SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi 10.1155 / 2021/9923566 9923566 评论文章 间充质干细胞治疗缺血性中风的进展 https://orcid.org/0000 - 0002 - 4459 - 2197 郭 Yinghan https://orcid.org/0000 - 0003 - 2150 - 151 x 彭 Yucong https://orcid.org/0000 - 0002 - 7514 - 0492 曾 Hanhai https://orcid.org/0000 - 0003 - 1085 - 0028 程ydF4y2Ba 高 勇 卡尔韦, 神经外科学系 第二附属医院 医学院的 浙江大学 杭州 浙江 中国 zju.edu.cn 2021年 15 6 2021年 2021年 29日 3 2021年 27 5 2021年 3 6 2021年 15 6 2021年 2021年 版权©2021 Yinghan郭et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

缺血性中风(是)是一种严重的脑血管疾病发病率和致残率高。尽管努力了,患者的预后仍不满意。值得注意的是,最近的研究表明,间充质干细胞(msc)治疗正在成为一个新的研究热点和巨大的潜在治疗多种人类疾病包括。本文旨在回顾MSC治疗的进步。msc治疗的机制参与免疫调节、神经保护、血管和神经回路重建。此外,营养细胞因子、线粒体和细胞外囊泡(EVs)可能的主要介质msc的治疗效果。移植MSCs-derived EVs (MSCs-EVs)提供一个更好的神经保护与相比,移植msc。MSC治疗可以延长缺血性中风的治疗时间窗,和早期政府中风后7天内可能是最好的治疗机会。提供例程由脑室、血管内,鼻内、腹腔内。此外,一些方法如缺氧预处理和基因技术可以增加msc移植后的归巢和生存能力。 In addition, MSCs combined with some drugs or physical therapy measures also show better neurological improvement. These data supported the notion that MSC therapy might be a promising therapeutic strategy for IS. And the application of new technology will promote MSC therapy of IS.

 浙江省的主要研究和开发项目 2018年c03011 中国国家重点研发项目 2018年yfc1312603 2018年yfc1312600 1。介绍

中风是世界上第二大死因后缺血性心脏病( 1]。缺血性中风是占87%的中风患者,和它的发病率仍在上升 2]。由于急性局灶性脑缺血造成的神经赤字,它带来了不同程度的残疾负担大量的病人。目前,很少有缺血性中风的治疗方案。静脉注射组织纤溶酶原激活物(t-PA)可以recanalize阻塞血管。然而,这种治疗方法是短时间窗限制(≤4.5小时)和二次脑出血的风险( 3]。机械血栓切除术(MT)可以延长治疗时间窗24小时,但是这种只能执行特殊操作几个合格的医院,需要经过严格筛选的适应症和禁忌症;只有少数病人可以接受MT治疗( 4]。此外,康复治疗只能带来有限的功能改进;仍然有大量的患者永久性残疾( 5]。因此,必须开发一个新的治疗缺血性中风。

干细胞疗法已被广泛研究在不同的中枢神经系统疾病(如自身免疫性脑脊髓炎、脊髓损伤和中风)在最近的20年( 6- - - - - - 8]。有许多类型的干细胞包括胚胎干细胞、神经干细胞、造血干细胞,间充质干细胞( 9]。早在1970年,Friedenstein等人培养成纤维细胞前体的天竺鼠脾脏和骨髓细胞悬液,也就是现在所谓的间充质干细胞( 10]。后来的研究发现,这些细胞具有多向分化的潜能。他们不仅可以分化为中胚层谱系细胞如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌肉细胞( 11- - - - - - 13),但也分化为内胚层和neuroectoderm细胞,包括内皮细胞( 14),肝细胞( 15),神经元( 16),和神经胶质细胞 17]。msc缺乏HLA-II分子,很少表达costimulatory分子,所以他们nonimonogenic或hypoimmunogenic [ 18]。由于其多能分化和免疫耐受,msc已经成为其中一个最有前途的候选人细胞干细胞疗法。

间充质干细胞和组织委员会在2006年,国际社会的细胞治疗(ISCT)提出一套最低标准的骨髓msc的定义:首先,msc必须显示塑料坚持标准培养条件的财产。其次,msc必须表达内皮表面标记(CD73, CD90、CD105)和造血标记是负的(CD11b, CD14、CD19 CD34、CD45、CD79 α和HLA-DR)。第三,msc必须能够分化成骨细胞,脂肪细胞,体外(内层 19]。

近年来,大量的研究已经证明,应用msc可以减少脑梗死的面积后缺血,促进神经功能的恢复。msc的治疗机制尚未完全了解,这可能与神经元替代,神经发生,血管生成和抗炎作用。msc产生的细胞外囊泡(EVs)也可能在这一过程中发挥着重要的作用。大量的临床研究证明其安全性。然而,目前还没有可靠和权威的msc治疗方案。msc在源选择的最佳选择,治疗剂量,治疗时间窗,管理方法和治疗策略需要探索科学。本文将全面审查msc治疗的进展。

 2。方法

文献回顾和总结影响、策略、相关机制,安全,和临床应用的msc治疗通过搜索PubMed数据库关键词:((缺血性中风[标题/文摘])或(脑缺血[标题/文摘])或(脑梗死[标题/文摘])或大脑中动脉闭塞([标题/文摘])或(缺血性脑损伤[标题/文摘]))和((间充质干细胞[标题/文摘])或(骨髓基质细胞[标题/文摘]))。和296结果在过去五年。我们排除了120条评论,系统综述,评论,和无关的文章,终于176篇研究论文。

 3所示。msc治疗机制 3.1。免疫调节

炎症和免疫反应中扮演重要角色中风的发病机理。局灶性脑缺血后,活性氧,促炎细胞因子,趋化因子和释放受损的脑组织,造成居民的激活炎症细胞如小胶质细胞和星形胶质细胞( 20.]。与此同时,大量的炎症因素导致血脑屏障的破坏,和血液炎症细胞进入缺血性脑组织,扩大炎症反应和激活适应性免疫反应( 21, 22]。尽管一些研究已经表明,缺血后炎症可促进脑组织的修复和神经功能的恢复在慢性阶段( 23),更多的证据支持炎症反应的负面影响。免疫细胞的不断渗透和不断扩大的炎症反应会导致神经元坏死,脑水肿,加重继发性脑损伤( 24, 25]。

正如上面提到的,炎症因素导致缺血后血脑屏障的破坏,然后趋化因子如单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1)和基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1)可以吸引大规模入侵外周免疫细胞( 21]。研究人员发现,移植msc能维持血脑屏障的完整性,减少脑实质炎症细胞的泄漏表达下调aquaporin-4的表达和降低中性粒细胞释放的矩阵metalloproteinase-9 (MMP-9) [ 26, 27]。此外,msc可以减少分泌抗炎细胞因子的生产MCP-1 TGF - β的迁移,从而阻止CD68 +免疫细胞缺血区域( 28]。

研究表明,msc的免疫调节作用与促炎和抗炎细胞因子的调节。coculturing msc与氧气和glucose-deprived (OGD)神经元,黄等人发现,msc发挥抗炎作用可能通过分泌il - 6和减少促炎细胞因子TNF的表达 α( 29日]。潜在的相关信号通路可能抑制NF - κB活动msc ( 30.]。同样,动物模型的是,研究人员还证实,msc可以减少促炎细胞因子肿瘤坏死因子的水平 α和il - 1 β局灶性脑缺血后,减少梗塞体积( 31日]。研究表明,动脉内的应用msc可以抑制酸敏感离子通道的激活(asic),然后减少inflammasome的表达,从而导致的抑制il - 1的激活 β( 32]。刘等人报道,移植msc可以减轻局灶性脑缺血后神经损伤移植抗炎细胞因子il - 10的表达和表达下调促炎细胞因子TNF的表达 α( 33]。最近的一项研究表明,上述免疫调节作用是通过增强Wnt msc / β连环蛋白信号通路,这也是与msc介导的凋亡细胞后( 34]。细胞因子参与msc还包括IL-23和IL-17的免疫调节。在缺血性中风,炎症IL-23 / IL-17轴已被证明是与缺血再灌注损伤( 35]。马等人的实验结果表明,msc经尾静脉注射可以减少梗塞体积,促进神经功能的恢复通过下调IL-23 / IL-17轴( 36]。以上证据表明msc可以调节平衡的促炎和抗炎因子在脑缺血区域,同样的现象也在观察外周血( 37]。

