SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi 10.1155 / 2021/8835156 8835156 评论文章 间充质干细胞之间的串扰和巨噬细胞在骨再生:系统回顾 https://orcid.org/0000 - 0001 - 5536 - 4088 胫骨 丽塔Lih-Ying 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 6679 - 0020 李 Chien-Wei 2 3 沈 奥斯卡Yuan-Jie 4 徐 Hongtao 1 https://orcid.org/0000 - 0001 - 5232 - 5374 李 奥斯卡Kuang-Sheng 1 2 5 6 琼斯 埃琳娜。 1 骨科及创伤学 医学院 威尔斯亲王医院 香港中文大学 999077年香港特别行政区 中国 cuhk.edu.hk 2 组织工程和再生医学研究所 香港中文大学 999077年香港特别行政区 中国 cuhk.edu.hk 3 生物医学科学学院 医学院 香港中文大学 999077年香港特别行政区 中国 cuhk.edu.hk 4 医学院 香港中文大学 999077年香港特别行政区 中国 cuhk.edu.hk 5 李嘉诚健康科学研究所 威尔斯亲王医院 香港中文大学 沙田 999077年香港特别行政区 中国 cuhk.edu.hk 6 整形外科学系 中国医科大学附属医院 台中 台湾 cmu.edu.cn 2021年 15 6 2021年 2021年 28 8 2020年 28 2 2021年 13 5 2021年 15 6 2021年 2021年 版权©2021丽塔Lih-Ying Shin et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

骨再生是一个复杂的和协调的过程,包括免疫细胞之间的串扰和居民细胞损伤。移植间充质干细胞(msc)是一种很有前途的战略来提高骨再生。越来越多的证据表明,巨噬细胞产生重大影响骨在骨再生。然而,巨噬细胞亚型的精确机制影响骨再生和msc与巨噬细胞尚未完全阐明。在这个系统的文献回顾中,我们收集证据对msc之间的串扰和巨噬细胞在骨再生。根据棱镜协议,我们从PubMed和Embase数据库中提取文献利用“间充质干细胞”和“巨噬细胞”和“骨再生”作为关键词。33的研究为本文选择。msc孤立的骨髓和脂肪组织主要巨噬细胞和巨噬细胞细胞系被用于选择的研究。总之,抗炎巨噬细胞(M2)更有可能加强骨再生与天真(M0)和经典激活巨噬细胞(M1)。移植msc诱导M1-to-M2过渡和转换在骨折骨微环境促进骨再生和骨缺损模型。 This review highlights the complexity between MSCs and macrophages, providing more insight into the polarized macrophage behavior in this evolving field of osteoimmunology. The results may serve as a useful reference for definite success in MSC-based therapy based on the critical interaction with macrophages.

 卡罗林斯卡医学院 香港政府研究资助委员会,一般研究基金 14104620 香港中文大学 2018.020 1。介绍 1.1。骨折愈合和骨再生

目前,每年有超过2000万人患有骨折,主要是由于骨质疏松症的患病率,骨肉瘤,骨软化,骨髓炎,萎缩性骨折不愈合。仅有四分之一的病人收到整形干预,其中超过一半是治疗骨移植、目标折磨的网站( 1, 2]。然而,高复发医疗体系带来严重的经济负担。为了解决这个健康问题,众多的研究人员调查了骨再生过程和干预,希望找到更有效的方法来治疗这些伤害。

骨折愈合是一个复杂而有序的过程来开发网站没有缺陷形成的骨基质纤维疤痕,涉及一系列的细胞外和细胞内的信号通路。骨折愈合特征为两种类型:主要骨修复(直接)和二级骨修复(间接) 3]。主要断裂修复通常并不自然发生的,因为它只发生在刚性固定骨结束,直接接触,绝对稳定。另一方面,二次骨折修复,包括软骨内和膜内的骨化,是最常见的骨折愈合的过程,可以提高承载和微动。急性炎症反应在骨折网站是必要的发起组织再生,伴有炎性分子的分泌在二次骨折修复。炎症细胞的生物学事件,如招聘和促进血管生成发生后分泌的促炎的分子。内源性msc、从本地招募软组织和骨髓,迁移到损伤部位,增殖,分化成成骨细胞。软骨骨痂的形成提供了稳定的结构裂缝网站将取代硬骨愈伤组织有更多的机械刚度通过矿化和吸收的软愈伤组织。血管再生和neoangiogenesis也是必不可少的完全恢复骨的生物力学性能( 4]。

 1.2。近年来在骨愈合:巨噬细胞在骨愈合的作用

骨折愈合的整个过程可以大致分为两个阶段:早期的炎症阶段和组织再生阶段。在二级骨修复,免疫细胞渗透血肿和释放细胞因子启动炎症伴有短暂的但广泛影响内源性MSC招聘和随后的再生处理。虽然涉及到各种类型的免疫细胞( 5, 6],巨噬细胞表现出不可分割的合作osteolineage细胞在整个光谱的骨折愈合过程。

巨噬细胞消融减少骨矿物质密度和小梁数目减少骨骼发展的早期阶段( 7]。Schlundt et al。 8]还显示巨噬细胞的作用在软骨内骨化和膜内的骨化。由于有缺陷的软骨吸收干扰软骨内骨化与选择性观察小鼠巨噬细胞消耗;同时,加强骨膜骨形成在该地区远离断裂缺口。巨噬细胞的必要性在早期软骨内骨化的发生和发展是明显的巨噬细胞Fas-induced细胞凋亡(黑手党)模型( 9]。

虽然巨噬细胞被确定为第一批浸润细胞在骨折与促炎的状态,他们也显著调节后续骨修复。不同亚型的巨噬细胞与骨折愈合的阶段相对应。M1经典激活巨噬细胞在炎症阶段,以后M1,执行吞噬作用和产生促炎细胞因子,如TNF、il - 1β,il - 6、il - 12,促进骨生成在早期和中期阶段提高基质矿化( 10, 11]。后期阶段,或者激活巨噬细胞,以后M2, proregenerative释放细胞因子,如il - 10、及护,BMP2,环境和VEGF,建立抗炎和促进骨软骨分化和血管生成 5, 10]。因为两种亚型的巨噬细胞做出实质性的贡献在骨折愈合的不同阶段,调节不同的巨噬细胞亚型的存在被认为是骨折愈合的治疗方法。

