和欧氏距离作为相似性的测量。浓缩和基因功能注释分析重大调查列出了去和KEGG数据库进行使用。表达数据的统计学意义决定使用local-pooled-error褶皱变化的测试和测量(fc)之间不存在差异的零假设。所有的数据分析和可视化的度进行了使用R 3.0.2。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.10"> <title>2.10。CDK1可拆卸的小干扰rna转染实验使用抑制剂和<gydF4y2Ba/title> <p>CDK1蛋白表达在旧TMSCs撞倒使用抑制剂和核。前两天治疗,旧TMSCs生长在6-well板块包含DMEM补充10%的边后卫。CDK1/2抑制剂III(美国纽约恩佐生命科学,Inc .)曾在10<gydF4y2Baitalic> μ<gydF4y2Ba/italic>M在DMSO浓度,这是足以引发强劲检查站逮捕在细胞在细胞周期阶段。CDK1核和炒siRNA购自圣克鲁斯生物技术(Santa Cruz)。紧急控制核或小干扰rna转染到老TMSCs CDK1使用Lipofectamine 2000和LipoPLUS(热费希尔)。在转染后,细胞溶解产物收集和分析使用定量rt - pcr分析。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.11"> <title>2.11。定量rt - pcr<gydF4y2Ba/title> <p>TMSCs被镀到100毫米<gydF4y2Basup>2<gydF4y2Ba/sup>文化菜肴和37°C下5%孵化有限公司<gydF4y2Basub>2<gydF4y2Ba/sub>直到他们达到了80 - 90%的融合。使用试剂盒提取总RNA从TMSCs试剂按照制造商的指示(生活技术,达姆施塔特,德国)。孤立的RNA DNase对待我(热科学、Schwerte、德国)删除可能用于互补脱氧核糖核酸合成基因组DNA污染和使用上标三世转录酶(生命技术)和随机六聚物引物(热科学)在50°C 1 h。每个样本一式三份。定量rt - pcr进行使用电力SYBR绿色qPCR掌握混合(技术)和0.2<gydF4y2Baitalic> μ<gydF4y2Ba/italic>M底漆。使用的引物序列如下:(1)TRF1(200个基点):向前,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M7"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>cca猫手枪GGA棉酚AAT TAA GAG TTA条t - 3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M8"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>相反,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M9"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>TGC公司治理文化TGC CTT猫标记a - 3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M10"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>;(2)hTERT(200个基点):向前,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M11"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>GTC cgg亚美大陆煤层气有限公司AGT TGG AGC AA-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M12"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>相反,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M13"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>GTC GGA TGA AGC GGA TGG a - 3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M14"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>;(3)CDK1(200个基点):向前,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M15"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>-TGG AGA gg TAC CTA TGG AGT TG-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M16"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>相反,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M17"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>gg AAC CCC TTC CTC TTC AC-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M18"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>;(4)CDK2(190个基点):向前,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M19"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>aaa GCC AGA AAC亚美大陆煤层气有限公司TTG ACG-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M20"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>相反,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M21"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>甘氨胆酸呕吐ATC TCT CGG ATG GT-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M22"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>;(5)TGFB2(200个基点):向前,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M23"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>ctg ACG GCC ACG AAC TTC颈- 3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M24"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>相反,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M25"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>gca CTG ACA TTT GTC有条件现金援助TGA-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M26"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>;(6)CCNA2(204个基点):向前,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M27"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>atg柠檬酸GCG ATA ACA CG-3移行细胞癌<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M28"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>相反,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M29"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>gct CCA苑柠檬酸棉酚GC-3总部<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M30"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>;(7)CCNB1(200个基点):向前,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M31"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>ctg TTG GTT TCT GCT GGG TGT-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M32"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>相反,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M33"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>公司治理文化CTG CCA TGT TGA TCT TCG-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M34"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>;(8)CCNE2(200个基点):向前,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M35"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>acc柠檬酸CTC TTC攻击力GCC TCC-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M36"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>相反,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M37"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>柠檬酸CAA ACG棉酚CCA AC-3移行细胞癌<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M38"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>;(9)<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>肌动蛋白(200个基点),它被用作控制:向前,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M39"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>注册会计师GCG CGG CTA CAG CTT-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M40"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>相反,5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M41"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>有条件现金援助TAA TGT CAC GCA海巡署TTT-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M42"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>。PCR进行使用StepOne +实时PCR系统(应用生物系统公司,培育城市,CA)在下列循环条件:初始变性在95°C 5分钟,40变性周期30年代在95°C,和退火40 60°C和30年代在72°C,紧随其后的是荧光测量。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.12"> <title>2.12。免疫印迹分析<gydF4y2Ba/title> <p>TMSCs与里帕缓冲细胞溶解含蛋白酶抑制剂混合物(罗氏应用科学)。等量的蛋白质被加载并分离钠十二烷基sulfate-polyacrylamide凝胶电泳。分离蛋白转移到硝化纤维膜为0.2<gydF4y2Baitalic> μ<gydF4y2Ba/italic>米孔隙大小(通用电气医疗集团)。