SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi 10.1155 / 2021/9941733 9941733 研究文章 SOX12促进干细胞的表型和骨肉瘤肿瘤生长的移植JAGGED1 张 微肥 1 2 余 范 1 2 翁 江ydF4y2Ba 1 2 郑 Yien 1 2 林 Jianjing 1 2 气 田田 1 2 魏 亿豪 1 2 王 熟食店 1 2 https://orcid.org/0000 - 0001 - 6966 - 0769 曾 回族 1 2 Buzanska 利奥诺拉 1 骨与关节手术 北京大学深圳医院 深圳 中国 pkuszh.com 2 国家与地方联合工程研究中心骨科生物材料 北京大学深圳医院 深圳518036年 中国 pkuszh.com 2021年 23 10 2021年 2021年 20. 3 2021年 2 9 2021年 30. 9 2021年 23 10 2021年 2021年 版权©2021微肥Zhang et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

SOX12扮演一种角色可以促进一些肿瘤的生长;然而,它在骨肉瘤中的作用尚不清楚。从基因表达综合(GEO)和肿瘤改变有关genomics-driven疗法(目标)数据库,进行kaplan - meier分析建立SOX12表达与骨肉瘤的生存之间的关系和骨肉瘤患者的复发。我们还执行 在体外和 在活的有机体内化验,以确定SOX12函数在骨肉瘤的病因。在骨肉瘤SOX12表达增加;高SOX12表达水平与预后不良相关和高复发的患者。此外,SOX12在骨肉瘤细胞株表达增加,类似于骨肉瘤肿瘤干细胞。我们还观察到SOX12击倒的球化和表达抑制了具备干细胞标记在裸小鼠骨肉瘤细胞和肿瘤的形成。此外,SOX12击倒抑制JAGGED1和HES1表达式。同样,JAGGED1击倒也抑制骨肉瘤肿瘤干细胞的形成成小块,减少具备干细胞标记物的表达,在裸体小鼠的肿瘤形成能力。最后,在SOX12击倒,JAGGED1过度获救骨肉瘤细胞球化。SOX12促进干细胞的表型和骨肉瘤肿瘤生长的移植JAGGED1。

 深圳卫生和计划生育系统的科研项目 SZXJ2018077 白求恩慈善基金会和中海壳牌骨质疏松症研究基金会项目 g - x - 2020 - 1107 - 21所示 广东基础研究和应用基础研究的基础 2019年a1515110983 2019年a1515011290 中国国家自然科学基金 82001319 深圳医学“San-Ming”项目 SZSM201612092 深圳关键医疗问题 SZXK023 1。介绍

骨肉瘤是最常见的恶性肿瘤在青少年;骨肉瘤患者的5年生存率,没有转移,大约是70%,但这对于那些骨肉瘤,转移,20% 1]。因此,转移性骨肉瘤患者的治疗措施是迫切需要的。

最近的研究报道,SOX12扮演重要的角色在不同的肿瘤,如SOX12促进肝癌转移( 2]。此外,SOX12促进大肠癌细胞的细胞增殖转移通过调节合成天冬酰胺( 3]。同样,SOX12促进胃癌细胞转移( 4]。同样,其他的研究也报道,SOX12产生抑制功能对结肠癌转移( 5]。然而,精确的SOX12在骨肉瘤中的作用仍然是未知的。

癌症干细胞存在于小的肿瘤,有自我更新的细胞增殖和分化的细胞群,是肿瘤转移的重要原因,复发和耐药 6]。癌症干细胞通过几个关键信号通路调节执行,例如,Wnt / β连环蛋白、切口和刺猬( 7]。JAGGED1切口配体和扮演关键角色在癌症干细胞分化和转移;HES1 JAGGED1的下游分子( 8, 9]。例如,JAGGED1-Notch1-deployed肿瘤血管周的利基市场促进乳腺癌干细胞表型通过Jag1-Notch1-Zeb1-VEGFA信号( 10]。JAGGED1在肺癌干细胞也有重要的作用;它促进干细胞表型和肺腺癌的肿瘤生长 11]。重要的是,JAGGED1还有一个关键的角色在骨肉瘤肿瘤干细胞;它促进干细胞的表型和骨肉瘤肿瘤的生长 12]。