 1.3。相声的间充质干细胞和巨噬细胞在骨愈合

msc治疗各种疾病被认为是一个有前途的bioagent基于他们的免疫调节能力 12, 13]。有趣的是,巨噬细胞参与的msc的治疗效果。msc和巨噬细胞之间的通信被广泛研究[ 14];检查参与组成分泌腺的MSC的改变以应对炎症巨噬细胞,而相应的巨噬细胞反应后MSC治疗也是observed-forming反馈回路。强调骨折愈合和骨再生,巨噬细胞之间的相互作用和MSC最近总结Pajarinen et al .,显示来自巨噬细胞旁分泌分子指导MSC分化中扮演至关重要的角色( 11]。许多评论和系统评价强调msc的作用[ 15- - - - - - 18和巨噬细胞极化 19- - - - - - 21在骨再生。然而,全面了解msc和巨噬细胞在骨再生之间的交流仍然是不够的。本文旨在全面和系统地分析msc和巨噬细胞之间的沟通,以填补知识空白的澄清的现象在骨再生。

 2。方法 2.1。搜索策略

文章系统回顾进行系统地评估msc和巨噬细胞在骨再生之间的串扰。PubMed和Embase数据库综合用于搜索相关文献由两个调查员(HT徐LY Shin)。搜索词的关键词是“间充质干细胞”和“巨噬细胞”和“骨再生,结合网格这些关键词。整个搜索的细节条款和搜索工作流的棱镜可以指附录a - c。

 2.2。包含和排除标准

资格审查的标题和摘要进行了基于以下标准:(1)文章都是用英语和发表在过去10年;(2)主要研究必须与“间充质干细胞”和“巨噬细胞”和“骨再生”;和(3)评论文章、报告、信件、社论、和通讯都排除在外。

 2.3。数据提取和管理

一个标准的过程数据提取每个合格的文章了。标题不相关的话题被第一,紧随其后的是排斥的研究无关的抽象。所有的副本都删除。从选定的研究总结了以下信息:(1)作者,(2)细胞来源,(3)研究类型,(4)细胞管理,(5)msc与巨噬细胞相互作用,(6)拟议的机制。评论者之间是否有不确定性或不一致(HT徐LY Shin),第三个审稿人是咨询(CW Lee)和最终的识别。

 2.4。质量评估

所选论文的质量评估质量体系由井和Littell [ 22)(附录D)。以下8个问题是采用质量评分系统。是研究假说/目标/目标清楚地描述?描述的研究实验设计好吗?描述的方法和材料吗?数据收集的时间点是明确定义的?主要结果测量明确吗?被实验组与对照组相比呢?描述的结果好吗?本文讨论的局限性?对于每个问题,1点被分配给“是”为“不分配和0点。” A sum of the scores for each study was calculated independently, with a total score out of 8. Quality assessment was graded by the scores. Six to 8 was considered excellent, 4 to 6 was considered good, 2 to 4 was considered poor, and 0 to 2 was considered bad. Detailed score evaluation of selected studies can be referred to Appendix E.

 3所示。结果 3.1。搜索结果和特点

437篇文章被确定在初选中搜索。评论者独立评估了两篇文章根据入选和排除标准以减少偏见和进步的力量所选的文章。共同讨论是由评估过程中出现差异时第三个审稿人。完整文章检索后,共有33个研究被选为数据提取综述。选择过程的细节图所示 1。

流程图上的系统回顾相声msc和巨噬细胞。总共有437个研究基于搜索检索策略中提到的方法。9个记录副本后删除。44岁的文学作品发表十多年被排除在外。检查标题和摘要后,50记录被移除,因为研究并不主要研究。审核后的标题和摘要,301条记录被移除,因为研究没有匹配选择条件。最后,33个研究满足入选标准和选择系统的审查。

所有的研究发表在2013年和2020年之间。20篇文章的类别的实验目前体外研究,4篇文章是体内研究,9篇文章应用体外和体内评估。20篇文章应用生物材料支架和msc对骨再生。13个动物研究中,9个研究使用骨缺损模型,2使用骨折模型研究,2使用空气袋模型研究。来自骨髓msc被应用在整个文章中,除了一个文章,用脂肪msc。巨噬细胞用于实验可分为两大类:(1)巨噬细胞主要来源于人类或动物(大鼠、小鼠和兔)和(2)巨噬细胞细胞系(原始264.7和THP-1)。研究总结了上面提到的图特征 2。我们分类这些文章分成两个子组:(1)的免疫调节潜力MSC在骨再生和巨噬细胞(2)巨噬细胞在MSC骨生成的影响。补充实验的细节可以指附录F。

系统综述的研究特点。(一)类别的实验。(b)的动物模型体内研究。(c) msc的起源研究中应用。(d)巨噬细胞应用于研究的起源。(e)生物材料研究中使用的比例。(f)出版年的选择研究。数据库搜索和识别研究综述是直到2020年1月。