膜被封锁在TBST 5%脱脂牛奶,和这些墨迹孵化与适当的主要抗体之后,相应的二次抗体标记合,然后使用增强化学发光试剂的可视化。主要以下蛋白抗体被用于这项研究:CDK1, CDK2、细胞周期蛋白B1,细胞周期蛋白E2(细胞信号技术),和GAPDH (AB边境)。所有蛋白质带图片的免疫印迹分析量化densitometrically使用ImageJ软件(美国国家卫生研究院,马里兰州贝塞斯达)。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.13"> <title>2.13。统计分析<gydF4y2Ba/title> <p>所有的数据呈现的<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M43"> <mml:mtext> 的意思是<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mtext> 标准<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 偏差<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>(SD)。所有数据图生成使用GraphPad棱镜7软件(GraphPad软件公司,拉霍亚,CA,美国)。两组实验的意义差异(不分老幼TMSCs)使用学生的分析<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M44"> <mml:mi> t<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>以及。统计学意义是<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M45"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>值< 0.05 (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M46"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.05<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M47"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.01<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>,或<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M48"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。<gydF4y2Ba/p> </sec> </sec> <sec id="sec3"> <title>3所示。结果<gydF4y2Ba/title> <sec id="sec3.1"> <title>3.1。复制衰老TMSCs的确认<gydF4y2Ba/title> <p>老TMSCs使用SA -被证实<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>加分析,以及通过评估形态学变化,成为扩大,分散和夷为平地(数字<xgydF4y2Baref rid="fig1a" ref-type="fig"> 1(一)<gydF4y2Ba/xref>和<xgydF4y2Baref rid="fig1b" ref-type="fig"> 1 (b)<gydF4y2Ba/xref>)。老TMSCs相比,年轻TMSCs展出一个多边形形态。老TMSCs大大延长的长度(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M49"> <mml:mn> 140.48<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 31.33<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>vs。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M50"> <mml:mn> 182.26<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 23.93<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mtext> 米<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M51"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)和更广泛的宽度(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M52"> <mml:mn> 72.94<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 12.08<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>vs。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M53"> <mml:mn> 86.13<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 12.34<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mtext> 米<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M54"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.01<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>比年轻TMSCs(图)<xgydF4y2Baref rid="fig1a" ref-type="fig"> 1(一)<gydF4y2Ba/xref>)。SA -<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>加染色显示更高强度的半乳糖苷中染色culture-aged老TMSCs相比,年轻组(图<xgydF4y2Baref rid="fig1b" ref-type="fig"> 1 (b)<gydF4y2Ba/xref>)。老TMSCs透露一个大约的定量分析<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M55"> <mml:mn> 3所示。0</mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.2<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>倍增加相比,年轻的细胞(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M56"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。此外,定量rt - pcr分析显示,旧TMSCs呈现显著降低伴随老化基因的表达与年轻的细胞;例如,人类的表达端粒酶逆转录酶(hTERT)和端粒监管因素——(基金会)1基因在旧TMSCs<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M57"> <mml:mn> 0.6<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.3<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>- - -<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M58"> <mml:mn> 0.6<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.1<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>倍低于年轻TMSCs(图<xgydF4y2Baref rid="fig1c" ref-type="fig"> 1 (c)<gydF4y2Ba/xref>),分别。实时老细胞增殖率明显低于年轻细胞(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M59"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>,图<xgydF4y2Baref rid="fig1d" ref-type="fig"> 1 (d)<gydF4y2Ba/xref>)。如数据所示<xgydF4y2Baref rid="fig1e" ref-type="fig"> 1 (e)<gydF4y2Ba/xref>和<xgydF4y2Baref rid="fig1f" ref-type="fig"> 1 (f)<gydF4y2Ba/xref>我们还发现,复制衰老细胞周期的影响。代表G1期从51.8%上升到58.0%,而S和G2阶段从25.9%下降到24%,从22.9%提高到17.5%,分别。<gydF4y2Ba/p> <fig-group id="fig1"> <label>图1<gydF4y2Ba/label> <p>的变化与TMSCs系列使衰老标记。(a)形态变化的年轻和年老TMSC组由测量细胞的长度和宽度。年轻TMSCs展出一个多边形形态,而老TMSCs形成分散的形状。(b)衰老细胞被确定为中细胞在光学显微镜下观察。放大:×200;规模的酒吧,50<gydF4y2Baitalic> μ<gydF4y2Ba/italic>m。橙色箭头表明染色细胞。衰老细胞被确定为中细胞和计算的平均吸光度强度SA -<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>加染色(405海里)从5老少之间TMSCs随机选择的字段。(c)基因表达端粒长度的hTERT和TRF-1 TMSCs标记。(d)细胞增殖的年轻和年老TMSCs 64 h。蓝色的三角行表示年轻TMSCs,老TMSCs橘色矩形线表示。(e, f)从每个实验组TMSCs沾染了PI染色方案和分析他们的细胞周期阶段。的<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M60"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>值被认为是具有统计学意义<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M61"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.01<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>和<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M62"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig1a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.001a"></graphic> </fig> <fig id="fig1b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.001b"></graphic> </fig> <fig id="fig1c"> <label>(c)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.001c"></graphic> </fig> <fig id="fig1d"> <label>(d)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.001d"></graphic> </fig> <fig id="fig1e"> <label>(e)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.001e"></graphic> </fig> <fig id="fig1f"> <label>(f)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.001f"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec3.2"> <title>3.2。表面的变化与衰老标记表达式<gydF4y2Ba/title> <p>旧的表型特征TMSCs使用代表干细胞表面标记进行评估,包括造血细胞标记(CD14、CD34、CD45)和原始细胞标记(CD73, CD90、CD105)(图<xgydF4y2Baref rid="fig2" ref-type="fig"> 2<gydF4y2Ba/xref>)。使用fluorescence-activated细胞排序(流式细胞仪),我们发现没有显著变化的表达造血或原始不分老幼TMSCs之间的表面蛋白标记。(橙色峰)和老少TMSCs(蓝色)峰值导致完全重叠峰,表明衰老老细胞不能区别年轻细胞通过这些表面标记。