在这项研究中,我们观察到SOX12促进干细胞的表型,移植骨肉瘤肿瘤生长JAGGED1。我们的数据提供了潜在的新见解骨肉瘤治疗在临床的设置。

 2。材料和方法 2.1。质粒和试剂

SOX12-short发夹(sh) RNA从HANBIO购买(中国上海)。目标序列CATGGCGGATTACCCGGACTA [ 2]。小干扰RNA (si)对JAGGED1获得RiboBio(广州)。SOX12 Pc-cDNA是购买的IGE生物技术基因(广州)。JAGGED1 Pc-cDNA是购自博明基因(广州)。MG63和143 b得到了骨肉瘤细胞株的细胞类型文化集合中国科学院(中国上海)。DMEM和胎牛血清(美国的边后卫,Gibco Logan)被用来培养细胞。JAGGED1和 β肌动蛋白抗体购自ABclonal (A12733,中国)。

 2.2。临床标本

SOX12表达数据得到从基因表达GSE28424和GSE42352数据库综合(GEO)数据库( https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/)。预后SOX12被从GSE21257数据库获得数据。肿瘤复发SOX12数据获得的改变有关genomics-driven疗法(目标)数据库( https://ocg.cancer.gov/)。

 2.3。细胞转染

慢病毒粒子直接添加到细胞six-well盘子。48小时后,嘌呤霉素添加,之后培养基和死细胞吸气。新的完全培养基随后补充道。细胞生长,直到汇合的。核和pc-cDNA骨肉瘤细胞接种six-well板。他们缺乏使用Opti-MEM (Gibco) 6 h。Lipofectamine 3000(美国表达载体)然后混合JAGGED1 siRNA JAGGED1 pc-cDNA 10分钟,和细胞培养的不同混合物6 h。

 2.4。实时定量聚合酶链反应

首先,细胞RNA从细胞中提取使用试剂盒和200年 μl氯仿补充道。混合物和离心机在12000 rpm动摇了15分钟。接下来,同等体积的异丙醇添加最后溶解在DEPC水。然后,实时定量PCR (RT-qPCR)和互补脱氧核糖核酸的合成进行了使用PrimeScript RT试剂盒(豆类,大连,中国)。RT-qPCR进行了一式三份使用SYBR绿色PCR大师工具包(豆类)和混合ABI期的系统。肌动蛋白是作为内部控制。数据与2 -进行了分析 ΔΔct方法。引物(表列出了RT-qPCR 1)。

RT-qPCR的引物。

基因 序列(5 - 3)
SOX12 F: GACATGCACAACGCCGAGATCT
接待员:GTAATCCGCCATGTGCTTGAGC
JAGGED1 F: TGCTACAACCGTGCCAGTGACT
接待员:TCAGGTGTGTCGTTGGAAGCCA
肌动蛋白 F: CACCATTGGCAATGAGCGGTTC
接待员:AGGTCTTTGCGGATGTCCACGT
NANOG F: ATGGAGGAGGGAAGAGGAGA
接待员:GATTTGTGGGCCTGAAGAAA
SOX2 F: GCTTAGCCTCGTCGATGAAC
接待员:AACCCCAAGATGCACAACTC
CD44 F: CGTGGAATACACCTGCAAAG
接待员:CGGACACCATGGACAAGTTT
CD133 F: TTTTGGATTCATATGCCTTCTGT
接待员:ACCCATTGGCATTCTCTTTG
HES1 F: GGAAATGACAGTGAAGCACCTCC
接待员:GAAGCGGGTCACCTCGTTCATG
2.5。免疫印迹分析

里帕缓冲区被用来提取蛋白质。样本离心机产生浮层,之后加载缓冲区添加整除,和样品煮10分钟。蛋白质电泳2 h,转移到聚偏二氟乙烯膜。主要抗体与膜孵化一夜之间,和第二天,增加了二次抗体。膜被荧光显微镜下拍照。