居民的激活免疫细胞对卒中后炎症反应有很大的影响。以前的体外实验表明,msc可以促进小胶质细胞从有害的毒害神经的表型转换,主要是释放促炎分子有益神经表型产生抗炎分子通过CX3CL1释放 38]。最近,托宾等人发现,小胶质细胞在脑缺血损伤的老鼠MSC-treated显示相同的小细胞形态学和大量的分支机构,不活跃的 39]。同样,哦等人的实验结果显示,静脉注射的msc可以诱导促炎M1小胶质细胞分化成抗炎M2小胶质细胞后,通过增加IL-1ra的表达起到抗炎作用(抗炎细胞因子) 40]。进一步研究表明,激活cAMP-response元素结合蛋白(分子)诱导msc可能与它有关 40]。体内和体外McGuckin和他的同事的研究表明,msc可引起小胶质细胞激活的低表达标记(ED1和Iba)和星形胶质细胞增殖标记(GFAP) [ 41]。建议msc的免疫调节作用可能与抑制这两种大脑炎症细胞,这可能与经典之中JAK-STAT磷酸化STAT3信号( 41]。

msc的促炎效应也被报道。李等人的实验结果表明,炎症因子的释放在MSC移植组的梗死病变增加后第二天的建立大脑中动脉阻塞(MCAO)模型但第七日下降( 42]。关等人报道,MSC移植TNF-1的比例增加 α和il - 1 β积极的免疫细胞在MCAO大鼠的梗塞的皮质,支持的immune-promoting效果msc在梗死的早期阶段 43]。然而,MSC移植仍有利于功能恢复MCAO大鼠的第二天( 42]。因此,更多的努力是需要进一步探讨的确切机制MSC-mediated免疫调节后的病理过程的进一步。

 3.2。神经保护

发生后,脑组织的缺血性焦点成立,分为中央缺血性核心和周围的缺血半影。大多数死于缺血性细胞核心,缺血半影的结构发生了变化,但是神经仍旧存活下来了( 20.]。与梗死时间的延长、缺氧和低血糖导致ATP生产和细胞死亡的减少缺血半影神经元。此外,高水平的谷氨酸从缺血性核心可以诱导细胞凋亡的生产介质如一氧化氮和氧自由基在脑缺血半影,引起神经细胞凋亡 20.]。因此,保护神经元的缺血半影是治疗的关键。

诱导MCAO大鼠,研究人员发现,与对照组相比,在MSC组凋亡因子bcl - 2蛋白的表达明显增加,与p53蛋白的表达明显减少(p53与神经细胞凋亡的诱导)( 44]。此外,在缺血区神经元的密度增加了MSC移植后( 44]。这些证据表明,政府的msc可以减少神经细胞凋亡。

msc移植后,直接释放或增加内源性神经营养因子的释放,如脑源性神经营养因子(BDNF) ( 45, 46),神经生长因子(神经生长因子) 47),神经胶质细胞line-derived神经营养因子(GDNF) [ 48),和基本的纤维母细胞生长因子(bFGF) [ 49)来实现神经保护作用。陈等人发现,MSC治疗显著增加bFGF缺血性边境地区的大鼠大脑中动脉阻塞,伴有明显降低缺血性凋亡细胞的边境地区( 49]。此外,研究人员发现,移植BDNF基因修饰msc可能进一步提高BDNF水平病变区域和进一步减少神经细胞凋亡 45, 46]。相同的增感效应也观察GDNF基因修改msc ( 48]。

研究表明,纤连蛋白起神经保护作用后。纤连蛋白基因敲除小鼠显示了瞬时局部脑缺血后神经细胞凋亡和梗塞大小( 50]。研究人员发现,六周后移植,移植msc仍然保留他们的纤连蛋白生产特性,表明纤连蛋白可能参与msc诱导的神经保护作用[ 51]。钙离子的不平衡在脑组织缺血性卒中后可以触发激活钙调磷酸酶(可以),引起神经细胞凋亡。研究人员发现,MSC移植的表达可以减少损伤,导致减少神经元凋亡是后 52]。

除了细胞凋亡,msc还可以通过减轻parthanatos和necroptosis发挥神经保护作用。通过coculturing msc OGD神经元,香港等人发现msc可以保护神经元免受parthanatos通过减少细胞凋亡诱导的核转位因子(AIF) [ 53]。此外,减少神经元坏死激酶RIP1和msc诱导RIP3高度相关神经元的减少necroptosis [ 53]。此外,Nazarinia等人的实验结果表明,移植msc能减少神经元自噬通过增加mTOR的表达,从而发挥神经保护作用在脑缺血后( 54]。

 3.3。血管生成

毛细血管被毁,后血脑屏障通透性增加,加重炎症反应,神经坏死,脑水肿。卒中后新血管形成有助于恢复影响脑组织的血液和氧气供应,促进神经恢复,这可能是一个关键因素在缺血性神经元的生存 55]。研究人员发现,患者更高的微脉管密度在缺血区域的边缘有一个更长的生存时间,表明卒中后血管生成在中风患者的预后中扮演不可或缺的角色( 55]。

通过三维分析的毛细血管病变,研究人员发现,新毛细血管的数量在MCAO病灶的边缘与msc显著增加小鼠移植,这证明了msc在促进血管生成的作用[ 56, 57]。研究表明,新血管形成主要由内源性内皮细胞但很少从移植msc分化 57]。此外,之间没有显著相关性的微血管密度和数量peri-infarct地区间充质干细胞( 58]。因此,血管内皮细胞的替代可能不是msc的主要机制。当前视图是msc移植到梗塞的地区可以促进血管生成等直接释放或增加内源性营养血管内皮生长因子(VEGF) [ 29日),而(Ang-1) [ 59),胎盘生长因子(PlGF) [ 60),和基本的纤维母细胞生长因子(bFGF) 45-47 [ 61年]。Ang-1和VEGF具有很强的血管生成的影响,但其影响并不完全相同。VEGF能促进成熟血管主干的形成,和Ang-1参与血管的成熟和稳定 62年, 63年]。据报道,msc可以减少梗塞大小通过释放Ang-1和VEGF促进血管生成。Interleukin-1 β在这一过程中可能发挥重要作用[ 64年]。富山等人调查Ang-1基因改性的mcs的影响(Ang-MCS), VEGF基因改性的mcs (VEGF-MCSs)和Ang-1基因结合VEGF基因改性的hmc (Ang-VEGF-MCSs)在梗塞的面积MCAO大鼠的血管生成和比较他们的治疗效果 56]。两Ang-MCS组和Ang-VEGF-MCS组显示毛细管体积的增加和减少梗塞大小,其中Ang-VEGF-MCS集团取得了最大的利益( 56]。令人惊讶的是,移植VEGF过表达的msc可以导致梗塞大小和神经赤字,这表明血管生成可能需要coexpression血管内皮生长因子和angiotensin-1 [ 56]。

血管生成的信号通路诱导移植msc还有待探索。感应MCAO模型后,郭等人首先证实了增加新血管形成的梗塞的面积MSC-treated老鼠( 65年]。此外,通过免疫印迹和双重免疫荧光染色,他们发现水平切口1蛋白质和切口1阳性的微血管病变面积显著增加,表明msc促进血管生成Notch信号通路的激活脑组织缺血性卒中后的内皮细胞( 65年]。朱等人的进一步研究表明,缺口的激活信号可能与VEGF-A的分泌内皮细胞( 66年]。榫眼管理(γ分泌酶抑制剂,可以抑制切口的激活信号)降低了血管内皮生长因子a和msc移植后血管生成的抑制作用 66年]。上层清液的coculturing MSC文化与人类主动脉内皮细胞、香港等人发现前者可以抑制低氧诱导内皮细胞凋亡,促进血管生成( 67年]。这种有益的效应可能与Akt PI3K信号通路的激活,这可能是一个潜在的信号通路的msc促进血管生成后是 67年]。

 3.4。神经回路重建

在合适的条件下,msc可以分化成神经元和胶质细胞( 68年]。最初的想法是,骨髓间充质干细胞可以分化和替换受损的神经细胞移植后。然而,尽管msc移植到周围的皮质梗塞的面积可以表达特异性神经元标记神经元分化不成熟,与圆形和一些纤维过程( 51]。更重要的是,他们缺乏所需的电压门控离子通道产生动作电位( 69年]。因此,神经替代机制可能不是msc治疗的机制之一。

脑缺血后,内源性神经发生发生在subventricular区(SVZ)和海马体的subgranular区(SGZ)。新成立的神经祖细胞可以迁移到梗塞的面积,进一步分化成神经元( 70年]。然而,由于不利的微环境充满了缺血后炎症介质和缺乏营养,这些神经祖细胞正面临快速凋亡的命运,这限制了重建受损区域的神经网络( 70年]。据报道,msc可以增加神经祖细胞的数量,促进内源性神经发生后是 71年, 72年]。通过电生理记录诱发电位,歌等人发现peri-infarct皮层的神经元回路的活动与msc治疗组小鼠显著增加( 72年]。进一步研究表明,msc可以促进成神经细胞的迁移和生存缺血半影和缺血半影增加神经元的数量( 72年]。SDF-1表达的增加和polysialization酶诱导msc调和成神经细胞迁移的增加受伤的网站( 73年]。此外,它由msc可以推测分泌BDNF促进SVZ神经干细胞的增殖,增加神经祖细胞的数量,和发挥营养作用的过程中增殖,分化和迁移的神经祖细胞,以防止过早凋亡[ 71年, 74年]。