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig2"> <label>图2<gydF4y2Ba/label> <p>干细胞表面标记物的表达变化与串行使TMSCs。使用流式细胞仪分析表面标记TMSCs的特点。造血(CD14、CD34、CD45)和原始(CD73 CD90、和CD105)细胞表面标记检查。年轻和年老TMSCs被标记为蓝色和橙色的峰值,分别。<gydF4y2Ba/p> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.002"></graphic> </fig> </sec> <sec id="sec3.3"> <title>3.3。转录组的细胞衰老在年轻和老TMSCs<gydF4y2Ba/title> <p>我们进行了转录组分析的年轻老TMSCs。伴随老化转录组差异提出了log2褶皱变化的热图分布(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M63"> <mml:mfenced open="|" close="|"> <mml:mrow> <mml:mi mathvariant="normal"> 日志<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mn> 2<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mfenced open="(" close=")"> <mml:mrow> <mml:mtext> 褶皱<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> −<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mtext> 改变<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>> 2)图<xgydF4y2Baref rid="fig3a" ref-type="fig"> 3(一个)<gydF4y2Ba/xref>。热图基因的完整列表中提供了表<xgydF4y2Baref rid="tab1" ref-type="table"> 1<gydF4y2Ba/xref>。DNA-seq的质量数据证实了重复性检查使用皮尔逊相关系数分析(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M64"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.05<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。基于多维标度(MDS)分数,旧组年轻组(图区分开来<xgydF4y2Baref rid="fig3b" ref-type="fig"> 3 (b)<gydF4y2Ba/xref>)。无人监督的层次聚类显示明确区分老少TMSCs(图<xgydF4y2Baref rid="fig3c" ref-type="fig"> 3 (c)<gydF4y2Ba/xref>)。<gydF4y2Ba/p> <fig-group id="fig3"> <label>图3<gydF4y2Ba/label> <p>转录组的年轻和年老TMSCs。全基因组序列数据老少TMSCs。(a)细胞cycle-related部分的热图分层聚类分析结果表明(行)之间的差异表达基因年轻人和老TMSCs。蓝色和橙色的圆圈表示,下调基因,分别在旧TMSCs年轻TMSCs相比。比较,基因表达的改变是被描绘成一个热图。(b) 3 d MDS情节微阵列基因表达数据相比,年轻和年老TMSCs。(c)的3 d系统树图描述了层次聚类分析的结果之间的组内相关老少TMSCs,确认的分类之间的组内的两组。(d)的分子功能分布去计算年轻人和老年人之间的度TMSCs注释根据本体类别:分子功能(MF)。的<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M65"> <mml:mi> x<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>- - -<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M66"> <mml:mi> y<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>相互重合指示度去项基因的数量分类,分别是(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M67"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。(e) KEGG通路都是首先分为10类。这些类别(f)是前20名的KEGG途径根据水平的意义。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig3a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.003a"></graphic> </fig> <fig id="fig3b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.003b"></graphic> </fig> <fig id="fig3c"> <label>(c)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.003c"></graphic> </fig> <fig id="fig3d"> <label>(d)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.003d"></graphic> </fig> <fig id="fig3e"> <label>(e)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.003e"></graphic> </fig> <fig id="fig3f"> <label>(f)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.003f"></graphic> </fig> </fig-group> <table-wrap id="tab1"> <label>表1<gydF4y2Ba/label> <p>细胞周期基因related-heatmap组件的列表。<gydF4y2Ba/p> <table> <thead> <tr> <th align="left">描述<gydF4y2Ba/th> <th align="center">老/年轻TMSCs fc。<gydF4y2Ba/th> <th align="center">老人和年轻人TMSCs fc.sd<gydF4y2Ba/th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">转化生长因子β2<gydF4y2Ba/td> <td align="center">2.031802<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.372581093<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">E2F转录因子1<gydF4y2Ba/td> <td align="center">2.38874<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.294603229<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">Retinoblastoma-like 1<gydF4y2Ba/td> <td align="center">2.679363<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.27475041<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">主要组织相容性复合体,类我,C<gydF4y2Ba/td> <td align="center">2.046949<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.406833552<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">ATR丝氨酸/苏氨酸激酶<gydF4y2Ba/td> <td align="center">2.076682<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.530629568<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">v-myb禽成髓细胞瘤病毒致癌基因homolog-like 2<gydF4y2Ba/td> <td align="center">2.718828<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.395853769<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">MRE11同族体,双链断裂核酸酶修复<gydF4y2Ba/td> <td align="center">2.672407<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.531469337<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">细胞周期素A2<gydF4y2Ba/td> <td align="center">4.441802<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.785618372<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">Forkhead盒M1<gydF4y2Ba/td> <td align="center">3.543905<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.72503185<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">细胞周期素B2<gydF4y2Ba/td> <td align="center">6.951431<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.590018707<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">钙通道,压敏电阻器,L型,α1 d单元<gydF4y2Ba/td> <td align="center">2.125666<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.119489555<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">细胞周期蛋白E2<gydF4y2Ba/td> <td align="center">5.824786<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.304741692<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">细胞周期蛋白B1<gydF4y2Ba/td> <td align="center">4.1434<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.269147843<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">细胞周期蛋白依赖性激酶1<gydF4y2Ba/td> <td align="center">8.146046<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.084295292<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">v-ets禽母红血球病病毒E26致癌基因同族体1<gydF4y2Ba/td> <td align="center">2.277925<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.181972532<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">细胞周期蛋白依赖性激酶2<gydF4y2Ba/td> <td align="center">3.047835<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.284278114<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">Lin-9梦想MuvB核心复杂的组件<gydF4y2Ba/td> <td align="center">2.36989<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.20922594<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">细胞分裂周期25<gydF4y2Ba/td> <td align="center">2.483991<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.696660816<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">Homeodomain-interacting蛋白激酶2<gydF4y2Ba/td> <td align="center">-2.595729<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0.243196895<gydF4y2Ba/td> </tr> </tbody> </table> <table-wrap-foot> <fn> <p>ATR:共济失调毛细血管扩张和Rad3相关;绝笔:减数分裂重组11。