 2.6。肿瘤领域分析

细胞被播种在 1 × 10 3 细胞/在six-well超低附件板(美国纽约康宁公司康宁)在DMEM / F12(表达载体,卡尔斯巴德,CA)补充氮气介质(表达载体),人类表皮生长因子(美国Peprotech 10 ng / ml),和人类bFGF (10 ng / ml, Peprotech)。培养14天后,球体的总数统计。

 2.7。动物研究

我们使用还是女性裸体巴拉/ c小鼠每组(6)从广东省动物医疗中心购买。我们注入了 1 × 10 5 肿瘤细胞在皮肤下,随后卷使用公式计算 V = 1 / 2 ( widt h 2 × 长度 )。老鼠注射后牺牲了40天。肿瘤大小和数量进行了分析。

 2.8。统计分析

使用学生的结果进行了比较 t 以及。使用kaplan meier方法预后进行比较。使用生存率较生存曲线进行了比较。所有统计数据使用SPSS 19.0进行分析(美国芝加哥,IBM IL)和GraphPad棱镜7 (La Jolla、钙、美国)。

 3所示。结果 3.1。在骨肉瘤SOX12高度表达;高SOX12表达水平与预后不良和骨肉瘤患者的疾病复发率高

探索SOX12表达与骨肉瘤预后之间的关系或复发,我们分析了GSE21257数据库(表 2),观察到SOX12高架表达式表示为骨肉瘤患者预后不良(图 1(一))。从目标数据库(表 3),骨肉瘤患者表达高SOX12水平有更高的疾病复发率(图 1 (b))。此外,骨肉瘤细胞株SOX12表达高于正常骨组织GSE42352数据库(图 1 (c))。同样,从GSE28424数据库,SOX12表达在骨肉瘤患者高于nonosteosarcoma病人(图 1 (d))。SOX12表达在骨肉瘤细胞株高度管制,U2OS, SAOS2, 143 b, MG63,与人类成骨细胞相比,hFOB(图 1 (e))。

在GSE21257 SOX12表达与临床病理参数之间的联系。

参数 SOX12高( n = 27 ) SOX12低( n = 26 ) X2 p
性别
男性 19 15 0.926 0.336
女 8 11
年龄(个月)
≥180 19 15 0.926 0.336
< 180 8 11
子类型
成骨细胞的 20. 12 4.316 0.038 ∗
Nonosteoblastic 7 14
位置
股骨 14 13 0.077 0.781
Nonfemur 12 13
未知的 1
转移
是的 19 15 0.926 0.336
没有 8 11

SOX12的临床信息。(一)kaplan meier生存曲线的低和高SOX12水平GSE21257数据库。(b) kaplan meier分析揭示SOX12表达和肿瘤复发之间的相关性在目标数据库。(c)的相对表达在人体骨和骨肉瘤细胞SOX12 GSE42352数据库。(d)的相对表达SOX12 nonosteosarcoma和骨肉瘤GSE28424数据库。(e)相对mRNA的表达在骨肉瘤细胞株SOX12 hFOB相比。 ∗ ∗ p < 0.01 , ∗ ∗ ∗ p < 0.001 , ∗ ∗ ∗ ∗ p < 0.0001 。

SOX12表达与临床病理参数之间的关系在目标数据库。

参数 SOX12高( n = 31日 ) SOX12低( n = 45 ) X2 p
性别
男性 22 21 2.101 0.036 ∗
女 9 24
转移
是的 9 10 0.674 0.500
没有 22 35
位置
股骨 12 22 0.877 0.380
Nonfemur 19 23
3.2。骨肉瘤干细胞SOX12高度