后,完整的神经元的轴突发芽和突触连接重建促进神经功能的修复。然而,胶质疤痕的形成在缺血区和轴突抑制蛋白质的生产限制重建的神经网络 75年, 76年]。刘等人证实,两半球间的周围的运动皮层和皮层轴突连接在梗死后增加中风,和应用程序msc显著增强这种效果的 77年]。沈等人证明了MSC治疗显著降低轴突的损失和增加的表达synaptophysin [ 78年]。进一步的研究表明,msc可以促进神经连接的重组通过减少胶质疤痕的厚度和Nogo-A的表达(轴突生长的抑制剂) 78年]。此外,msc移植到损伤也可能促进轴突生长的表达下调的表达neurocan(一个轴突伸长抑制分子)和移植tPA的表达在反应性星形胶质细胞胶质疤痕( 75年, 79年, 80年]。以上证据表明,MSC治疗可以削弱了物理和化学屏障梗死后神经胶质疤痕对轴突再生的影响。

移植msc还可能促进轴突生长在脑缺血后通过释放养分。歌等人表明,轴突的生长相关的表达protein-43 (GAP-43)增加,和轴突生长抑制蛋白质的表达岩石二世和喜欢的《忍者外传2》在周围的皮质梗死降低MSC-treated老鼠,伴随着轴突密度的增加。进一步的实验表明,GAP-43表达的增加可能与bFGF msc分泌。此外,针对脑源性神经营养因子的作用在促进和维护轴突分支,msc在轴突生长的影响也可能与脑源性神经营养因子的释放( 81年, 82年]。

脑缺血后神经回路重建影响髓鞘改革。据报道,移植msc可以增加peri-infarct地区少突细胞祖细胞的数量,胼胝体,SVZ [ 83年, 84年]。托宾等人最近的报告也证实了上述观点。通过测量髓磷脂碱性蛋白在MCAO大鼠侧半球组织溶解产物,作者发现髓磷脂碱性蛋白的总量MSC治疗后显著增加,表明MSC的角色在促进神经回路重建还包括促进髓鞘形成( 39]。总之,msc有助于重建神经回路的诱导内源性神经发生,促进轴突的髓鞘再生,和特定信号通路仍有待调查。

 3.5。线粒体转移

传递健康的线粒体受损细胞可能的机制之一msc治疗缺血性中风。隧道纳米管(tnt)纳米管状结构连接相邻细胞。作为一种新的细胞间通信机制,他们可以促进组件相邻细胞之间的交换( 85年]。由coculturing msc与人类脐静脉内皮细胞受到氧葡萄糖剥夺和复氧(OGD / RO)、刘等人发现,tnt msc和内皮细胞之间形成。此外,感应下OGD / RO msc运输到内皮细胞的线粒体功能在一个方向,从而保护内皮细胞缺氧损伤( 86年]。同样在2019年发表的一篇论文中,作者证明了MSC移植后还可以保护大脑血管内皮细胞通过细胞间连接。他们的实验结果表明,msc移植到peri-infarct区域可以转移他们的活跃的线粒体受损的微血管内皮细胞,促进血管生成,减少梗塞面积,改善神经功能( 58]。此外,TNT抑制剂的应用显著逆转这种效果,表明TNT的线粒体转移发挥重要作用这一活动( 58]。

除了血管内皮细胞,msc还可以转移线粒体氧化应激星形胶质细胞和神经元受损,促进他们的生存和增殖 87年, 88年]。这有益效果还取决于细胞之间的直接接触,因为神经元的存活率下降后msc和神经元是由多孔跨膜分离 88年]。此外,Miro1,线粒体Rho-GTPase 1,调节神经元氧化损伤和促进了骨髓间充质神经元的线粒体转移( 87年]。由coculturing Miro1 overexpressing msc与受损的神经元,研究人员发现,更多的神经元存活,而Miro1抑制msc造成相反的结果( 88年]。进一步的体内实验表明,Miro1 overexpressing msc可以显著改善神经功能与正常相比msc移植到动物脑梗死后( 88年]。总之,Miro1在神经元的表达增加可能导致移植msc将健康的线粒体受损的神经元,从而增加神经元的代谢活动或生存。msc和神经元之间的直接接触和TNT的建立连接在这一过程中发挥着重要的作用。

 3.6。电动车转让

间充质干细胞EVs (MSC-EVs)球形细胞质组件由间充质干细胞分泌的,含有大量的可溶性生物活性成分如脂类、蛋白质、mrna,小分子核糖核酸 89年]。它可以调节靶细胞的活动和功能结合靶细胞和转让上述细胞组件和遗传基因进入靶细胞( 89年]。作为一个关键msc和受伤的细胞之间的信使,MSC-EVs治疗扮演重要角色在msc。

通过coculturing msc OGD神经元和脑微血管内皮细胞(BMEC),研究人员发现,前者可以减少受损神经元的凋亡和恢复BMEC管形成的 90年]。添加GW4869 (EVs秘密的抑制剂)扭转这种有益的效果,这表明MSC-EVs可能的主要中介msc的神经和血管生成的影响 90年]。鑫等人给老鼠注射MSCs-EVs通过尾静脉诱导后24小时( 91年]。与对照组相比,轴突密度和synaptophysin免疫反应性的区域增加治疗组( 91年]。免疫荧光染色显示的数量doublecortin(成神经细胞的标记)积极和血管性血友病因子(内皮细胞的标志)阳性细胞增加 91年]。这些证据表明,MSC-EVs可以诱导血管生成,神经发生和神经电路后重建。赵等人研究了液的抗炎效果,MSC-EVs的主要组件,在缺血性脑梗塞。他们证实,静脉注射MSC-derived液2小时后导致神经严重程度评分明显下降(NSS)和显著改善运动机能7天后( 92年]。在体外,OGD小胶质细胞与MSC-derived cocultured液。发现后者可以抑制M1小胶质细胞的激活,M2小神经胶质细胞的数量增加,表达下调促炎细胞因子(TNF -的水平 α,il - 1 β和il - 12),和移植抗炎细胞因子的水平(TGF - β和il - 10) ( 92年]。这些数据表明MSC-EVs参与免疫调节、神经保护、血管生成和msc移植到缺血后神经回路改造大脑。

MSC-EVs可能通过调节微转移中发挥作用。首先,月球MCAO感应等人证明了24小时后,产生的MSC-EVs静脉注射血管生成和神经发生,这种效应的剂量呈正相关,MSC-EVs [ 93年]。mir - 184的内容和mir - 210 MSC-EVs更丰富的比纤维EVs [ 93年]。转染mir - 184和mir - 210为神经干细胞和人类脐静脉内皮细胞可以增加这两种细胞的增殖,表明MSC-EVs可能诱导血管内皮细胞和神经干细胞的增殖是通过后mir - 184和mir - 210 93年]。其次,MSC-EVs包含miR-29b-3p抑制剂会增加oxygen-glucose-deprived神经元的凋亡,减少BMEC的血管生成,而MSC-EVs overexpressing miR-29b-3p有相反的效果 90年]。这表明miR-29b-3p可能调解MSC-EVs的神经和血管生成的影响。Mir-29b-3p可能通过抑制PTEN扮演一个角色,然后激活一种蛋白激酶信号通路( 90年]。此外,耿等人的实验结果表明,MSC-EVs overexpressing mir - 126的数量显著增加doublecortin积极和血管性血友病因子阳性细胞较正常液( 94年),这表明mir - 126可能参与EV-mediated血管和神经发生。最后,MSC-EVs可能发挥间接作用在神经修复。鑫等人的体外实验显示,MSC-EVs overexpressing mir - 133 b可能增加液由星形胶质细胞的分泌,而后者可以显著提高轴突的数量和长度( 95年]。

总之,免疫调节、神经保护、血管和神经回路重建可能msc治疗的主要机制,而营养细胞因子的分泌,转让线粒体和细胞外囊泡的转移可能是msc表演(图的主要方法 1)。

msc治疗机制。这个数字包含元素可用Servier医学艺术库,这是创作共用署名3.0 Unported许可的。

 4所示。msc的选择 4.1。不同来源的msc

骨髓组织首次分离msc。然而,在骨髓msc的生产很低。骨骨髓来源msc的增殖和分化潜能(BM-MSCs)随着年龄增长而减少,骨髓穿刺和侵入性需要获得他们( 96年),这使得骨髓msc的可能不是最好的来源。此外,骨髓msc也与其他组织,包括脂肪组织、胎盘、脐带、牙髓。

有大量的功能间充质干细胞在成人脂肪组织。脂肪msc (AD-MSCs)可以通过胶原酶消化的脂肪组织。与BM-MCS相比,AD-MSCs更容易获得和培养足够的自体移植 97年]。免疫原性的人类同种异体AD-MSCs低于同种异体BM-MCS [ 98年),而自体AD-MSCs显示低免疫原性( 99年]。由于其巨大的临床转化潜力,AD-MSCs除了BM-MSCs是研究最多的msc。MCAO模型的研究表明,成立后,静脉注射的AD-MSCs BM-MSCs注入,有相同的疗效和AD-MSC有更多的优势在减少梗塞大小和改善神经功能 One hundred.]。许多其他动物实验也证明AD-MSC移植后是有免疫调节作用[ 101年- - - - - - 103年],神经保护作用[ 102年],血管生成作用[ 104年),和神经回路重建效果( 104年]。值得注意的是,曼京等人的实验显示,静脉注射的AD-MSCs不能改善梗死大小和神经功能后在糖尿病或高血压老鼠( 105年]。AD-MSCs Frutos等人报道,静脉移植可以改善脑梗死后高血糖的老鼠的功能但没有对高血压大鼠的影响 106年, 107年]。