<gydF4y2Ba/p> </fn> </table-wrap-foot> </table-wrap> </sec> <sec id="sec3.4"> <title>3.4。高度调节基因的分子功能基因本体和KEGG旧TMSCs途径分析<gydF4y2Ba/title> <p>我们在旧的差异表达基因分类TMSCs根据分子function-related基因本体论(去)分类(MF;图<xgydF4y2Baref rid="fig3d" ref-type="fig"> 3 (d)<gydF4y2Ba/xref>)。前20名丰富蛋白质分子功能(MF)条款heterodimerization活动,atp酶活性,微管蛋白绑定,催化活性作用于DNA,微管绑定,解旋酶活动,单链DNA结合,DNA解旋酶活性,细胞外基质的结构组成部分,组蛋白脱乙酰酶绑定,微管马达活动,DNA复制起源绑定,DNA二级结构绑定,依赖DNA的atp酶活性,单链DNA解旋酶活性,细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶的监管者,四通连接DNA结合,组蛋白激酶活性,皮瓣核酸内切酶的活动,和3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M68"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M69"> <mml:mo> ′<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>DNA解旋酶的活动。<gydF4y2Ba/p> <p>评估与丰富相关信号通路基因复制衰老的旧TMSCs,我们执行一个KEGG通路分析(图<xgydF4y2Baref rid="fig3e" ref-type="fig"> 3 (e)<gydF4y2Ba/xref>)。前20名KEGG通路被列为代谢途径方面,酗酒,系统性红斑狼疮,细胞周期、病毒致癌作用,在癌症通路,PI3K-Akt信号通路,necroptosis,人类T细胞白血病病毒感染,钙信号通路,MAPK信号通路、细胞衰老、DNA复制,卵母细胞减数分裂,progesterone-mediated卵母细胞成熟,Fanconi贫血通路,同源重组,p53信号通路,arrhythmogenic右心室心肌病,和基本切除修复(图<xgydF4y2Baref rid="fig3f" ref-type="fig"> 3 (f)<gydF4y2Ba/xref>)。<gydF4y2Ba/p> <p>将这些结果在细胞周期的改变旧TMSCs及其增殖率,我们专注于细胞周期的变化,也就是说,细胞周期,细胞衰老和p53信号通路。总共35细胞cycle-related基因(<gydF4y2Baitalic> CDC20, CDKN2C<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CDC7<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> TGFB2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> MAD2L2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> ORC1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> BUB1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> MCM6<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CDC25A<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> ATR<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> MAD2L2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CCNA2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CCNB1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> PTTG1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CDC25C<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> TTK<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> MCM3<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> DBF4<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> MCM7<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> MCM4<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CCN2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> RAD21<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CDK1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> ESPL1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CDK2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CCNB2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> BUB1B<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> PLK1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> ORC6<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> cdc 6<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> PCNA<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> E2F1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> RBL1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CDC45<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> MCM5<gydF4y2Ba/italic>19),细胞衰老基因(<gydF4y2Baitalic> TGFB2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> LIN9<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CACNA1D<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CDC25A<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> ATR<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CCNA2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CCNB1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> HLA-C<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> HIPK2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CCNE2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CDK1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> MRE11A<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> ETS1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CDK2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> FOXM1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CCNB2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> MYBL2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> E2F1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> RBL1<gydF4y2Ba/italic>),11 p53信号pathway-related基因(<gydF4y2Baitalic> RRM2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> STEAP3<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CASP8<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> ATR<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CCNB1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CCNE2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CDK1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> SESN3<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CDK2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CCNB2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> GTSE1<gydF4y2Ba/italic>)被确定(补充表<xgydF4y2Baref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> 2<gydF4y2Ba/xref>)。<gydF4y2Ba/p> <p>在三个途径中,我们集中在细胞衰老KEGG通路(补充图<xgydF4y2Baref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> 1<gydF4y2Ba/xref>)。确定基因与细胞衰老和增殖相关的计算机分析<gydF4y2Baitalic> CDK1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CDK2<gydF4y2Ba/italic>转化生长因子β2 (<gydF4y2Baitalic> TGFB2<gydF4y2Ba/italic>),所有这些表明代表细胞senescence-specific通路。一块细胞衰老KEGG通路显示<gydF4y2Baitalic> CDK1<gydF4y2Ba/italic>(+ 8番变化,fc),<gydF4y2Baitalic> CDK2<gydF4y2Ba/italic>(+ 2-fc),<gydF4y2Baitalic> TGFB2<gydF4y2Ba/italic>(+ 2-fc)在旧TMSCs明显高于年轻TMSCs。的基因表达的最重要的变化对衰老(> 8-fc)<gydF4y2Baitalic> CDK1<gydF4y2Ba/italic>,显示出与细胞周期和细胞增殖(补充表<xgydF4y2Baref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> 2<gydF4y2Ba/xref>)。