我们评估SOX12表达在骨肉瘤干细胞。在缺乏血清、细胞被停职成球体( 13, 14]。这些细胞可以浓缩在骨肉瘤干细胞领域的文化条件下文化;我们增长两个骨肉瘤细胞株143 b和U2OS球体培养条件下丰富二者,然后,我们检测骨肉瘤SOX12在干细胞和普通细胞的表达。SOX12表达在骨肉瘤干细胞(数字更高 2(一个)和 2 (b))。同样的观察U2OS细胞(数字 2 (c)和 2 (d)),这表明高度对维护二者SOX12是至关重要的。

骨肉瘤二者表达SOX12水平高。(一)球体形成这些文化条件下(骨肉瘤二者),以及单层细胞培养常规培养条件下(143 b大部分细胞)。(b)的相对mRNA表达在骨肉瘤SOX12二者和143 b大部分细胞。(c)球体形成这些文化条件下(骨肉瘤二者),以及单层细胞培养的常规培养条件下(U2OS大部分细胞)。(d)的相对mRNA表达在骨肉瘤SOX12二者和U2OS大部分细胞。 ∗ ∗ p < 0.01 , ∗ ∗ ∗ ∗ p < 0.0001 。

 3.3。SOX12表达式在用慢病毒转染的细胞中却降低了

我们表达绿色荧光蛋白转染慢病毒进入细胞荧光成像与嘌呤霉素筛选后。转染细胞表现出荧光,而untransfected细胞表现出(图 3(一个))。与shRNA-SOX12 SOX12表达在骨肉瘤细胞转染表达下调与细胞转染shRNA-NC相比(图 3 (b))。这也发生在U2OS细胞(数字 3 (c)和 3 (d))。

SOX12表达降低与慢病毒转染细胞。(一)转染和untransfected 143 b细胞在白光下,荧光。(b) 143年SOX12表达式b细胞转染shRNA-NC和shRNA-SOX12。(c)转染和untransfected U2OS细胞在白光和荧光。(d) SOX12表达U2OS细胞转染shRNA-NC和shRNA-SOX12。 ∗ ∗ ∗ p < 0.001 , ∗ ∗ ∗ ∗ p < 0.0001 。

 3.4。抑制骨肉瘤细胞的干细胞的特性差别SOX12对这些

骨肉瘤细胞转染后shRNA-SOX12慢病毒,形成球状体的能力下降,这是表现在骨肉瘤细胞击倒SOX12形成球状体;球在球化实验的数量代表了具备干细胞的肿瘤细胞;这意味着推倒SOX12可以抑制骨肉瘤的具备干细胞干细胞(数字 4(一)和 4 (c))。此外,具备干细胞的分子标记、NANOG SOX2, CD44和CD133也减少(数字 4 (b)和 4 (d))。从我们的 在活的有机体内具备干细胞试验,我们注入 1 × 10 5 与100年143 b骨肉瘤细胞混合 μl DMEM裸小鼠,我们观察到40天后,只有其中一个击倒SOX12集团已经成功培育出一个肿瘤,尽管所有数控组肿瘤(数字 4 (e)- - - - - - 4 (g))。

抑制骨肉瘤细胞的干细胞的特性差别SOX12对这些。(一)SOX12击倒抑制143 b细胞的球化能力。(b) SOX12击倒减少143年具备干细胞标记表达式b细胞。(c) SOX12击倒在U2OS细胞抑制球化能力。(d) SOX12击倒减少U2OS细胞具备干细胞标记物的表达。(eg) SOX12击倒抑制肿瘤大小和数字在裸小鼠。 ∗ p < 0.01 , ∗ ∗ p < 0.001 , ∗ ∗ ∗ ∗ p < 0.0001 。

 3.5。SOX12超表达促进骨肉瘤细胞的干细胞的特性

通过使转染质粒overexpressing SOX12, 143 b细胞的转染效率验证了PCR(图 5(一个))。之后,我们进行了肿瘤stemness-related化验,我们发现骨肉瘤细胞overexpressing SOX12比控制更能形成球体(数字 5 (b)和 5 (c)),具备干细胞标记的143 b细胞overexpressing SOX12高于对照组(图 5 (d))。