 3.2。msc在巨噬细胞的免疫调节潜在骨再生

msc和相关的免疫调节功能的影响巨噬细胞极化进一步讨论在本节中,伴随着骨再生的后续表现在体内和体外模型。详细的结果列在表中 1。

msc在巨噬细胞的免疫调节潜在骨再生。

作者 细胞来源 研究类型 电池管理 免疫调节msc在M的潜力 φ年代 提出的机制
《R 2013 C57BL / 6 mice-BMSCs;C57BL / 6 mice-M φ年代 在体外和体内 体外:M φ培养在IL-1a-stimulated BMSC-CM体内:bmsc播种bioceramic支架移植 体外:M2的百分比 φ年代后显著增加 φ年代讲究的bmsc的CM植入体内:bmsc诱导M φ切换到proresolving表型和招募vasculogenic BM成骨的祖细胞 从bmsc PGE2分泌激活NF - κB通路影响M2 M φ极化
Seebach E 2014 SD rats-BMSCs;SD rats-M φ年代 在活的有机体内 bmsc嵌入纤维蛋白载体植入股骨骨缺损 BMSC复合材料吸引促炎M1 M φ年代和内皮祖细胞,然后促进植入集成、血管生成和组织成熟 /
旅游G 2014 刘易斯GFP转基因rat-BMSCs;SD rats-M φ年代 在活的有机体内 bmsc与HA-ECM骨植入颅顶的缺陷 M1米 φ年代盛行于M2 M φ年代的颅顶的缺陷在手术后2周 /
林T 2017 C57BL / 6 mice-BMSCs;C57BL / 6 mice-M φ年代 在体外 米 φs是对待CM LPS-exposed MSCNF - κBREIL4 从MSC厘米NF - κBREIL4调节炎症M1米 φ年代抗炎M2 M φ年代 NF - κB-sensing MSCNF - κBREIL4产生过多的il - 4免疫调节
林T 2017 C57BL / 6 mice-BMSCs;C57BL / 6 mice-M φ年代 在体外 预处理bmsc与有限合伙人+ TNF - α文化与M1米 φ年代 预处理bmsc调节M1 M φ为抗炎表型,增加产生PGE2但不会影响矿化 可以刺激预处理BMSC-secreted PGE2 TNF - α通过NF - κB / COX2-dependent通路
Saldana L 2017 Human-BMSCs;THP-1-M φ年代 在体外 bmsc进行成骨分化与CM的cocultures bmsc, M φ年代,1,25 d3 1,25 d3促进cocultured M的切换 φ年代对M2表型分泌抗炎因子(il - 10, PGE2)来增强矩阵bmsc的成熟和矿化 /
李T 2018 SD rats-BMSCs;生264.7米 φ年代 在体外和体内 体外:圈/ M φCM与成骨的组件应用于刺激bmsc体内:圈+ bmsc注入骨缺损 体外:bmsc逆转M1 M φ年代感应圈到M2 M φ年代和促进骨生成体内:圈+ BMSC组显示明显的新骨形成,显著增加M2 M φ年代 OSM通路的激活可能参与bmsc的增强骨生成
他Y 2019 SD rats-BMSCs;生264.7米 φ年代 在体外 &在活的有机体内 体外:厘米从bmsc播种Ti-SF / LL-37应用于M φ培养体内:LL-37-loaded SFNPs钛棒插入到骨缺损 体外:M2表型转换的M φs是诱导bmsc播种于Ti-SF / LL-37体内:证明表 2 /
魏F 2019 Human-BMSCs;生264.7米 φ年代 在体外 LPS-induced米 φs是处理液首先从osteogenically差异化bmsc隔离 液的吸收显著减少LPS-induced M的M1表型标记 φ年代 /

综合:骨髓干细胞;米 φs:巨噬细胞;CM:条件培养基;PGE2:前列腺素E2;NF - κB:核factor-kappa B;GFP:绿色荧光蛋白;HA-ECM: hydroxyapatite-extracellular矩阵;有限合伙人:脂多糖;肿瘤坏死因子- α:肿瘤坏死因子α;COX2:环氧酶2;1,25 D3: 1、25-dihydroxyvitamin D3;圈:laponite;OSM:制瘤素M;Ti-SF:钛丝蚕丝蛋白;SFNPs:丝素蛋白纳米颗粒。

发现巨噬细胞亚型的外生影响msc、Seebach et al .,《et al .,和旅游等人将msc使用纤维蛋白载体或羟基磷灰石支架植入骨头的缺陷。M1巨噬细胞和内皮祖细胞作为骨缺损的主要入侵者站点MSC移植后2周,而只有几平方米巨噬细胞存在于细胞渗透区域( 23, 24]。M1-to-M2巨噬细胞植入引起的切换msc一直在观察晚期骨愈合,这表明M2巨噬细胞倾向于积累在细胞密度迁移网站和前面有一个新兵vasculogenic proresolving表型和成骨的祖细胞从骨髓。这M2极化是由于外生MSC-secreted PGE2激活NF - κB通路( 25]。M1-to-M2转换不仅顺序也与康复过程密切相关。M1-to-M2过渡也发现李et al。”年代的研究应用一种osteogenesis-inducing材料,laponite(圈),在骨缺损。虽然腿上是有利于骨再生,为外国对象,它仍然是与炎症有关。他们发现,msc转换laponite——(圈)诱导巨噬细胞M1 M2表型,创建一个抗炎/ prosolving环境,促进骨生成( 26]。然而,不能检测到4周posttransplantation移植msc,暗示msc可能调节巨噬细胞极化在早期阶段( 23, 24]。

MSC-induced M2极化描述体外。msc和巨噬细胞cocultured 1, 25-dihydroxyvitamin D3补充可以减少炎症因子的分泌由于MSC-secreted PGE2和VEGF。CM cocultures进一步提高矩阵成熟和矿化的bmsc成骨的条件下( 27]。预处理bmsc与有限合伙人和TNF - α另一个策略是影响巨噬细胞极化。林等人发现,PGE2分泌从预处理bmsc调节M1巨噬细胞在抗炎通过NF -表型 κB / COX2通路没有对矿化的影响( 28]。在他等的研究中,厘米从上培养的msc LL-37-loaded丝素蛋白纳米颗粒(SFNPs)促进M2巨噬细胞极化。增加的il - 4和TGF - β1上培养的msc LL-37-loaded SFNPs被视为M2极化的主要原因( 29日]。抗炎细胞因子il - 4有利于骨形成提高支架血管化和抑制破骨细胞激活 30.- - - - - - 33]。过剩产生的il - 4转基因msc是另一个策略来改善骨愈合。IL-4-secreting NF - msc κB-responsive,不断产生大量的il - 4进一步加强M1-to-M2过渡。然而,IL-4-secreting msc在体外成骨的能力降低,表明过度il - 4泄漏进入全身循环可能损害骨形成( 34]。