牙髓提供了一个访问,无创性、高扩散的潜在来源间充质干细胞( 108年]。提取的智齿是类似于脂肪组织在手术台上。如果不用于干细胞提取或其他目的,这些组织将作为临床废料被丢弃。BM-MSCs相似,牙科的有益作用pulp-derived msc (DP-MSCs)可能是介导通过旁分泌机制而不是替换( 108年, 109年]。歌等人的静脉注射治疗效果相比人类DP-MSCs和人类BM-MSCs MCAO大鼠模型。没有显著差异在两组之间的神经功能的改善,但DP-MSC组显示梗塞体积小( 110年]。此外,吴等人的实验结果表明,牙周韧带干细胞(PDLSCs)比DP-MSCs更有效促进脑缺血后神经功能的恢复 111年]。值得注意的是,最近的一项研究报告说,人类DP-MSCs产生动作电位的能力分化成神经元在体外( 112年]。他们是否能转化为功能性神经元在动物模型的是还有待探索。

脐cord-derived提取间充质干细胞(UC-MSCs)从脐带血管周的组织和沃顿商学院的果冻(粘液脐带血管周围结缔组织物质)。一样的胎盘、脐带是容易获得交付后的浪费,也没有道德问题。许多研究msc源自脐带相比,牙髓,骨髓和脂肪组织,发现msc来源于脐带有更强的增殖活动( 113年, 114年]。研究表明,UC-MSCs placenta-derived msc (PL-MSCs)可以减轻脑缺血后大鼠神经赤字,和他们的潜在机制类似上面描述( 96年, 115年- - - - - - 117年]。值得注意的是,廖等人的数据显示,移植后的人类UC-MSCs,超过90%的脑缺血区周围的血管移植间充质干细胞,并集成到血管和部分分化成内皮细胞( 115年]。作者认为UC-MSCs发挥的作用直接分化成血管细胞,血管重建的不常见的使用BM-MSCs的实验。

大多数BM-MSCs从髂骨长骨头或提取。Abiko等人提取BM-MSCs从鼠的头骨,用它们在MCAO模型大鼠( 118年]。他们的实验结果表明,与正常BM-MSCs相比,大鼠移植skull-derived msc显示更好的神经恢复,这可能与后者分泌BDNF和VEGF的能力( 118年, 119年]。有趣的是,msc也从人类的鼻甲。林等人发现,msc源自人类鼻甲能促进脑缺血大鼠神经发生后,和改善神经功能的影响是类似于AD-MSCs移植后( 120年]。然而,它是不容易获得msc从人类头骨和鼻甲,及其临床应用的潜力是有限的。

从脂肪除了BM-MSCs, msc,牙髓,脐带和胎盘是最有前途的类型的msc临床治疗由于其简单的可用性和扩张能力强。未来的研究还需要澄清的一致性和差异来自不同来源的msc的机制,和什么样的msc可以获得的最大疗效,最小不良反应,以确定最适合临床应用的msc的来源。

 4.2。自体或同种异体的吗?

虽然自体msc是最安全的,同种异体msc有更多的优势。首先,自体msc需要很长时间的文化和扩大,这限制了其应用的急性期,而同种异体的msc可以获得更快地从冰箱和扩展,从而避免延迟的时间窗口。第二,通常服用抗血小板或抗凝药物,患者自体msc的应用可能会导致继发性出血。同种异体msc等健康的捐赠者没有担忧。第三,年龄是一个因素,影响了msc的生理特点。老年人捐助国的研究表明,msc增殖和分化能力下降,并分泌BDNF等营养物质的能力,VEGF和胰岛素样生长因子(IGF)也是影响( 121年- - - - - - 123年]。动物实验已经证明移植BM-MSCs的老人可以改善脑梗死后大鼠的神经功能,不到移植msc的年轻人,并从年轻人BM-MSCs的影响在抗炎、血管生成和分泌营养因素更重要的 123年]。然而,患者一般年龄,所以同种异体msc获得年轻健康的捐赠者可能会更有效。

 5。移植的途径 5.1。Intraparenchymal交付

颅内移植是有效的治疗实验性缺血性中风( 27, 124年]。直接注入msc进入大脑实质会导致最多的msc在损伤区( 27),用更少的副作用在大脑之外,和可能带来最好的神经系统的改进 124年]。46个文章的荟萃分析显示,不同路线的政府影响msc治疗的治疗效果是( 125年]。大脑内的政府是最好的,其次是动脉内的管理,最后通过静脉注射。然而,神经外科是不能接受所有的病人 125年]。尽管立体定向技术的应用可以避免穿颅术,它仍然可能逼迫当地脑实质和血脑屏障,导致额外的神经损伤和炎症反应,甚至导致出血等并发症和癫痫。因此,颅内交付途径是否适用于临床应用还有待进一步研究和探讨。

 5.2。脑室/鞘内交货

脑室或鞘内注射的msc可以扩散到中枢神经系统的各个部分通过脑脊液。林等人msc注入老鼠的腰椎脊髓鞘,发现与静脉注射相比,msc鞘内注射能有效地迁移到梗塞的面积,可以区分神经元和星形胶质细胞,它促进了老鼠的改善运动机能与脑梗死 126年]。最近的一项研究报道,msc注入胼胝体不仅可以迁移到梗塞的地区还脉络丛(CP) [ 127年]。体外,coculture CP和msc表明他们可以促进彼此的扩散,这种相互作用可能与神经发生( 127年]。因此,作者建议,MSC注入侧脑室包含CP是移植的一个适当的方式。虽然脑室或鞘内政府不太可能比intraparenchymal政府造成二次伤害,它仍然是更多侵入性血管内管理,限制了其临床应用及其不方便操作。

 5.3。静脉注射

静脉注射的优点是它避免了颅内入侵,减少创伤,很简单,操作方便。许多临床试验的msc治疗使用静脉注射,取得了良好的效果,包括减少梗死体积和改善神经功能。虽然不同的研究报道,静脉注射的治疗效果路线在缺血性脑梗死可能是最小的,仍有相当大的好处( 124年, 125年]。静脉注射的局限性是它需要达到通过系统性动脉静脉循环,然后通过血脑屏障进入大脑。长途迁徙的结果是,只有一小部分(4%)的msc静脉注射可以位于缺血性脑组织,和大多数人留在外围器官如肺、肝、脾和肾,尤其是肺( 47, 128年]。由于其庞大的体积(18 μ米直径),AD-MSCs有更高的清除率通过肺循环。血管内注射的风险在于肺栓塞的可能性。例肺栓塞引起的血管内注入AD-MSCs日报》报道,尽管它不用于治疗是 129年]。

 5.4。动脉内的交货

动脉内的注入是血管内的另一个方法管理;大多数的研究颈内动脉注射。动脉内的注入不仅保留了微创血管内管理的优点,还可以绕过肺循环和改善msc在病变的浓度。李等人注射 2 × 10 6 msc在老鼠通过颈内动脉,发现21%的msc进入大脑,促进了功能的改善脑缺血后( 130年]。张等人相比,动脉内的的影响,颅内移植静脉,在MCAO模型大鼠,发现动脉内的路径显示,最大程度的神经功能恢复( 131年]。动脉内的注入的缺点是,它可能导致动脉内的栓子的形成,减少脑血流量,脑微血管栓塞,它与注入剂量的细胞( 132年]。有效性和安全性的临床试验证明了动脉内的注入患者的msc的是( 133年),因此动脉内的注入可能成为另一个合适的血管内的路线。

 5.5。腹腔内交货

腹腔内注射是一种不使用MSC管理的方法。这种管理方式会导致大量的msc在腹腔内积聚,而msc迁移到其他器官的数量非常小( 134年]。一项实验与缺氧缺血性脑病(HIE)模型大鼠的数量表明,msc注入腹腔内居住的地方到缺血区域小于,静脉注射 135年]。然而,Barzegar等人显示腹腔内注射的msc显示高存活率[ 116年]。这些作者msc的进一步证明,腹腔内注射到老鼠MCAO还显示一个有效的神经保护作用,这可能与脑血流量显著复苏后管理( 116年]。

 5.6。鼻内交货

鼻内的路线是干细胞移植的新方法。msc移植鼻内可以绕过血脑屏障在鼻黏膜,然后通过嗅觉进入大脑感觉神经或进一步转移到其他颅内地区通过脑脊液( 136年]。洲等人报道,鼻内管理msc peri-infarct区域达到6小时后交付,和msc移植鼻内可以减少梗塞体积,促进神经功能的恢复( 137年]。赵等人表明,鼻内政府的msc可以提高血脑屏障的通透性,促进神经功能的恢复后,这可能与促进血管再生的梗塞的面积( 138年]。研究人员发现,鼻内管理msc在缺氧缺血性脑损伤新生小鼠模型可以显示经济复苏的认知、感觉和运动功能 139年]。值得注意的是,鼻内政府的msc可以达到同样的效果,颅内管理( 139年]。鼻内注入的优点在于它的非侵入性,操作简单,重复的管理。然而,与啮齿动物相比,人类嗅球小。msc是患者的鼻内政府是否可以达到同样的效果,实验动物还有待证明临床试验。