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec3.5"> <title>3.5。表达的细胞衰老和细胞Cycle-Related基因<gydF4y2Ba/title> <p>变化与衰老相关的基因表达测定采用转录组和经定量rt - pcr分析<gydF4y2Baitalic> CDK1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CDK2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> TGFB2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CCNA2<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CCNB1<gydF4y2Ba/italic>,<gydF4y2Baitalic> CCNE2<gydF4y2Ba/italic>基因参与细胞衰老,细胞周期,分别和p53信号通路(图<xgydF4y2Baref rid="fig4" ref-type="fig"> 4<gydF4y2Ba/xref>)。由于串行使造成的衰老,<gydF4y2Baitalic> CDK1<gydF4y2Ba/italic>和<gydF4y2Baitalic> CDK2<gydF4y2Ba/italic>基因表达显著增加<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M70"> <mml:mn> 1.86<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.02<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>倍(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M71"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>,图<xgydF4y2Baref rid="fig4a" ref-type="fig"> 4(一)<gydF4y2Ba/xref>),<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M72"> <mml:mn> 1.53<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.07<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>倍(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M73"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>,图<xgydF4y2Baref rid="fig4b" ref-type="fig"> 4 (b)<gydF4y2Ba/xref>相比年轻细胞,分别,而没有明显的变化<gydF4y2Baitalic> TGFB2<gydF4y2Ba/italic>和<gydF4y2Baitalic> CCNA2<gydF4y2Ba/italic>基因表达(图<xgydF4y2Baref rid="fig4c" ref-type="fig"> 4 (c)<gydF4y2Ba/xref>和<xgydF4y2Baref rid="fig4d" ref-type="fig"> 4 (d)<gydF4y2Ba/xref>)。此外,与年轻TMSCs相比,<gydF4y2Baitalic> CCNB1<gydF4y2Ba/italic>和<gydF4y2Baitalic> CCNE2<gydF4y2Ba/italic>基因表达增加到<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M74"> <mml:mn> 1.45<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.18<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>倍(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M75"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.01<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>,图<xgydF4y2Baref rid="fig4e" ref-type="fig"> 4 (e)<gydF4y2Ba/xref>),<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M76"> <mml:mn> 1.32<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.10<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>倍(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M77"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.05<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>,图<xgydF4y2Baref rid="fig4f" ref-type="fig"> 4 (f)<gydF4y2Ba/xref>),分别。<gydF4y2Ba/p> <fig-group id="fig4"> <label>图4<gydF4y2Ba/label> <p>CDK家族的基因表达变化TMSCs复制衰老。细胞衰老的表达和细胞周期的变化引起的基因复制的亚文化经定量rt - pcr (a)<gydF4y2Baitalic> CDK1<gydF4y2Ba/italic>,(b)<gydF4y2Baitalic> CDK2<gydF4y2Ba/italic>(c)<gydF4y2Baitalic> TGFB2<gydF4y2Ba/italic>,(d)<gydF4y2Baitalic> CCNA2<gydF4y2Ba/italic>,(e)<gydF4y2Baitalic> CCNB1<gydF4y2Ba/italic>,(f)<gydF4y2Baitalic> CCNE2<gydF4y2Ba/italic>。条形图表示相对折叠基因表达的变化,由cT值的每个样本归一化各自的<gydF4y2Baitalic> β肌动蛋白<gydF4y2Ba/italic>。的<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M78"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>值被认为是统计学意义(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M79"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M80"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.05<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>;n。:不重要)。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig4a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.004a"></graphic> </fig> <fig id="fig4b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.004b"></graphic> </fig> <fig id="fig4c"> <label>(c)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.004c"></graphic> </fig> <fig id="fig4d"> <label>(d)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.004d"></graphic> </fig> <fig id="fig4e"> <label>(e)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.004e"></graphic> </fig> <fig id="fig4f"> <label>(f)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.004f"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec3.6"> <title>3.6。变化的细胞Cycle-Specific蛋白质表达和TMSCs CDK1活动<gydF4y2Ba/title> <p>的复制衰老TMSCs进展,细胞cycle-specific标记蛋白的变化被免疫印迹分析CDK1检查,CDK2、细胞周期蛋白B1,和细胞周期蛋白E2(图<xgydF4y2Baref rid="fig5" ref-type="fig"> 5<gydF4y2Ba/xref>)。在复制衰老,CDK1 CDK2蛋白表达显著增加<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M81"> <mml:mn> 1。3<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.2<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>倍和<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M82"> <mml:mn> 1。2<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.1<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>倍相比,年轻TMSCs分别。没有显著改变细胞周期蛋白B1和细胞周期蛋白E2表达蛋白表达两组之间。CDK1和CDK2之间的蛋白质,CDK1被选为一个强大的衰老标记进一步分析候选人,因为它提出了更高层次的意义。<gydF4y2Ba/p> <fig-group id="fig5"> <label>图5<gydF4y2Ba/label> <p>CDK家族蛋白表达的变化与TMSCs复制衰老。(一)免疫印迹分析细胞周期(b) CDK1标记,(c) CDK2, (d)细胞周期蛋白B1,细胞周期蛋白E2 (e)。条形图表示相对折叠基因表达的变化,由各自的GAPDH规范化。的<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M83"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>值被认为是统计学意义(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M84"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M85"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.05<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>;n。:不重要)。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig5a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.005a"></graphic> </fig> <fig id="fig5b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.005b"></graphic> </fig> <fig id="fig5c"> <label>(c)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.005c"></graphic> </fig> <fig id="fig5d"> <label>(d)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.005d"></graphic> </fig> <fig id="fig5e"> <label>(e)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.005e"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec3.7"> <title>3.7。的功效CDK1抑制蛋白表达活动的条件<gydF4y2Ba/title> <p>调查的功效CDK1细胞增殖,实时的扩散率老TMSCs CDK1-inhibited /转染TMSCs计算。