天真的msc和osteogenically区分msc能改变巨噬细胞的表型。治疗后与pre-osteoblast-derived液,LPS-induced巨噬细胞显示减少促炎基因表达和低水平的M1标记。作者意识到区分检查参与组成分泌腺MSC可以招募更多的天真的MSC损伤部位和产生一个积极的反馈回路放大天真MSC外来体信号,从而减少后续的炎症,促进骨再生( 35]。

总之,MSC移植不仅减轻慢性炎症,而且通过M2表型转换促进骨再生。Cotransplantation msc可以有效地改善biomaterial-induced异物反应,骨与骨再生。最值得一提的是msc对巨噬细胞的免疫调节作用。这提供了一个新的见解,可以提高骨再生通过osteoimmune环境调制而不是促进骨形成的直接监管osteolineage细胞。

 3.3。巨噬细胞在MSC骨生成的影响

骨骼和免疫系统密切相互作用通过共同的祖细胞和分子介质。不同亚型的巨噬细胞及其对msc进行成骨分化的影响在这一节中讨论。深入的细节和结果列在表中 2和 3。

M1巨噬细胞参与MSC成骨分化和骨再生。

作者 细胞来源 研究类型 电池管理 米的参与 φ在MSC诱导成骨的极化 提出的机制
图B 2015 Human-BMSCs;THP-1-M φ年代 在体外 米 φ成骨诱导条件下CM收集治疗伴 IL-23炎性分泌物 φ年代bmsc的促进骨生成 米 φ分泌IL-23激活STAT3和 β连环蛋白的信号,从而促进bmsc的成骨分化
Hirata E 2016 Human-BMSCs;human-M φ年代 在体外 Coculture bmsc和M φ年代cnh的存在 高山活动增加的coculture下M φ年代和msc在cnh的存在 OSM从激活 φ诱导成骨细胞分化和矩阵通过STAT3矿化
史米2016 Human-BMSCs;生264.7米 φ年代 在体外 bmsc培养Cu-MSN / M φ厘米在成骨分化 米 φ年代吞噬Cu-MSNs并产生促炎细胞因子导致更好的bmsc成骨分化 Cu-MSN / M φ厘米提高成骨分化的bmsc OSM通路的激活
陆LY 2017 C57BL / 6 mice-BMSCs;C57BL / 6 mice-M φ年代 在体外 Coculture bmsc和极化 φLPS引起的(M1和M2诱导il - 4) 偏振米 φ提高骨矿化,特别是促炎M1 M φ年代 M1米 φ通过COX2-PGE2年代加强BMSC骨和骨形成通路
唐H 2017 Human-ADSCs;THP-1-M φ年代 在体外 3 d球体cocultures M1的M φ年代和ADSCs成骨分化条件下进行 抑制了ADSCs M1的成骨分化 φ年代 N-cadherin-mediated M1 M之间信息交互 φ年代和ADMSCs导致抑制骨生成
雪D 2018 Human-BMSCs;生264.7米 φ年代 在体外 bmsc进行成骨分化添加与CM / M φ年代 Coculture去M φs诱导M1 M φ在CM过渡和产生的促炎细胞因子,进一步提高BMSC骨生成 促炎的环境去促进成骨分化的诱导bmsc通过OSM和NF - κB通路
Wasnik 2018 C57BL / 6 mice-BMSCs;C57BL / 6 mice-M φ年代 在活的有机体内 小鼠骨折midshaft接收每日南卡罗来纳州剂量的1,25 (OH) 2 d 骨折愈合的抑制引起的1,25 (OH) 2 d是受抑制的M1 M φ在促炎的阶段 /
内森K 2019 C57BL / 6 mice-BMSCs;C57BL / 6 mice-M φ年代 在体外 Coculture bmsc和M1 M φ年代的il - 4下成骨诱导介质 矿化时间调制的M1-to-M2极化最大化MSC矩阵 /
唐H 2019 Human-ADSCs;THP-1-M φ年代 在体外 M1米 φ年代和ADSC coculture在PLGA / PCL与成骨的感应组件支架 M1米 φ年代的成骨分化抑制ADMSCs 3 d PLGA / PCL支架 M1米 φ年代期间抑制osteogenic-related通路(BMP & OSM信号)ADSC分化
Y他2019 SD rats-BMSCs;生264.7米 φ年代 在体外 &在活的有机体内 体外:从M CM φ年代播种Ti-SF / LL-37 BMSC培养应用体内:LL-37-loaded SFNPs钛棒插入到骨缺损 体外:成骨分化的bmsc被额外增强从M CM φTi-SF / LL-37孵化体内:Ti-SF / LL-37集团有效地诱导促炎因子和表现出改进的成骨能力 /

综合:骨髓干细胞;米 φs:巨噬细胞;cnh:碳nanohorns;高山:碱性磷酸酶;OSM:制瘤素M;STAT3:信号传感器和转录激活3;Cu-MSNs: Cu-containing介孔硅团簇;CM:条件培养基;COX2:环氧酶2;PGE2:前列腺素E2;去:氧化石墨烯; NF- κB:核factor-kappa B。