SOX12超表达促进骨肉瘤细胞的干细胞的特性。(一)转染SOX12质粒增加SOX12 mRNA在143 b细胞。(b)的超表达SOX12提高143 b的球化能力的细胞。(c)的超表达SOX12 U2OS细胞增强了球化能力。(d)的超表达SOX12 143 b细胞的调节具备干细胞标记。

 3.6。SOX12击倒减少JAGGED1和HES1表达式

从文学,我们观察(补充表 S3后),stem-related分子过度SOX12 JAGGED1 [ 2];因此,我们研究了由RT-qPCR JAGGED1 mRNA和蛋白表达,免疫印迹。我们发现JAGGED1 SOX12击倒后mRNA和蛋白表达被抑制。同样,HES1也减少的信使rna和蛋白质(数字 6(一)- - - - - - 6 (c))。

SOX12击倒减少JAGGED1和HES1表达式。(一)SOX12击倒在骨肉瘤细胞抑制JAGGED1 mRNA的表达。(b) SOX12击倒在骨肉瘤细胞抑制HES1 mRNA的表达。(c) SOX12击倒在骨肉瘤细胞抑制JAGGED1 HES1蛋白质表达。 ∗ p < 0.01 , ∗ ∗ ∗ p < 0.001 , ∗ ∗ ∗ ∗ p < 0.0001 。

 3.7。JAGGED1抑制减少具备干细胞在骨肉瘤细胞的能力

JAGGED1是一个关键因素在促进癌症干细胞( 15]。我们发现siRNA-mediated JAGGED1抑制减少JAGGED1表达式(图 7(一))。RT-qPCR数据显示,mRNA水平stemness-related标记,如NANOG SOX2, CD44,和CD133显著下调JAGGED1-silenced骨肉瘤细胞(数字 7 (b)和 7 (c))。此外,骨肉瘤的球化能力干细胞转染与siRNA-JAGGED1低于骨肉瘤与siRNA-NC干细胞转染(数字 7 (d)和 7 (e))。另外,我们的 在活的有机体内具备干细胞试验后40天表明JAGGED1击倒集团之一成功增长两个肿瘤,尽管所有NC组(图有一个肿瘤 7 (f)- - - - - - 7 (h))。

抑制骨肉瘤细胞的干细胞的特性差别JAGGED1对这些。(一)JAGGED1击倒减少了mRNA的表达。(b, c) JAGGED1击倒在骨肉瘤细胞减少具备干细胞标志物水平。(d, e) JAGGED1击倒抑制骨肉瘤细胞的球化能力。(f-h) JAGGED1击倒抑制肿瘤大小和数字在裸小鼠。 ∗ p < 0.05 , ∗ ∗ p < 0.01 , ∗ ∗ ∗ p < 0.001 , ∗ ∗ ∗ ∗ p < 0.0001 。

 3.8。JAGGED1超表达部分救助与shRNA-SOX12骨肉瘤细胞转染的球化能力

我们调查是否SOX12通过JAGGED1交互功能。由overexpressing JAGGED1与shRNA-SOX12转染细胞,与空质粒转染细胞相比,JAGGED1超表达部分获救的球化能力与shRNA-SOX12骨肉瘤细胞转染(数字 8(一个)和 8 (b))。

JAGGED1超表达部分救援骨肉瘤细胞的球化能力。(一)JAGGED1超表达部分救助143 b的球化能力骨肉瘤细胞。(b) JAGGED1超表达部分救援U2OS骨肉瘤细胞的球化能力。 ∗ p < 0.05 。

 4所示。讨论

SOX12 SOX基因家族的一员,在各种生物过程中扮演重要角色,包括肿瘤细胞分化和免疫( 16- - - - - - 19]。它还能抑制肝脏的进展,胃和结肠直肠癌 2- - - - - - 4]。然而,它在骨肉瘤中的作用是目前未知。在我们的研究中,我们观察到SOX12促进干细胞的表型,移植骨肉瘤肿瘤生长JAGGED1。