如(图所示<xgydF4y2Baref rid="fig6a" ref-type="fig"> 6(一)<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<xgydF4y2Baref rid="fig6c" ref-type="fig"> 6 (c)<gydF4y2Ba/xref>),它被证实,细胞增殖显著增加老TMSC对照组相比CDK1/2-inhibited集团(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M86"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.01<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。此外,溶剂DMSO作为治疗组显示相似的增长趋势,旧TMSC对照组。这是表明CDK1/2影响旧TMSC增殖率。此外,我们执行的转染CDK1 siRNA调查CDK1是否都有自己的功效(数字<xgydF4y2Baref rid="fig6d" ref-type="fig"> 6 (d)<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<xgydF4y2Baref rid="fig6f" ref-type="fig"> 6 (f)<gydF4y2Ba/xref>)。CDK1击倒的旧TMSCs显著影响细胞增殖而老TMSCs倍增时间(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M87"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。<gydF4y2Ba/p> <fig-group id="fig6"> <label>图6<gydF4y2Ba/label> <p>确认在TMSCs CDK1函数。相对折叠CDK1基因表达的变化柱状图(a) CDK1/2抑制剂三世和(d) CDK1核。(b, e)比较每组的细胞confluency。细胞增殖的老TMSCs (c)<gydF4y2Baitalic> vs。<gydF4y2Ba/italic>老TMSCs CDK1-inhibited TMSCs和(f)<gydF4y2Baitalic> vs。<gydF4y2Ba/italic>老TMSCs CDK1 siRNA转染。的<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M88"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>值被认为是统计学意义(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M89"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>);酒吧,200<gydF4y2Baitalic> μ<gydF4y2Ba/italic>m。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig6a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.006a"></graphic> </fig> <fig id="fig6b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.006b"></graphic> </fig> <fig id="fig6c"> <label>(c)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.006c"></graphic> </fig> <fig id="fig6d"> <label>(d)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.006d"></graphic> </fig> <fig id="fig6e"> <label>(e)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.006e"></graphic> </fig> <fig id="fig6f"> <label>(f)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.fig.006f"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> </sec> <sec id="sec4"> <title>4所示。讨论<gydF4y2Ba/title> <p>作为证据继续出现关于改善MSC增殖和临床治疗的重要性,MSC治疗正成为一个越来越有吸引力的替代或添加剂治疗各种疾病(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B29"> 29日<gydF4y2Ba/xref>]。人类tissue-derived msc,包括脂肪细胞来源于msc的msc和骨骼,是理想的候选人不同的再生医学和组织工程策略(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B30"> 30.<gydF4y2Ba/xref>]。TMSCs也被用于再生各种组织,包括骨(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B31"> 31日<gydF4y2Ba/xref>),骨骼肌(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B32"> 32<gydF4y2Ba/xref>,神经<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B33"> 33<gydF4y2Ba/xref>),和甲状旁腺组织(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B34"> 34<gydF4y2Ba/xref>]。使用msc各种临床应用,复制衰老是不可避免的。然而,许多涉及msc治疗往往需要体外扩张方法生成大量的细胞所需克服的局限性的病人和细胞衰老(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B7"> 7<gydF4y2Ba/xref>]。<gydF4y2Ba/p> <p>复制衰老的定义是一个不可逆的限制后由于端粒缩短msc增殖的细胞分裂数(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B35"> 35<gydF4y2Ba/xref>]。msc从老年人概括大多数参数在衰老msc,包括平面、扩大形态,大量细胞染色阳性SA -<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>加,增殖率较低。这些特点推动了复制衰老的感觉<gydF4y2Baitalic> 在体外<gydF4y2Ba/italic>可以作为一个候选模型来解决驱动身体衰老的过程的分子机制(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B36"> 36<gydF4y2Ba/xref>]。复制衰老msc动态变化伴随老化指标,如完整的地图基因表达模式和microrna的概要文件。为衰老TMSCs鉴定生物标记物,这些变化对MSC复兴应该考虑治疗靶点[<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B37"> 37<gydF4y2Ba/xref>]。<gydF4y2Ba/p> <p>在这项研究中,我们建立了一个衰老TMSC模型的形态学和生物学特性<gydF4y2Baitalic> 在体外<gydF4y2Ba/italic>。衰老TMSCs被扩大和扁平细胞形态学特征连续亚文化和SA -增加<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>加吸光度(图<xgydF4y2Baref rid="fig1a" ref-type="fig"> 1(一)<gydF4y2Ba/xref>和<xgydF4y2Baref rid="fig1b" ref-type="fig"> 1 (b)<gydF4y2Ba/xref>)。随着形态变化,TMSC扩散效率显著降低复制衰老和显示长期G1期细胞周期和降低S期(数字<xgydF4y2Baref rid="fig1c" ref-type="fig"> 1 (c)<gydF4y2Ba/xref>和<xgydF4y2Baref rid="fig1d" ref-type="fig"> 1 (d)<gydF4y2Ba/xref>)。此外,我们没有显示的变化初步观察造血和原始标记之间的年轻和年老TMSCs(图<xgydF4y2Baref rid="fig2" ref-type="fig"> 2<gydF4y2Ba/xref>)。的能力来检测干细胞表面标记物的表达变化与衰老意味着需要更精确的标准,以确定衰老细胞(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B17"> 17<gydF4y2Ba/xref>,<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B38"> 38<gydF4y2Ba/xref>]。<gydF4y2Ba/p> <p>我们最近报道ITGA3的改造,整合素<gydF4y2Baitalic> α<gydF4y2Ba/italic>3蛋白在细胞表面,通过转录组分析从先前的研究(与衰老<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B11"> 11<gydF4y2Ba/xref>]。在当前的研究中,我们发现G1细胞的比例大幅增加在衰老过程中,和这种现象已被研究过的“海弗利克现象”细胞失去增殖能力(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B39"> 39<gydF4y2Ba/xref>]。复制衰老激活DNA损伤反应和优先杀死的固定相功能蛋白质和大多数蛋白质未能逮捕G0 / G1[增长<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B14"> 14<gydF4y2Ba/xref>]。因此,在这项研究中,我们旨在确定的因素在TMSCs延迟细胞周期和细胞增殖。<gydF4y2Ba/p> <p>我们证实了显著改变基因的两组划分确定的整体转录组基因池TMSCs改变了复制衰老(图<xgydF4y2Baref rid="fig3" ref-type="fig"> 3<gydF4y2Ba/xref>、表<xgydF4y2Baref rid="tab1" ref-type="table"> 1<gydF4y2Ba/xref>)。成绩单,同时收集参与细胞周期和细胞衰老,和他们的分类确定(图<xgydF4y2Baref rid="fig3a" ref-type="fig"> 3(一个)<gydF4y2Ba/xref>)。18的表达成绩单,除了HIPK2,增加了复制衰老。HIPK2充当一个转录因子,增加了DNA结合亲和力和压制转录<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B25"> 25<gydF4y2Ba/xref>,<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B30"> 30.<gydF4y2Ba/xref>];然而,这可能是影响表达,因为数量的减少可以用于TMSCs衰老引起的DNA损伤的减少。<gydF4y2Ba/p> <p>此外,根据MF和成绩单一起去术语的表达发生了变化(数据<xgydF4y2Baref rid="fig3d" ref-type="fig"> 3 (d)<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<xgydF4y2Baref rid="fig3f" ref-type="fig"> 3 (f)<gydF4y2Ba/xref>补充表<xgydF4y2Baref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> 2<gydF4y2Ba/xref>),DNA的功能,包括催化活性DNA, DNA解旋酶活动,DNA复制起源绑定,和依赖DNA的atp酶活性表现出显著差异表达。此外,细胞周期蛋白依赖性蛋白激酶调节器术语类别也被发现是重要的,和衰老的最大效应研究了MSC增殖细胞周期变化由于DNA损伤。KEGG通路还显示,细胞cycle-related成绩单MSC复制衰老过程中起着关键作用(图<xgydF4y2Baref rid="fig4" ref-type="fig"> 4<gydF4y2Ba/xref>和补充图<xgydF4y2Baref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> 1<gydF4y2Ba/xref>)。<gydF4y2Ba/p> <p>细胞DNA损伤反应的悖论是一个检查站执行通过抑制CDK活动,而许多研究报告CDK活动需要在DNA复制的DNA损伤反应,同源重组,DNA修复(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B40"> 40<gydF4y2Ba/xref>]。我们的研究发现显著的CDK1和CDK2基因的表达在衰老TMSCs,被称为细胞分裂周期蛋白同系物是高度保守的,在细胞周期调控关键球员(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B24"> 24<gydF4y2Ba/xref>,<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B41"> 41<gydF4y2Ba/xref>]。