M2巨噬细胞参与MSC成骨分化和骨再生。

作者 细胞来源 研究类型 电池管理 米的参与 φ在MSC诱导成骨的极化 提出的机制
龚L 2016 C57BL / 6 mice-BMSCs;C57BL / 6 mice-M φ年代 在体外 Coculture bmsc和极化 φs (il - 4)引起的LPS引起的M1和M2与成骨的媒介 平方米米 φ促进成骨细胞分化的msc Proregenerative细胞因子(TGF - β、VEGF和igf - 1)由M2 M φ年代促进MSC骨生成
陈Z 2017 SD rats-BMSCs;生264.7米 φ年代 在体外 从纳米孔结构/ M CM φ年代应用于刺激下bmsc成骨诱导介质 骨生成的bmsc增强刺激的奈米结构/ M φ厘米 成骨的途径(Wnt和BMP)的bmsc受不同nanopore-induced炎性环境
张Y 2017 Human-ADSCs;THP-1-M φ年代 在体外 直接和间接coculture ADSCs和极化 φ干扰素引起的年代在成骨分化(M1 - γ&有限合伙人和M2诱导il - 4 & IL-13) 平方米米 φ年代在ADSC成矿有利影响通过促进其增殖和成骨分化 平方米米 φ年代增强成骨分化的msc的方式依赖于OSM和BMP2信号通路
唐H 2017 Human-ADSCs;THP-1-M φ年代 在体外 3 d球体cocultures M2的M φ年代和ADSCs成骨分化条件下进行 ADSCs成骨分化的抑制了M2 M φ年代 N-cadherin-mediated M2之间信息交互 φ年代和ADMSCs导致抑制骨生成
他XT 2018 C57BL / 6 mice-BMSCs;生264.7米 φ年代 在体外 bmsc孵化所产生的不同的CMs未极化的M φs (M0)或极化M φ(M1和M2)补充论述媒体 从M2 M CM φ年代展品bmsc的潜在促进成骨分化 /
王J 2018 C57BL / 6 mice-BMSCs;C57BL / 6 mice-M φ年代 在体外 bmsc与NT / M进行成骨分化 φ厘米 NT-30诱发更多的M2 M φ年代而提高BMSC骨而nt - 100诱导M1 M φ极化 /
马QL 2018 Human-BMSCs;human-M φ年代 在体外和体内 体外:bmsc在不同的钛表面的成骨分化从M CM φ年代体内:三种类型的钛植入股骨远端插入 体外:NT表面和对应的CM类型一起促进成骨的bmsc基因的表达情况,和破骨细胞的形成可能是促进因素(sRANKL、功能和csf)分泌的bmsc培养NT20-CM但在NT5-CM镇压体内:NT5和NT20表面导致增强postimplantation 12周后骨形成 NF - κB和BMP通路由极化激活巨噬细胞参与骨生成和osteoclastogenesis
金2019不锈钢 Human-BMSCs;THP-1-M φ年代 在体外和体内 体外:bmsc与M的上层清液培养 φ年代的支架体内:耗尽 φ年代clodronate脂质体和植入HIMC植骨在大鼠下颌骨缺损模型 体外:M2 M φ引起的极化HIMC与bmsc促进成骨分化和矿化体内:异位骨形成刺激磷酸三钙被M φ损耗 HIMC内在促进M2 M φ极化与il - 4分泌,进一步提高BMSC骨生成
Sadowska JM 2019 Human-BMSCs human-SaOS-2;生264.7米 φ年代 在体外 LPS-stimulated米 φ第一帽和CaP-M培养 φ条件提取成骨细胞孵育(bmsc和SaOS-2)对成骨的刺激 培养后创建的微环境 φ年代CDHA显示更强的成骨效果,促进成骨的bmsc和SaOS-2细胞的分化 /
唐H 2019 Human-ADSCs;THP-1-M φ年代 在体外 米 φs (M1、M2)和ADSC coculture在PLGA / PCL与成骨的感应组件支架 两个巨噬细胞亚型抑制成骨分化ADMSCs 3 d PLGA / PCL支架 米 φ年代期间抑制osteogenic-related通路(BMP & OSM信号)ADSC分化
杨C 2019 纯种rats-BMSCs;生264.7米 φ年代 在体外 &在活的有机体内 体外:bmsc接受骨在M CM收集下 φ年代了Ti +氯化锂体内:空气袋模型注射Ti +氯化锂 体外:氯化锂促进M2极化和更好的成骨分化由Ti + LiCl-stimulated厘米也观察到体内:氯化锂组织浸润细胞较少,和薄纤维层进一步从M2归纳出更高水平的抗炎细胞因子 氯化锂减毒穿钛粒子诱导炎症通过抑制ERK和p38磷酸化
朱K 2019 C57BL / 6 mice-BMSCs;生264.7米 φ年代 在体外 &在活的有机体内 体外:crocin-pretreated M φ年代间接cocultured bmsc体内:空气袋模型是处理钛颗粒+藏红花素 体外:crocin-pretreated M φ提供一种免疫调节微环境,进一步促进成骨分化体内:藏红花素抑制钛粒子诱导炎症和诱发M2极化 M2极化由藏红花素通过抑制p38和c-Jun n端激酶
林T 2019 Balb / c mice-BMSCs;Balb / c mice-M φ年代 在体外 Coculture bmsc的先决条件(或转基因IL-4-secreting bmsc)和M φ年代直属成骨的媒介,包括LPS-contaminated聚乙烯粒子 两IL-4-secreting bmsc的先决条件和综合提高骨在coculture但在不同阶段的先决条件(msc在3天IL-4-secreting msc在7天) 增强骨稍后与M1-to-M2 M φ过渡
王C 2019 NZW rabbits-BMSCs;生264.7米 φ年代 在体外 成骨分化的bmsc的上层的CS - Sr-CS-pretreated M φ年代 米的摘录 φ年代培养Sr-CS促进M φ极化,提高BMSC骨生成 /
Wendler 2019 C57BL / 6 mice-BMSCs;C57BL / 6 mice-M φ年代 在体外和体内 体外:成骨分化的bmsc处理从骨髓细胞和iloprost CM两相的纤维蛋白支架的体内:植入iloprost骨缺损 Iloprost减少促炎阶段和增强了抗炎阶段改善骨愈合体内:接收iloprost时间均显示了改善小鼠骨折愈合的结果 Iloprost信号导致增加抗炎剂抑制M1营地
吴RX 2019 SD rats-BMSCs;SD rats-M φ年代 在活的有机体内 大鼠牙周缺损与ECM粒子和凝胶植入 固化型骨ECM已经更倾向M2极化显示一个更好的治疗趋势 /
高2020年 Human-BMSCs;THP-1-M φ年代 在体外和体内 体外:bmsc进行成骨分化与M φCM收集从PEEK文化系统(冲洗pH值1.8)体内:PEEK(清洗在pH值1.8)植入大鼠股骨骨缺损 体外:M φ年代接触PEEK M2表型表达创造一个更有利的微环境bmsc的成骨分化体内:质量和数量的新成立的pH值1.8植入物周围的骨头比PEEK和O2组 PI3K-Akt信号,TLR信号、NLR信号和TNF - α信号都是缓解急性炎症反应的机制和间接增强骨生成