总之,在当前研究msc治疗,intraparenchymal,静脉,动脉内的管理是三种最广泛使用的方法,和不同的管理方法有自己的优点和缺点(表 1)。血管内注射MSC管理可能是一个适当的方法。鼻内,干细胞移植的新方法,在临床应用潜力巨大。未来的研究需要评估和比较不同的管理方式的安全性和有效性,以便选择最合适的管理方式。

不同的MSC移植方法的优点和缺点。

路线 优势 缺点 参考
Intraparenchymal 归巢率最高;低off-brain副作用 高度侵袭性;额外的大脑组织损伤 ( 27, 124年]
脑室/鞘内 允许迁移的不同部分中枢神经系统;归巢率高 侵袭性 ( 126年]
静脉注射 低侵袭性;操作简单 停滞在外围组织;肺栓塞 ( 128年, 129年]
动脉内的 低侵袭性;相当大的归巢率 微血管阻塞 ( 130年, 132年]
腹腔内 低侵袭性;高存活率 归巢率低 ( 116年, 134年]
鼻内 Noninvasiveness;操作方便;重复管理 缺乏临床试验证据 ( 136年- - - - - - 138年]
6。移植的时机

不同的实验室研究msc移植后不同时间点的功效。Omori等人将老鼠分成两组;一组注射 3 × 10 6 在卒中后6小时诱导msc,另一组被注射 1 × 10 6 msc在6小时、24小时和48小时内,分别为( 140年]。研究人员发现,这两组达到相同的神经功能改善,表明msc治疗的时间窗可以扩展到脑梗塞后48小时( 140年]。赫斯等人报道的临床试验的早期政府msc的24 - 48小时内出现症状的急性缺血性脑梗死预后可能导致一个更好的一年。Ishizaka等人注射 1 × 10 6 msc在颈内动脉的老鼠1天,4、7 MCAO后感应(D1、D4和D7)。他们发现D1组显示最早的运动机能的提高,其次是D4集团,但D7集团没有恢复。没有显著差异的程度之间的复苏D1和D4组 141年]。本研究扩大了msc的治疗时间窗后4天,建议msc的早期应用程序可能会更快的恢复。后鼻内管理 1 × 10 6 msc在第三,第四,第五,第六天,桥等人发现,小鼠的运动功能显著提高14天,这表明政府的msc在延迟期仍是有益的 137年]。此外,据报道,msc仍然可以显著提高大鼠的神经功能经过1个月的梗塞,尽管它是用于一个相对大剂量( 3 × 10 6 )[ 142年]。

由于不同的管理方式,剂量,和评估神经功能在不同的研究中,最好的政府无法客观地获取时间。一个荟萃分析包括141篇文章的管理时间这些研究分为四组:0 - 6小时,12 - 24小时,2 - 7天,7天> ( 143年]。发现与12 - 24小时组和> 7天组,综合神经功能的得分是2 - 7天组显著提高( 143年]。此外,没有显著区别- 6小时,2 - 7天,这表明0 - 6小时,2 - 7天之后是政府(可能是最好的时间 143年]。一方面,在早期,局部脑组织缺乏氧气和能量,和炎症反应强,导致的低存活率msc。因此,政府在2 - 7天之后可能会增加msc的存活率,msc可以发挥更大的作用。另一方面,政府引起的神经功能的显著改善msc - 6小时可能与神经元的缺血半影的及时救援,炎症细胞的早期干预,激活的炎症级联。此外,研究还发现,与其他群体相比,6小时管理导致感觉运动最显著的改善结果( 143年]。因此,早期政府中风后7天内可能是最好的治疗时间。

尽管msc治疗的最佳时间是仍然是有争议的,不可否认,msc扩大缺血性中风的治疗时间窗,这样患者不能得到tPA溶栓治疗可以受益于msc超过4.5小时。

 7所示。剂量的移植

研究表明,静脉移植msc 5 × 10 5 和 3 × 10 6 在啮齿动物中风模型是有效的 144年]。在临床前研究中,msc被给予的剂量 1 × 10 5 , 5 × 105年 , 1 × 10 6 卒中后24小时归纳。结果发现,与对照组相比,只有老鼠的 1 × 10 6 组显示改善神经功能( 40]。也有研究使用较大剂量( 3 × 10 6 msc),发现相比 1 × 10 6 组,高剂量组大鼠的梗塞大小和显示更好的神经恢复下降了20%。第一阶段临床试验证明,静脉输液 0.5 × 10 6 , 1。0 × 10 6 , 1。5 × 10 6 msc /公斤同种异体msc在慢性缺血性中风患者是安全有效的。

是msc剂量越大,好处就越大?林等人注射 1 × 10 6 和 4 × 10 6 在老鼠和人类UC-MSCs静脉注射后24小时内MCAO发现高剂量的人类UC-MSCs没有导致缩小梗塞面积更重要。作者认为这可能是由于这样的事实,大多数msc留在外围组织后静脉注射大剂量的msc、所以msc的数量最终到达中枢神经系统并不像预期一样( 145年]。荟萃分析表明,神经功能的好处可能不是直接正比于msc的剂量,但可能是逆 U 形,行为功能降低的好处在最高剂量的msc ( 125年),这可能与血管内的缺点。当msc给予大剂量通过动脉或静脉,它可能导致微血管阻塞或栓子的形成,然后减少大脑或其他器官的灌注。因此,有必要掌握有效性和安全性之间的关系获得的最佳剂量。需要更多的临床和临床前研究的剂量值对应的顶点逆 U 字。

 8。治疗策略

尽管msc在缺血性中风的治疗潜力巨大,由于归巢率低,存活率,和移植后分化能力差,msc的影响在脑梗死后神经功能的恢复仍不满意,所以研究人员开发出一种各种各样的策略来增加msc的功效从不同的角度在缺血性梗塞。基因转换的主要策略包括预处理、或超表达,联合治疗,MSC-EV移植。

8.1。msc预处理的

预处理是一个战略的变化以不同的方式msc移植前的文化环境,以提高它们的功能特性。缺氧文化是一种最常用的msc预处理方法。提前适应缺氧环境可能使msc的贫瘠的环境中发挥更好的作用在体内。一个适当的缺氧环境可以增加msc的增殖率,促进其分化成不同的间充质细胞体外(行 146年]。在常氧和缺氧培养的msc移植到MCAO模型动物,胡锦涛等人发现,与常氧组相比,低氧预处理导致增加移植到缺血半影和改善不良环境中的生存能力 147年]。这些好处可能与增加C-X-C趋化因子受体的表达类型缺氧后4 (CXCR4)在msc。SDF-1作为配体,趋化因子受体CXCR4表达的增加促进了msc归航梗塞的面积( 147年]。陈等人显示增强的迁移和生存的msc缺氧预处理后的抑制作用可能与caspase-3激活和缺氧诱导因子- 1表达的增加 α(HIF-1 α)[ 148年]。此外,脑源性神经营养因子的表达和VEGF在msc预处理缺氧更重要的是,促进了血管生成增加和神经再生更重要( 148年]。此外,作者认为缺氧预处理[8小时是最好的时间 148年]。香港等人报道,msc在缺氧环境中培养更高水平的CD200表示,这可能是减少小胶质细胞的激活和表达的增加抗炎细胞因子il - 10和TGF -等 βMSC移植后,表明缺氧预处理后的MSC可以增强免疫调节能力是 117年]。应该注意的是,移植的条件培养基和液源自缺氧预处理msc为MCAO模型动物还显示缩小梗塞面积更大(和改善神经功能 149年, 150年]。此外,低氧预处理的保护作用也可以改善条件培养液岁来自BM-MSCs缺血性神经元,从而部分抵消年龄的不利影响的自体骨髓干细胞移植( 151年]。

除了文化在缺氧环境中,有很多方法可以预处理msc。体外研究表明,IL-1-treated msc可以分泌更多的粒细胞集落刺激因子(g - csf)和减少炎症介质的分泌在活化的小胶质细胞 152年]。同一作者中来自IL-1-treated msc注入MCAO模型动物,发现条件培养液可以减少梗塞体积30%中风和改善神经功能评分后48小时( 153年]。以上证据表明,il - 1预处理可以诱导msc转变成抗炎和pronutritional表型在脑梗死和发挥有益的作用。托宾等人干扰素的疗效进行比较 γmsc预处理和正常msc在MCAO模型动物,发现尽管没有显著差异在两者之间的功能改进,干扰素- γmsc预处理可能更有优势,这反映在干扰素-这一事实 γmsc预处理可以诱导活化的小胶质细胞分泌减少促炎细胞因子和更有效地诱导少突细胞分化和髓鞘形成 39]。vx - 765是一种选择性caspase-1抑制剂。vx - 765年太阳等人发现,移植msc预处理导致更多的抗炎细胞因子和促炎细胞因子和凋亡细胞低于nonpretreated msc。vx - 765的增强的抗炎和抗凋亡作用可能与自噬的激活调控AMPK / mTOR信号通路( 154年]。不同于上述机制,作者认为自噬的增加有利于治疗是通过msc。因此,自噬的作用的治疗是通过msc还有待进一步的研究和探索。