而其余CDK活动维持重要的细胞周期的细胞功能,它也构成了基因组稳定性的风险(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B42"> 42<gydF4y2Ba/xref>,<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B43"> 43<gydF4y2Ba/xref>]。如果细胞受损DNA的进步,他们需要被禁止进入有丝分裂,否则可能导致染色体missegregation和传播的突变(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B44"> 44<gydF4y2Ba/xref>]。因此,残留在衰老TMSCs CDK存在的活动可以促进细胞衰老。<gydF4y2Ba/p> <p>在目前的研究中,CDK家族不是磷酸化由于复制的DNA损伤衰老,不能绑定到细胞周期蛋白的伴侣,导致G1期细胞比例的增加(图<xgydF4y2Baref rid="fig1d" ref-type="fig"> 1 (d)<gydF4y2Ba/xref>)。G1期的增加将减少CDK抑制细胞增殖,最终显示出“海弗利克现象。“定量基因表达和蛋白质也显著增加老TMSCs(数字<xgydF4y2Baref rid="fig4" ref-type="fig"> 4<gydF4y2Ba/xref>和<xgydF4y2Baref rid="fig5" ref-type="fig"> 5<gydF4y2Ba/xref>)。此外,细胞增殖效率提高CDK1抑制/时撞倒了在旧TMSCs(图<xgydF4y2Baref rid="fig6" ref-type="fig"> 6<gydF4y2Ba/xref>)。这些发现表明,transcriptome-based方法可以提供更大的鉴别力msc研究建立新的衰老生物标记和作为调节CDK1-induced衰老机制建立的基础。<gydF4y2Ba/p> <p>相比之下,TGFB2,这是一个多效性的细胞因子,调节各种细胞过程,在定量rt - pcr的结果没有改变。越来越多的证据表明,TGF -的影响<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>msc的增殖和衰老有不同的文献中<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B45"> 45<gydF4y2Ba/xref>,<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B46"> 46<gydF4y2Ba/xref>]。TGF -<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>几个MSC senescence-promoting活动的类型,包括骨髓MSC及子宫内膜MSC、一直先前描述(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B47"> 47<gydF4y2Ba/xref>,<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B48"> 48<gydF4y2Ba/xref>]。在骨髓msc、TGF -<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>据报道p16lnk4a和4-Hydroxynonenal亚基的表达水平增加,SA -<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>加活动,衰老标记,和线粒体活性氧的生产<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B47"> 47<gydF4y2Ba/xref>]。然而,其他研究已经表明,TGF -<gydF4y2Baitalic> β<gydF4y2Ba/italic>促进msc的增殖或不影响衰老<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B49"> 49<gydF4y2Ba/xref>]。这些矛盾的观察可能部分解释异质性的msc、作为人msc含有至少三种类型,具有分化能力(<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B5"> 5<gydF4y2Ba/xref>,<xgydF4y2Baref ref-type="bibr" rid="B38"> 38<gydF4y2Ba/xref>]。<gydF4y2Ba/p> <p>我们衰老TMSCs转录组分析揭示了一个更大的数据库,建议可以选择因素来老msc。未来的研究应该调查详细的分子机制,包括CDK1的胞内定位的变化。有必要检查这些结果是否有相同的效果在msc来自其他组织。此外,还需要进一步的研究来开发高质量的干细胞疗法通过全面筛查和机制研究为各种候选物质选择衰老细胞的能力。这些分析使我们建议与细胞周期相关的基因和细胞衰老过程中改变不同的老化TMSCs,和这些分子可以作为潜在的指标确定干细胞与复制衰老。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec5"> <title>5。结论<gydF4y2Ba/title> <p>在这项研究中,我们调查了复制衰老TMSCs转录组变化相比,早期通过TMSCs(年轻)。我们确定有意义的基因(CDK1和CDK2),因此增加了TMSCs扩散。CDK家族可以作为一个有效的指标或标记以提高质量控制在隔离和msc的扩张,从而增加MSC-based再生疗法的治疗效果。然而,进一步的调查需要充分评估有效性和详细的分子机制,包括CDK家族的胞内定位的变化。此外,其他分子分为不同的术语类别和相关监管机制仍有待确定。<gydF4y2Ba/p> </sec> <back> <sec sec-type="data-availability"> <title>数据可用性<gydF4y2Ba/title> <p>的数据支持本研究的发现可以要求从相应的作者。数据没有公开由于隐私问题或道德的原因。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec> <title>同意<gydF4y2Ba/title> <p>研究根据来自韩国忠北国立大学的指导方针和批准的机构审查委员会(IRB没有。cbnu - 202106 brhr - 0073)。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec sec-type="COI-statement"> <title>的利益冲突<gydF4y2Ba/title> <p>作者宣称没有利益冲突。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec> <title>作者的贡献<gydF4y2Ba/title> <p>崔Yoon Shin公园和Da可能设计了这个实验研究。崔达可能早就和Kyeong Eun李做了实验。崔达可能和Yoon Shin公园主要贡献者的写作手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。<gydF4y2Ba/p> </sec> <ack> <title>确认<gydF4y2Ba/title> <p>本研究支持的基础科学研究项目通过韩国国家研究基金会(NRF)由科技部,ICT和未来规划(2020号r1a2c1101340 2020 r1a6a1a06046235和2019 m3a9h1032376)和来自韩国忠北国立大学BK21项目(2021)。<gydF4y2Ba/p> </ack> <sec sec-type="supplementary-material" id="supplementary-material-1"> <title>补充材料<gydF4y2Ba/title> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2022/4302992.f1.docx" id="supp-1" mimetype="application/vnd.openxmlformats-officedocument.wordprocessingml.document"> <label>补充材料<gydF4y2Ba/label> <p>补充图1:KEGG途径分类实验组的地图。KEGG浓缩映射分析评估的变化与细胞衰老相关的基因的表达。补充表1:捐助者的一般特征。补充表2:基因的三个子目录中包括KEGG路径映射。所有基因的三个子类显示最显著差异(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M90"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>KEGG通路图)<xgydF4y2Baref ref-type="fig" rid="fig5"> 5<gydF4y2Ba/xref>列出。<gydF4y2Ba/p> </supplementary-material> </sec> <ref-list> <ref id="B1" content-type="article"> <label>1<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 易卜拉欣<gydF4y2Ba/surname> <given-names> h·F。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Safwat<gydF4y2Ba/surname> <given-names> s . H。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 圣母<gydF4y2Ba/surname> <given-names> t M。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> El毛拉<gydF4y2Ba/surname> <given-names> k . F。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Medwar<gydF4y2Ba/surname> <given-names> a . Y。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 羊膜在busulfan-induced fluid-derived干细胞的治疗潜力在成年大鼠精子缺乏<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 组织工程和再生医学<gydF4y2Ba/italic> <year> 2021年<gydF4y2Ba/year> <volume> 18<gydF4y2Ba/volume> <issue> 2<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 279年<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 295年<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1007 / s13770 - 020 - 00309 - w<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 33713308<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B2" content-type="article"> <label>2<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 林<gydF4y2Ba/surname> <given-names> C。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Alsaeedi<gydF4y2Ba/surname> <given-names> h·A。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Koh<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 答:E。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> al -<gydF4y2Ba/surname> <given-names> m . h . N。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Hwei<gydF4y2Ba/surname> <given-names> a . n . M。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Mok<gydF4y2Ba/surname> <given-names> p . L。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 灾区<gydF4y2Ba/surname> <given-names> c, D。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 勇<gydF4y2Ba/surname> <given-names> t·K。