综合:骨髓干细胞;米 φs:巨噬细胞;有限合伙人:脂多糖;TGF - β:转化生长因子;VEGF:血管内皮生长因子;igf - 1:胰岛素样生长因子1;CM:条件培养基;BMP:骨形态形成蛋白;ADSCs:脂肪干细胞;干扰素- γ:移行细胞;OSM:制瘤素M;NT:纳米管;Ti:钛;核factor-kappa sRANKL:可溶性受体激活剂B配体;功能:osteoprotegerin;csf:巨噬细胞集落刺激因子;NF - κB:核factor-kappa B;HIMC:分层intrafibrillar矿化胶原蛋白;帽子:钙磷酸盐;CDHA: calcium-deficient羟磷灰石;PLGA / PCL:保利(lactic-co-glycolic)酸/聚已酸内酯;Ti +氯化锂:钛+氯化锂;Sr-CS: strontium-incorporated硅酸钙;营:环腺苷酸;ECM:细胞外基质;PEEK: polyetheretherketone; PI3K-Akt: phosphoinositide 3-kinase/protein kinase B; TLR: toll-like receptor; NLR: NOD-like receptor; TNF- α:肿瘤坏死因子-α。

 3.3.1。骨再生增强巨噬细胞M1

增强成骨分化msc和骨再生的促炎的环境中被观察到,这是由巨噬细胞M1。巨噬细胞细胞系生264.7的介孔硅团簇(msn)或石墨烯氧化物(去)增加了大量的促炎细胞因子(TNF - α、il - 6、il - 1 β和干扰素- γ)和OSM。这个炎症环境刺激成骨分化通过OSM和NF - msc κB通路( 36, 37]。此外,Cu-MSN / CM功能调节巨噬细胞和表达下调RANKL在bmsc抑制osteoclastogenesis [ 36]。在coculture实验中,碳nanohorn——(CNH)吞噬了巨噬细胞也表达了OSM加速成骨分化的msc通过STAT3信号通路( 38]。陆等人证明LPS-induced M1巨噬细胞通过COX2-PGE2途径促进骨生成。增加的比率M1巨噬细胞/ msc coculture模拟骨折部位的炎症反应可能会进一步促进骨生成。然而,功能由msc负面受LPS-induced M1 coculture后巨噬细胞,表明OPG-RANKL比率的意义及其与M1巨噬细胞的作用在调节osteoclastogenesis需要进一步调查 39]。你等人提供另一个角度来诠释MSC骨炎性巨噬细胞的刺激作用。IL-23直接从巨噬细胞分泌的msc诱导骨生成激活STAT3和β-连环蛋白。钙的形成和高山msc在巨噬细胞减少当IL-23厘米活动中和了IL-23 p19抗体( 40]。

M1-to-M2过渡和持久的影响促炎在骨愈合的地位吸引了广泛关注。先前的研究已经表明,创伤性免疫反应在促炎阶段是必要的维修进展( 32]。1,25 (OH) 2 d治疗炎症阶段阻碍骨折修复和抑制巨噬细胞M1同时促进M2巨噬细胞。M1-to-M2过渡造成的1,25 (OH) 2 d伴随着减少释放成骨的蛋白质如OSM, TNF - α,并从M1巨噬细胞il - 6。总的来说,M1巨噬细胞是必要的和不可缺少的促炎的起始阶段在骨折修复( 41]。M1-to-M2过渡的过程在股骨缺损LL-37-loaded SFNP钛植入体在他等的研究。巨噬细胞的促炎反应主要是诱导在第四天受伤的网站,但M1巨噬细胞逐渐开始减少在7天。较低的M1 / M2比后第七天意味着改善osteointegration M1-to-M2过渡是必要的。肽LL-37是更倾向于M1激活巨噬细胞,但也能够与微环境诱导抗炎反应的协同作用和其他细胞因子( 29日]。

精确的计时M1-to-M2过渡的骨形成一直在强调以下研究。内森等人第一次利用LPS-induced M1巨噬细胞与msc coculture。针对不同期限的il - 4然后添加诱导M2表型。结果表明,72 - 96小时促炎的环境是合适的MSC骨生成的关键。有趣的是,最优时间MSC骨M1-to-M2过渡的性别。这样sexlinked MSC骨生成的差异可以解释为不同级别的类固醇受体表达,介导干细胞增殖和分化 42]。

 3.3.2。骨再生增强M2巨噬细胞

个人对msc亚型巨噬细胞产生独特的影响。在这里,我们强调的proosteogenic影响M2亚型,特别是没有任何生物材料参与。在锣等的研究,增强M2巨噬细胞成骨分化的msc、而M1巨噬细胞受损。Proregenerative细胞因子,如TGF - β、VEGF和igf - 1, M2巨噬细胞产生的,和有害的炎性细胞因子,如il - 6、il - 12, TNF - α,是由巨噬细胞M1和疑似成骨分化的调节机制 43]。然而,在张等人的研究中,M0、M1专门刺激巨噬细胞成骨分化的msc通过OSM和BMP2早期和中期阶段。相比之下,M2巨噬细胞更有利于成矿的msc、骨生成的后期阶段,在直接和间接coculture系统( 44]。他的团队也清楚地演示了巨噬细胞亚型从事MSC骨生成。(1)M0巨噬细胞有显著促进成骨分化的影响。(2)M1巨噬细胞支持MSC的增殖,而(3)M2巨噬细胞促进MSC成骨。msc孵化与CM M2巨噬细胞表现出增强的能力形成健壮的干细胞表( 45]。对M2型巨噬细胞转换cytokine-preconditioned msc和IL-4-secreting msc在3.2节中提到的 28, 34]。虽然事先已经msc和IL-4-secreting msc增强骨,骨再生的时间有显著影响体外。的先决条件与巨噬细胞coculturing之后,MSC在早期促进骨再生(第三天),而IL-4-secreting MSC利益发生在后期(第七天)。IL-4-secreting MSC还拥有更强的免疫调节能力M1-to-M2过渡基于分泌il - 4和PGE2的( 46]。