MSCs-EV是msc治疗的重要机制。胆固醇,作为电动汽车的一个重要组成部分,参与生产、分泌,和功能调节电动汽车( 155年]。Barzegar等人培养人类PL-MSCs胆固醇脂质补充媒体和发现人类PL-MSCs治疗胆固醇脂质可以释放更多的电动汽车,和静脉移植的存活率也显著改善( 116年]。当 1 × 10 5 人类PL-MSCs治疗胆固醇脂质是通过静脉注入小鼠MCAO感应1小时后,研究人员发现,他们可以减少梗塞大小和恢复神经功能,而低剂量相同的人类共同PL-MSCs没有任何保护作用[ 116年]。这些证据表明,msc预处理与胆固醇脂质可以改善msc治疗的效果是提高电动汽车的释放和生存能力。

三维(3 d) MSC文化的聚合是一种新方法。msc培养以这种方式形成一个球体组成的500 - 10000细胞紧密。与2 d附着msc相比,他们的缺氧环境中迁移能力和生存能力增强,和释放抗炎和营养因素增加( 156年]。元等人证实上述特征的3 d aggregate-derived msc在MCAO模型动物和显示小梗塞大小3 d aggregate-derived msc移植后,表明3 d聚合是一种有效的预处理措施后提高msc的功效是 157年]。大多数干细胞研究使用胎牛血清(的边后卫)文化msc。月球等人相比的功效MSC在胎儿骨骼血清培养,正常健康控制血清,和中风病人血清在MCAO模型动物,发现大鼠移植MSC在中风病人血清培养显示更重要的血管和神经发生,这是一个灵感的自体MSC移植( 158年]。

 8.2。基因转染或超表达

是一种很有潜力的治疗策略提高msc治疗的治疗效果是使转染特定基因病毒载体和质粒msc过多表达某些分子或蛋白质。后,移植msc的导航主要由趋化因子受体之间的相互作用表面的msc及高水平的趋化因子在缺血性病变。主题趋化因子配体2 (CCL2)是一种最表达趋化因子后的侧大脑半球。它介导多种细胞的转移到大脑与碳碳主题互动受体2 (CCR2)。黄等人移植CCR2转基因msc在MCAO模型动物,发现这种CCR2过度msc可以更有效地迁移到缺血性损伤和调解的保护血脑屏障和更显著改善神经功能 159年]。此外,李等人发现,移植的CCL2中msc导致更多显著增加血管再生和神经发生显著减少炎症反应( 160年]。此外,研究人员还报告说,过度的神经源性转录因子neurogenin-1可以上调CCR1趋化因子受体的表达,CCR2,和趋化因子受体CXCR4在msc,从而增加msc缺血区域的导航和促进神经功能的进一步改善 161年]。以上证据表明msc移植到缺血损伤越多,越有利。通过基因手段促进msc的导航是一个潜在的治疗策略。

免疫调节是msc治疗的一个重要机制。正如上面提到的,移植msc可以调节后的炎症反应是通过上调抗炎细胞因子的水平和表达下调促炎细胞因子的水平。只是等人报道,静脉注射il - 10的overexpressing msc导致缩小梗塞面积更重要和更显著改善神经功能比普通msc ( 162年]。具体地说,这种转基因的msc可以导致更高水平的抗炎细胞因子il - 10在病变,可抑制小胶质细胞的激活和更有效的促炎细胞因子的分泌 162年]。

修复神经回路的msc治疗的另一个重要机制。‘诺金’是一种细胞外骨形成蛋白(BMP)拮抗剂,促进神经发生通过抑制BMP信号( 163年]。陈等人的大脑基因转染MSC移植静脉注射后6小时MCAO模型的感应,发现与MSC正常组相比,这种类型的MSC可以显著增加老鼠大脑‘诺金’水平,更重要的在侧SVZ神经发生 164年]。有趣的是,陆等人移植msc cotransfected BDNF基因和大脑的基因,发现这些msc没有显示额外的凋亡效应但显示额外的抗炎作用 165年]。具体地说,与msc转染与BDNF基因或基因单独锻炼,公司转染msc更有效地抑制TLR4 / MyD88通路的激活和MMP-9的表达和活性氧(ROS) ( 165年]。

由于msc可能发挥治疗作用主要通过旁分泌,许多研究人员选择一些细胞因子过表达或营养因素增加治疗效果。纤维母细胞生长因子1 (FGF1),作为旁分泌FGF家族的一员,在神经元和丰富可以调解神经保护 166年, 167年]。Ghazavi等人调查的影响AD-MSCs转染FGF1和发现与正常AD-MSCs相比,前者可能会增加的FGF1缺血性病变,减少细胞凋亡,梗塞大小更重要( 61年]。此外,利纳雷斯等人发现,FGF21转染msc在体外抗凋亡能力强的氧化应激和炎症环境中,这表明FGF21转染msc可能有更强的生存能力和神经保护能力梗塞的病变( 168年]。LV等人发现,移植msc overexpressing HIF-1 α增加了生存在缺血性损伤和缩小梗塞面积更重要和恢复neurobehavior,这是进一步减少促炎细胞因子和增加相关的神经营养因子 169年]。HIF-1 α是一个保护性监管因素产生的细胞在缺氧环境。HIF-1的治疗效果 αoverexpressing msc与低氧预处理msc上面提到的一致。如上述机制部分中所述,移植的VEGF表达转基因msc是不利于治疗。然而,最近的一项研究报道相反的结果。在这项研究中,移植的VEGF表达转基因msc导致梗塞尺寸小,更重要的血管生成,和神经系统的改进 170年]。两个结果的原因不明,可能与不同的管理方法,管理时间和测量时间点。其他研究转染不同的细胞因子,如脑源性神经营养因子、GDNF, PLGF,和肝细胞生长因子(HGF),如表所示 2。

基因转染治疗与msc。

转染基因 转染向量 细胞类型 剂量 移植的路线 管理时间 结果(与正常相比msc) 参考
脑源性神经营养因子 腺病毒 hBM-MSCs 5 × 10 5 颅内注射 MCAO后24小时 减少凋亡细胞;小梗塞的体积;改善神经系统功能 ( 45]
GDNF 腺病毒 hBM-MSCs 1。0 × 10 7 静脉注射 MCAO后3小时 小梗塞的体积;更高的功能恢复 ( 48]
HGF sim-plex疱疹病毒1型 BM-MSCs 1。0 × 10 6 颅内注射 2或MCAO后24小时 减少凋亡细胞;小梗塞的体积;更高的功能恢复 ( 208年]
PIGF 腺病毒 hBM-MSCs 1。0 × 10 7 静脉注射 MCAO后3小时 血管生成;小梗塞的体积;更高的功能恢复 ( 60]
FGF1 pCMV6-entry向量 AD-MSCs 2.0 × 10 6 静脉注射 MCAO后0.5小时 减少凋亡细胞;小梗塞的体积;更高的功能恢复 ( 61年]
Ang;VEGF;Ang + VEGF 腺病毒 hBM-MSCs 1。0 × 10 6 静脉注射 MCAO后6小时 Ang / Ang + VEGF:更多的血管生成;小梗塞的体积;更高的功能恢复。VEGF:梗塞尺寸增加;功能恶化 ( 56]
VEGF 腺病毒 BM-MSCs 1。0 × 10 6 颅内注射 MCAO后24小时 血管生成;小梗塞的体积;更高的功能恢复 ( 170年]
Hif-1 α 慢病毒 BM-MSCs 1。0 × 10 6 颅内注射 MCAO后24小时 低水平的促炎细胞因子;更高层次的神经营养因子;小梗塞的体积;更高的功能恢复 ( 169年]
TSP4 慢病毒 BM-MSCs 2.0 × 10 6 静脉注射 MCAO后3小时 更高水平的Ang-1和vWF;血管生成;更高的功能恢复 ( 209年]
il - 10 腺相关病毒 hBM-MSCs 1。0 × 10 6 静脉注射 MCAO后0或3小时 低水平的促炎细胞因子和小胶质激活;小梗塞的体积;更高的功能恢复 ( 162年]
CCR2 慢病毒 BM-MSCs 2.0 × 10 6 静脉注射 MCAO后24小时 更多的导航;更少的BBB泄漏;更高的功能恢复 ( 159年]
CCL2 没有一个 hUC-MSCs 1。0 × 10 6 静脉注射 1,MCAO后4天 更多的导航;更多的血管和神经发生;更少的神经炎症;小梗塞的体积;更高的功能恢复 ( 160年]
Ngn1 逆转录酶病毒 hBM-MSCs 1。0 × 10 6 动脉内的注入 MCAO后2小时 更多的导航;减少凋亡细胞;更少的神经炎症;更高的功能恢复 ( 161年]
‘诺金’ 腺病毒 BM-MSCs 5.0 × 10 6 静脉注射 MCAO后6小时 更多的神经发生;小梗塞的体积;更高的功能恢复 ( 164年]
8.3。联合治疗