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 印度<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 美国K。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 堡垒<gydF4y2Ba/surname> <given-names> m . C。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 人牙髓干细胞(DPSCs)治疗抢救光感受器和建立钠iodate-induced视网膜变性大鼠模型<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 组织工程和再生医学<gydF4y2Ba/italic> <year> 2021年<gydF4y2Ba/year> <volume> 18<gydF4y2Ba/volume> <issue> 1<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 143年<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 154年<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1007 / s13770 - 020 - 00312 - 1<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 33415670<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B3" content-type="article"> <label>3<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Stolzing<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 一个。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 琼斯<gydF4y2Ba/surname> <given-names> E。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> McGonagle<gydF4y2Ba/surname> <given-names> D。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Scutt<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 一个。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 随着年龄变化的骨骨髓来源间充质干细胞:影响细胞疗法<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 衰老的机制和发展<gydF4y2Ba/italic> <year> 2008年<gydF4y2Ba/year> <volume> 129年<gydF4y2Ba/volume> <issue> 3<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 163年<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 173年<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1016 / j.mad.2007.12.002<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 39149093357<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 18241911<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B4" content-type="article"> <label>4<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Roobrouck<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 诉D。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Ulloa-Montoya<gydF4y2Ba/surname> <given-names> F。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Verfaillie<gydF4y2Ba/surname> <given-names> c . M。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 干细胞自我更新和分化能力的年轻和衰老<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 实验细胞研究<gydF4y2Ba/italic> <year> 2008年<gydF4y2Ba/year> <volume> 314年<gydF4y2Ba/volume> <issue> 9<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 1937年<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 1944年<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1016 / j.yexcr.2008.03.006<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 43049161115<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 18439579<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B5" content-type="article"> <label>5<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 李<gydF4y2Ba/surname> <given-names> Y。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 吴<gydF4y2Ba/surname> <given-names> Q。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 王<gydF4y2Ba/surname> <given-names> Y。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 李<gydF4y2Ba/surname> <given-names> l<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 部<gydF4y2Ba/surname> <given-names> H。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 保<gydF4y2Ba/surname> <given-names> J。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 间充质干细胞的衰老(审查)<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 国际分子医学杂志》上<gydF4y2Ba/italic> <year> 2017年<gydF4y2Ba/year> <volume> 39<gydF4y2Ba/volume> <issue> 4<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 775年<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 782年<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.3892 / ijmm.2017.2912<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 85018487572<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B6" content-type="article"> <label>6<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 吴<gydF4y2Ba/surname> <given-names> s . H。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 余<gydF4y2Ba/surname> <given-names> j . H。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 廖<gydF4y2Ba/surname> <given-names> y . T。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 刘<gydF4y2Ba/surname> <given-names> k . H。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 蒋介石<gydF4y2Ba/surname> <given-names> e·R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 常<gydF4y2Ba/surname> <given-names> m . C。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 王<gydF4y2Ba/surname> <given-names> j . P。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 比较的婴儿和成人脂肪中提取间充质干细胞增殖、衰老、氧化能力和分化潜能<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 组织工程和再生医学<gydF4y2Ba/italic> <year> 2022年<gydF4y2Ba/year> <volume> 19<gydF4y2Ba/volume> <issue> 3<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 589年<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 601年<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1007 / s13770 - 022 - 00431 - x<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 35247199<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B7" content-type="article"> <label>7<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Mastrolia<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 我。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Foppiani<gydF4y2Ba/surname> <given-names> e . M。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Murgia<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 一个。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Candini<gydF4y2Ba/surname> <given-names> O。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Samarelli<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 答:V。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Grisendi<gydF4y2Ba/surname> <given-names> G。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 韦罗内西<gydF4y2Ba/surname> <given-names> E。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 霍维茨<gydF4y2Ba/surname> <given-names> e . 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