 3.3.3。骨再生增强M2巨噬细胞与生物材料合作

植骨与植入设备是一个通用的和有前途的外科手术在骨质疏松或骨折发生。受伤的网站除了提供结构稳定性,骨替代品进一步有利于骨整合其生物相容性。然而,越来越多的报告显示,外国植入创建一个炎症环境和形式对再生纤维胶囊导致负面影响。为了避免造成的困境host-to-scaffold免疫反应,研究人员使用各种策略改进优化,提高支架的炎性环境提高愈合。

本节开始直接与物理因素引发的巨噬细胞亚型,然后地址免疫环境的间接影响。修改的表面性质通常针对改善生物材料的性能( 47, 48]。在陈等人的研究中,纳米多孔阳极氧化铝的孔径是巨噬细胞极化的行列式。与抛光材料相比,纳米多孔结构抑制促炎细胞因子的表达和活性氧诱导转向一个平方米的表现型。多孔氧化铝结构刺激M2巨噬细胞表达一种更高层次的osteogenic-inducing因素(BMP2、BMP6和WNT10b)和(TGF - fibrosis-enhancing因素 β1和VEGF),参与了MSC骨( 49]。(Ti)钛金属广泛应用于临床实践中由于其显著的骨整合能力。在以下两个研究中,不同的纳米表面地形Ti促进巨噬细胞的极化。王等人使用不同的Ti标本,包括抛光(P),在小直径的纳米管(nt) (NT-30),并与nt的大直径(nt - 100)来创建一个巨噬细胞极化的微环境。nt - 100诱导M1极化和创建了一个prohealing环境,NT-30诱导M2极化时,创建一个环境抗炎。从NT-30-induced M2巨噬细胞增强MSC分化成骨的厘米 50]。马等人伪造superhydrophilic NT TiO2表面通过阳极化与管尺寸的30和80海里5点20 V(分别表示为NT5和NT20)。巨噬细胞培养上NT5和NT20表面具有不同的炎症性行为。M1表型在NT20,而M2表型在NT5。NT表面形貌和相应的CM一起行动,促进成骨的msc在体外的行为。然而,NT20-CM增加胶原蛋白的合成和ECM msc NT5-CM多的矿化。体内,NT5和NT20增强骨形成后12周postimplantation [ 51]。

减轻炎症造成的植入材料,抗炎物质或药物应用一起植入支架局部调节免疫的环境。Iloprost,环前列腺素(PGI2)与强有力的抗炎特性模拟,用于骨缺损伴有纤维蛋白支架是双向的。Wendler的研究小组发现,iloprost导致增加抗炎抑制巨噬细胞M1的营地。炎症改善骨再生差别部分对这些结果的老鼠 52]。抗炎和proregenerative介质和后续增加M2巨噬细胞中提到朱et al。杨年代和et al。研究。巨噬细胞是第一个使用Ti和藏红花素,一种抗氧化剂和抗炎化合物中发现藏红花、然后用msc在transwell培养系统。成骨分化msc的增强是由于M2藏红花素所推行的极化。此外,藏红花素通过抑制巨噬细胞极化M2 p38和c-Jun n端激酶( 53]。氯化锂(氯化锂)所选药物平衡Ti-induced炎症反应在杨等人的研究。LiCl-derived M2巨噬细胞极化和增加抗炎、骨细胞因子进一步促进MSC骨( 54]。

生物材料具有独特的特点,导致不同的免疫调节特性,能够塑造当地环境。分层intrafibrillar矿化胶原蛋白(HIMC)和strontium-incorporated硅酸钙(Sr-CS)被用于支架来提高骨再生通过促进M2极化在体外和体内 55, 56]。HIMC促进M2巨噬细胞极化和il - 4分泌促进MSC骨生成。在批评-大小的下颌骨缺损模型中,主机msc被招募到HIMC-loaded il - 4植入网站在抗炎和促进骨再生环境由HIMC [ 55]。也发现类似的结果在王et al。”年代研究;摘录Sr-CS-pretreated巨噬细胞不仅抑制炎症反应,还促进了MSC在体外成骨和软骨形成。骨软骨再生被Sr-CS显著提高体内( 56]。钙磷酸盐(帽),一种植骨材料,应用于LPS-stimulated巨噬细胞系统。帽逆转LPS-stimulated巨噬细胞引起的炎症状态,证明了anti-inflammatory-related基因显著增加。Osteoclastic-related基因也减少了。创建的微环境培养巨噬细胞后帽显示成骨的效果,更有效促进成骨的bmsc和SaOS-2细胞分化[ 57]。ECM bioscaffolds引发矛盾的巨噬细胞表型在吴等人的研究。ECM粒子有一个更大的趋势对M1诱导巨噬细胞极化,而ECM凝胶更倾向于促进M2极化。虽然外科移植ECM粒子和ECM凝胶均显示更好的在牙周伤口愈合趋势与对照组相比,ECM凝胶显示显著的改善归因于M2极化。切口,PI3K / Akt、整合素和MEK / ERK信号通路可能应对各种影响巨噬细胞极化(ECM水凝胶 58]。高等人进行了全基因组表达分析创建一个地图由巨噬细胞的生物材料。表面功能化polyetheretherketone (PEEK)不仅抑制促炎的早期M1极化,而且促进了M2分化。MSC骨被提拔后培养的巨噬细胞收集的CM PEEK表面。抑制osteoclastogenesis证明了降低陷阱PEEK表面上培养的巨噬细胞的活动。因此,增强骨生成和抑制osteoclastogenesis协同促进高骨整合。的全基因组表达分析巨噬细胞进行培养后PEEK 3天。toll样受体(TLR), nod样受体(NLR)信号通路和粘着斑表达下调,最终组装成下游MAPK和NF - κB信号级联带来减少炎症相关基因的转录(COX2 NOS2, MIP-1 α/ β和CSF1/2)。肿瘤坏死因子- α和JAK-STAT信号通路也被抑制。因此,巨噬细胞的自分泌反应导致衰减反馈回路,减轻急性炎症反应( 59]。