近年来,MSC治疗策略的研究焦点是提高MSC治疗的疗效是通过结合其他药物或治疗措施。二甲胺四环素是一种四环素抗生素。由于其抗炎和抗凋亡的影响和良好的穿透血脑屏障,许多研究已经报道的有利影响中枢神经系统( 171年, 172年]。曹等人表明,与单独移植msc相比,联合治疗显示小梗塞大小和更重要的改善神经功能,这可能与二甲胺四环素增强的神经发生和血管生成msc ( 173年]。辛伐他汀类β-还原酶抑制剂,最初是用来降低胆固醇,独自及其应用也证明了改进后的预后。崔等人发现,辛伐他汀可显著提高msc的趋化因子趋化因子受体CXCR4的表达,促进msc的归航,进一步促进血管再生和神经功能恢复( 174年]。也可以通过鼻内政府联合治疗。沈等人管理msc与igf - 1结合到鼻子,发现这一策略增加了msc促进血管再生和神经发生的能力,进一步提高缺血性脑血流量的区域( 175年]。

由于血脑屏障的修复会导致外围药物的传递率的减少,中风的药物治疗在慢性阶段往往不能达到预期的效果。虽然据报道,静脉注射的msc在卒中后1个月可以改善运动机能,这种有益的结果可能是由于相对较大的药物剂量( 3.0 × 10 6 )[ 142年]。据报道,甘露醇结合temozolomide可以抑制血脑屏障通透性的增加引起的内皮细胞紧密连接蛋白( 176年]。蔡等人将这一策略应用于msc治疗,发现尽管msc在大脑中检测到的没有实质;这两种药物结合msc可以改善的行为缺陷通过增加大脑实质转移MSC-derived微泡(一种MSC-EVs),并没有观察到在msc治疗组( 177年]。这种组合策略提供了一种新方法治疗慢性中风。

许多中药都被证明是提高msc治疗的疗效。基数当归是一种中药神经保护作用。钠ferulate (SF)和n-butylidenephthalide (BP)是两个基数当归的主要活性成分。研究表明,BP能增强SDF-1之间的交互 α/ cxcr,促进msc搬到一个缺血性焦点,更有效地促进msc分化为星形胶质细胞( 178年]。张等人注入了科幻、英国石油公司和msc静脉注射到MCAO大鼠,发现这种联合治疗可以进一步增加VEGF的含量和BDNF在缺血性病变,更有效地促进血管再生和神经功能恢复( 179年]。其他研究小组也证实了增强当归提取物对msc的疗效的影响( 180年]。四甲基吡嗪(TMP),从中药中提取的活性成分根茎Chuanxiong,也已被证明能够增加在msc趋化因子受体CXCR4的表达,促进骨髓间充质梗塞的归航的脑组织( 181年]。MCAO模型动物,TMP和msc的结合应用进一步促进VEGF的表达和脑源性神经营养因子,导致一个更显著改善神经功能评分( 182年]。其他实验室的研究表明,这种增强效应可能与TMP对msc的抗炎和神经发生的影响 183年]。其它药草和增强对msc治疗的影响包括丹参( 184年淫羊藿(浓度), 185年),和冰片 186年]。

除了药物之外,一些物理疗法结合msc也被证明是有益的。森本晃司电刺激器植入到内部和外部的颅腔的老鼠 187年]。发现电刺激可以增加msc注入胼胝体的运动对缺血性焦点,SDF-1水平的增加有关 α。合并后集团的老鼠显示梗塞大小较小( 187年]。电针刺激(EA)是一种物理疗法,结合传统的针灸和电刺激。研究表明,EA可以提高BDNF的表达和VEGF mRNA在脑缺血动物模型,促进功能恢复( 188年]。金等人治疗小鼠EA从5天每天一次16 MCAO后,发现EA结合MSC移植可以显著提高小鼠的运动机能脑梗死后,这可能与促进神经营养因子分泌和神经发生 189年]。同一实验室的另一份报告显示,EA可以增加TrkB基因转染msc分化成成熟的神经元和增加脑源性神经营养因子的水平和neurotrophin-4/5更重要( 190年]。Bi等人的头放在一个冰包3小时MCAO后立即感应和注射 1 × 10 6 msc在心室24小时后( 191年]。发现这种轻度体温过低的治疗增加msc的导航效率和血管生成能力和显著降低神经功能评分( 191年]。此外,MSC治疗结合锻炼或康复也显示出对MSC的功效[有益的影响 192年, 193年]。

纳米技术的兴起是再生医学很大的帮助。一些新的纳米材料用于msc治疗缺血性中风的研究。体外实验表明,nitrogen-doped碳nanocages (NCNCs)可以提高msc在小胶质细胞激活的抑制作用 194年]。仅与移植msc,静脉注射的msc结合NCNCs与脑梗死小鼠表现出更高水平的il - 10,低水平的TNF - α,小梗死体积( 194年]。Nazarian等人发现modafinil-coated金纳米粒子(AuNPs)可以促进msc的凋亡能力,进一步减少脑梗死的面积,它是伴随着显著增加脑源性神经营养因子的水平和GDNF 195年]。左等人报道,氧化铈纳米颗粒与人类的结合UC-MSCs可能获得的抗氧化作用,提高后者的抗炎效果。具体来说,活性氧的水平和炎症因子(TNF - α、il - 6和干扰素- γ)和脑梗塞大鼠的脑组织移植后的人类UC-MSCs贴上nanoceria明显下降( 196年]。姚等人提出了一种新的nanoplatform加载msc。这种方法允许我们定量检测移植后细胞迁移的SPECT成像,它可以连续释放钴原卟啉IX保护细胞不受氧化应激,从而增加msc在缺血性病变的生存 197年]。MCAO模型小鼠移植msc通过这种方法显示更好的神经恢复( 197年]。

 8.4。MSC-EV移植

MSC-EVs msc的主要机制之一可能是治疗。近年来,许多研究已经使用孤立MSC-EVs单独治疗,表明msc的疗效并不比独自一人。甚至一些研究报道,注入MSC-EVs仅显示更重要比MSC移植神经功能改善( 93年]。因此,移植仅MSC-EVs似乎是一个不错的选择策略,与msc相比有许多优点。首先,MSC-EVs静脉注射能更有效地达到梗塞病变( 93年]。由于其较小的体积和脂质双层囊泡结构,MSC-EVs不呆在外围器官静脉注射后msc和更容易穿过血脑屏障。其次,血管闭塞和微血管血栓的风险减少移植后,和MSC-EVs没有肿瘤转化的潜力,因为他们不能复制的方式。第三,MSC-EV有一个健壮的结构和可以存储在-80°很长一段时间没有失去生物活性( 198年]。最后,静脉注射MSC-EVs可以减少外周免疫抑制(即。的减少B细胞、NK细胞和T细胞)是后 95年]。此外,MSC-EVs还可增强基因工程。如前所述,MSC-EVs overexpressing某些microrna有更强的功效。联合治疗似乎也是可行的,因为AD-MSCs结合AD-MSC导出液静脉注射后3小时导致小梗塞大小和神经功能改善优于单独( 199年]。因此,MSC-EVs可能是一种有效的替代msc、潜力巨大的治疗缺血性中风。目前,很少有临床试验MSC-EVs,中风患者的疗效和安全性需要进一步评估。

 9。临床试验

大量的临床数据证明了msc治疗的可行性,和干细胞疗法的临床管理也是预期。大量的临床试验证明了msc治疗的有效性和安全性。最早的临床试验包括只有30主题,五人收到 1 × 10 8 msc在5 - 7周后急性中风。1年的观察期内,没有不良事件报告在这五个病人。和巴塞尔指数(BI)这五个病人显著改善,表明某些神经功能改善( 200年]。李等人招收了85名患者严重。五年随访期间,MSC治疗组有更高的累积生存率,更多的病人较低的改良Rankin规模(夫人)评分(0 - 3),而且没有不良反应( 201年]。此外,Jaillard等人进行的一项随机对照试验表明,尽管静脉注射自体间充质干细胞并没有改善BI,夫人,和美国国立卫生研究院的中风尺度(署)2年后,它促进了运动功能评分的改善 202年]。