美国癌症研究协会干细胞研讨会定义,癌症干细胞的一小部分在tomor组织细胞具有干细胞特性;它有无限的自我更新能力并能产生与上一代相同的子代细胞,它有多种分化潜能和高增长的生殖能力,它可以形成肿瘤组织组成的异构肿瘤细胞( 20.]。许多研究人员认为,癌症干细胞是来源于正常组织干细胞的突变,有些人认为他们来自体细胞突变。癌症干细胞通常有以下特点:自我更新能力,高致瘤性、分化潜能,和耐药性 21, 22]。癌症干细胞标记还包括NANOG、ALDH1 SOX2, OCT4、LGR5就,CD44,和CD133;因此,具备干细胞可能根据这些标记物的表达( 23]。

球面形成分析是一种常见的排序方法对骨肉瘤肿瘤干细胞( 14]。骨肉瘤干细胞是裸体小鼠的肿瘤形成能力比普通的骨肉瘤细胞( 24]。最重要的是,有研究指出,骨肉瘤的存在干细胞是肿瘤转移的重要原因,耐药、复发。因此,治疗肿瘤干细胞的发展已经成为一个重要的肿瘤治疗目标( 25]。

NOTCH信号通路促进癌症干细胞的发生和发展 26]。JAGGED1切口配体,在癌症干细胞起着关键作用;HES1 JAGGED1的下游分子( 11, 27]。同样,JAGGED1还在骨肉瘤干细胞起着重要的作用,例如,微;miR-26a抑制干细胞的表型和骨肉瘤肿瘤增长目标JAGGED1 [ 12]。因此,JAGGED1癌症干细胞(可能是一个重要目标 28]。

在很多肿瘤SOX12有着重要的角色;一项研究表明,SOX12急性髓系白血病是一种新型的潜在目标( 29日]。此外,它促进三阴性乳腺癌细胞的生长和转移潜力( 30.]。研究也表明,SOX12是肝癌干细胞的一个重要标志 31日, 32),而其他的研究表明,它促进具备干细胞在神经胶质瘤细胞 33]。因此,承认SOX12扮演关键角色在许多肿瘤类型和一些肿瘤干细胞。

对我们的学习是我们最重要的发现SOX12骨肉瘤中高度表达,这高表达与骨肉瘤患者的不良预后和复发。与普通骨肉瘤细胞相比,SOX12表达在骨肉瘤肿瘤干细胞是增加的。SOX12击倒后,骨肉瘤细胞的球化能力下降。具备干细胞标志物表达和裸鼠致瘤的能力也降低了。同样,SOX12击倒后,JAGGED1和HES1表达式也降低了。然后我们撞倒JAGGED1表达式与核和观察到球化能力,干燥的分子标记的表达,在裸鼠致瘤的能力下降。最后,通过击倒SOX12和overexpressing JAGGED1,细胞获救的球化能力。

最后,我们表明,SOX12促进干细胞的表型,移植骨肉瘤肿瘤生长JAGGED1。我们的数据表明,这些分子可以提供分子疗法治疗骨肉瘤的小说。

 5。结论

SOX12促进干细胞的表型和骨肉瘤肿瘤生长的移植JAGGED1。我们的数据表明,这些分子可以提供分子疗法治疗骨肉瘤的小说。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

赫兹的构思和设计研究。WFZ财政年度,JW,假冒者进行实验。JJL和YHW写的手稿。DLW和TTQ分析了数据,并进行统计分析。所有作者阅读和批准最终的手稿。范微肥,Yu,剑翁,Yien郑贡献同样这项工作。

 确认

本研究支持由深圳关键医疗(没有主题。SZXK023),深圳医学“San-Ming”项目(没有。SZSM201612092),中国国家自然科学基金(82001319),广东基础研究和应用基础研究基金会(2019 a1515011290和2019 a1515110983号),白求恩慈善基金会和中海壳牌项目(没有骨质疏松症研究基金会。g - x - 2020 - 1107 - 21),和深圳卫生和计划生育系统的科研项目(没有。SZXJ2018077)。

 补充材料

补充表S3: Huh7-Sox12与Huh7-control细胞的差异表达的基因列表使用人类EMT PCR数组。

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