近年来,越来越多的不同的临床试验显示多样化临床转化的可能性。利维的I / II期临床试验等人首次证明单静脉注射同种异体BM-MSCs安全有效。没有15严重不良反应在后续可能与干细胞疗法。此外,静脉注射的150万个细胞/公斤同种异体msc在第二阶段有了明显的改善在BI评分和署分数( 203年]。邓等人进行了一项II期临床试验的安全性和有效性评估鞘内注入同种异体BM-MSCs治疗是第一次。59岁的受试者接受同种异体BM-MSCs四次鞘内注入( 1 × 10 6 细胞/公斤体重),主要评估分数夫人和90天的治疗后不良事件的发生( 204年]。该项目仍在进行中。一些文献也报道了改良msc治疗的临床试验。斯坦伯格等人移植SB623细胞,BM-MSCs notch 1基因转染,18慢性中风患者的大脑;结果显示显著改善欧洲卒中量表(ESS)得分,署得分,Fugl-Meyer (F-M)总分和F-M运动规模分24个月的治疗后( 205年]。有一张桌子的msc治疗患者的临床试验(表 3)。

msc治疗患者的临床试验。

类型的试验 中风类型 样本大小 细胞类型 剂量/单( 年代 )或多个( 米 ) 路线 从中风发作的海军上将 后续 结果 参考
个随机对照试验 严重的是 30. BM-MSCs /自体 5 × 10 7 / 米 四世 4 - 5个星期7 - 9周 1年 在BI显著改善。署和核磁共振扫描的差异不显著 ( 200年]
个随机对照试验 严重的是 85年 BM-MSCs /自体 5 × 10 7 / 米 四世 5周7周 5年 没有明显的副作用。0 - 3夫人患者显著增加 ( 201年]
OL-PT 是慢性 12 BM-MSCs /自体 0.6 - - - - - - 1。6 × 10 8 / 年代 四世 36 - 133天 1年 无副作用。减少梗塞体积的> 20%,1周 ( 210年]
OL-PT 亚急性是 11 BM-MSCs /自体 85年 × 10 6 / 年代 四世 7-30天 6个月 无副作用。改善署、BI和夫人 ( 211年]
SB-CT 严重的是 20. BM-MNCs /自体 1.59 × 10 8 / 年代 IA 5 - 9天 180天 无副作用。神经功能无显著差异 ( 212年]
OL-PT 是慢性 36 BM-MSCs /同种异体 1。5 × 10 6 / 年代 四世 > 60天 12个月 无副作用。显著改善在BI和署 ( 213年]
OL-PT 是慢性 18 SB623细胞/同种异体 2.5 × 10 6 / 年代 5.0 × 10 6 / 年代 10 × 10 6 / 年代 集成电路 > 60天 24个月 都经历过至少1治疗诱发的不良事件。显著改善署F-M和ESS ( 205年]
个随机对照试验 亚急性是 31日 BM-MNCs /自体 1。0 × 10 6 / 年代 3.0 × 10 6 / 年代 四世 < 2周 2年 没有显著的改善署、BI和太太在运动功能显著改善 ( 202年]
OL-PT 是慢性 12 BM-MNCs /自体 没有提供 四世 3-24月 4年 无副作用。显著改善在156年和208年mBI周 ( 214年]

个随机对照试验:随机控制试验;OL-PT:开放标签前瞻性试验;SB-CT:简单的盲控制试验;第四:静脉注射;IA:动脉内的;集成电路:颅内;adm:管理。

 10。讨论

在这项研究中,我们主要关注机制,应用程序参数和msc治疗缺血性中风的治疗策略。一方面,msc治疗的机理是先前的评论的焦点( 206年, 207年),但大多数的前几篇文章在这一领域没有足够详细。在这里,我们做一个相对全面的回顾和总结的作用机制msc和回顾了研究的作用机制近年来的热点,即线粒体转移和细胞外囊泡。我们相信,这将为后续研究提供重要参考的msc的机制。另一方面,应用程序参数和治疗策略的关键msc治疗的临床转化,但先前的评论很少关注这两个方面。这手稿也使得这两个方面的全面的回顾和总结,包括总结msc的最佳应用程序参数(即。最佳剂量和最佳时间窗口)和显示(即最新优化的治疗措施。、预处理和综合治疗)。我们相信,这是具有重要意义的发展后续临床试验。总之,我们希望这两个基础研究和临床试验可以获得有用的信息从这个手稿,以便促进msc治疗的进步。

免疫调节、神经保护、血管和神经回路重建的主要机制是msc治疗。除了旁分泌,线粒体转移或细胞外泡转移也可能msc的主要途径通过法案,和MSC-EVs可能是一种有效的替代战略msc治疗。MSC治疗缺血性中风的治疗时间窗,延伸和政府早期中风后7天内可能是最好的治疗时间。血管内注射msc可能是一个适合临床应用的方式,但我们应该注意其不良反应。鼻内的政府也是一个有前途的MSC移植的方法。最佳治疗剂量与msc还不确定,但是没有积极的剂量和效率之间的线性相关性。有很多研究提高msc的治疗策略,但无论是预处理或基因修饰,联合治疗,或者MSC-EVs,他们主要基于msc治疗的机制。澄清的作用机制、分子调控和信号通路的msc将促进更多的发现有益的治疗策略。

10.1。限制

当前审查的几个限制不应被忽略。首先,我们回顾了相关文献在PubMed数据库。一些文章不包括在这个数据库可以省略,导致不完整的审查。其次,在这项研究中,没有深入调查和总结MSC-EVs和微核糖核酸的研究火锅最近msc。第三,msc治疗是安全的,这是至关重要的临床转化,没有在本研究调查。

 10.2。未来的发展方向

MSC治疗缺血性中风的治疗时间窗,延伸和政府早期中风后7天内可能是最好的治疗时间。虽然msc的血管内注射的应用可能是一个适当的治疗,可能需要更多的努力来确定潜在的不良反应。通过鼻内的路线和交付MSC MSC移植的也可能是一个有前途的方法。此外,最佳治疗剂量与msc需要调查。此外,有许多不同的治疗策略优化msc的功效;研究人员应当进行临床试验在这一领域在未来取得更好的临床转化。

 11。结论

总之,MSC移植的治疗提供了希望。进一步研究的机制和优化的治疗策略奠定一个坚实的基础的临床转化MSC治疗。

 缩写 是:

缺血性中风

 msc:

间充质干细胞

 电动汽车:

细胞外囊泡

 MSCs-EVs:

MSC-derived电动汽车

 t-PA:

组织纤溶酶原激活物

 MT:

机械血栓切除术

 MCP-1:

单核细胞化学引诱物蛋白1

 SDF-1:

基质细胞衍生因子- 1

 MMP-9:

矩阵metalloproteinase-9

 OGD:

氧气和葡萄糖剥夺

 亚瑟士:

酸敏感离子通道

 分子:

cAMP-response元素结合蛋白

 MCAO:

大脑中动脉闭塞

 脑源性神经营养因子:

脑源性神经营养因子

 神经生长因子:

神经生长因子

 GDNF:

神经胶质细胞line-derived神经营养因子

 bFGF:

碱性纤维母细胞生长因子

 如果:

细胞凋亡诱导因子

 VEGF:

血管内皮生长因子

 Ang-1:

而

 PlGF:

胎盘生长因子

 bFGF:

碱性纤维母细胞生长因子

 Ang-MCS:

Ang-1基因修改mcs

 VEGF-MCSs:

VEGF基因修改mcs

 Ang-VEGF-MCSs:

hmc Ang-1基因结合VEGF基因修改

 SVZ:

Subventricular区

 SGZ:

Subgranular区

 GAP-43:

轴突生长相关protein-43

 tnt:

隧道纳米管

 OGD / RO:

氧葡萄糖剥夺和再氧化

 MSC-EVs:

间充质干细胞电动汽车

 BMEC:

脑微血管内皮细胞

 BM-MSCs:

来源于msc的骨头

 AD-MSCs:

脂肪msc

 DP-MSCs:

牙科pulp-derived msc

 PDLSCs:

牙周韧带干细胞

 UC-MSCs:

脐cord-derived间充质干细胞

 PL-MSCs:

Placenta-derived msc

 IGF:

胰岛素样生长因子

 催促:

缺血脑病

 趋化因子受体CXCR4:

C-X-C趋化因子受体类型4

 HIF-1 α:

缺氧诱导因子- 1 α

 3 d:

三维

 的边后卫:

胎牛血清

 CCL2:

主题趋化因子配体2

 CCR2:

碳碳主题受体2

 FGF1:

纤维母细胞生长因子1

 HGF:

肝细胞生长因子

 骨形态发生蛋白:

骨形成蛋白

 ROS:

活性氧

 TSP4:

Thrombospondin-4

 科幻小说:

钠ferulate

 英国石油公司:

n-Butylidenephthalide

 TMP:

四甲基吡嗪

 EA:

电针刺激

 NCNCs:

Nitrogen-doped碳nanocages

 AuNPs:

Modafinil-coated金纳米粒子

 BI:

巴塞尔指数

 夫人:

改良Rankin规模

 署:

美国国立卫生研究院的中风尺度

 ESS:

欧洲卒中量表

 F-M:

Fugl-Meyer总分。

 的利益冲突

作者报告没有利益冲突。

 确认

谢谢你提供的图像元素Servier医学艺术库图 1。这项工作得到了中国国家重点研发项目(2018 yfc1312600 2018 yfc1312603)和浙江省重点研发项目(2018号c03011)。

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