 3.3.4。骨再生抑制巨噬细胞

尽管大多数的文献表明,巨噬细胞积极MSC骨中获益,一些研究得出这样的结论:巨噬细胞抑制骨生成。在唐等人的研究中,极化巨噬细胞(M1和M2)和msc形成三维球状体通过离心1比1的比例。这些三维球状体放置在28天的成骨诱导培养基,然后检查成骨分化的程度。两种亚型的巨噬细胞抑制msc的成骨分化,与M2巨噬细胞表现出比M1巨噬细胞抑制作用更强。N-cadherin被认为是巨噬细胞之间的中介和msc负责骨生成的抑制作用 60]。公布的另一项研究来自同一个团队遵循了同样的(3 d) coculture方法但保利(lactic-co-glycolic)酸/聚已酸内酯支架展示类似的结果。表达下调OSM的分泌和骨形成蛋白2 (BMP2)在macrophage-MSC cocultures。成骨的标记的基因表达水平(高山、BSP和RUNX2)也抑制( 61年]。多个因素,如干细胞的来源,为巨噬细胞极化策略,抑制成骨细胞比率可能的解释。然而,大多数选择研究综述支持增强巨噬细胞的成骨分化。这种现象背后的机制需要进一步确认,从严格的研究更多的证据。

总之,巨噬细胞事实上调节骨微环境来增强骨愈合虽然不同巨噬细胞亚型的影响仍在辩论中。主要选择的研究表明,M2巨噬细胞的比例占的提高骨再生增强MSC骨生成和抑制炎症。生物材料表面形貌可能引发不同的巨噬细胞的形态改变影响粘着斑的形成和细胞骨架结构。细胞因子释放的资料不同亚型的巨噬细胞促进骨修复再生的不同阶段。另一方面,retroregulative释放的细胞因子刺激msc为系统地阐明可能机制提供基础和潜在目标增强骨整合。总之,M1-to-M2转变的过程和时间及其后续影响骨再生所必需的。

 4所示。讨论

近年来开始通过调查领域的免疫系统对骨的影响,然而,近年来的二十年见证了新兴角色骨骼系统的免疫系统的规定,强调它们之间的不可分割的联系( 62年]。两个系统的相互依赖的概念探索疾病机制或设计时必须考虑治疗策略在骨骼和/或免疫系统。多亏了我们近年来的进一步了解,临床医生可以使用药物通常用于骨质疏松症治疗免疫(例如,denosumab RA)。随着我们的理解的发展,两个系统之间的串扰是阐明,他们可能会开始看起来像一个系统( 63年]。

msc和巨噬细胞之间的相互作用。msc被广泛用于治疗各种疾病调查与标记inflammation-such脊髓损伤和显示伟大的消炎作用导致更好的结果 64年]。体外和体内临床前研究表明之间的必要的相声msc和组织巨噬细胞( 65年]。增进了解的相声将提高对msc的免疫调节能力和通知开发和测试的潜在机制的行动来提高治疗使用msc治疗疾病( 66年]。

虽然已经评论写在同一主题( 11),系统回顾有几个优点。通过编译所有相关研究一个特定的主题,不太可能有偏见,我们可以确定结果是一致的和可概括的,这有助于澄清目前的读者的理解和未来的发展方向。读者也可以衡量我们的审查过程分别作为我们的协议是透明的合成过程的每个阶段( 67年]。上有一个系统回顾已发表的MSC分泌物对巨噬细胞的影响不同于我们的系统回顾 68年]。而我们也看看MSC分泌物对巨噬细胞的影响,我们进一步考虑MSC和巨噬细胞在骨再生的影响。如图 2,更多的论文已发表在过去3年关于这个话题,这显示了一个增加相关性和重要性在理解msc和巨噬细胞在愈合的作用。

msc已知促进单核细胞和巨噬细胞极化向抗炎(2型)表型和直接抑制分化到1型表型和树突状细胞分泌interleukin-1受体拮抗剂(IL-1RA)。抗炎单核细胞分泌il - 10水平高,这是至关重要的msc的有利影响和结果在一个积极的反馈回路诱导单核细胞分化向抗炎表型( 12]。从我们的系统回顾,我们发现,msc诱导M2巨噬细胞,在先前的研究结果一致。细胞疗法的相关性越来越高,msc通过M2巨噬细胞的抗炎和免疫调节特性使得许多疾病(msc一个有吸引力的治疗选择 69年]。MSC-mediated巨噬细胞极化已被证明是有益的在各种条件下从创伤性脊髓损伤到腱断裂扩张型心肌病( 70年]。

我们的大多数选择的研究表明,M2巨噬细胞在骨更重要M1巨噬细胞扮演次要角色。然而,一些选定的研究发现M1巨噬细胞增强骨骼再生。这些相互矛盾的结果可以解释为不同亚型的巨噬细胞发挥独特的功能在各自的愈合过程的阶段。M1和M2巨噬细胞在骨折愈合的贡献是顺序的,同样重要的是 71年]。M1经典激活巨噬细胞炎症和进一步分泌il - 1、il - 6、TNF - α、MCP-1 MIP-1维持单核细胞的招募。他们执行吞噬清除坏死细胞和纤维蛋白血栓形成在愈合。另外,激活M2巨噬细胞抗炎,发现更常见的在后期的炎症通过il - 10,促进组织修复及护,BMP2和VEGF。他们的角色是招募间叶细胞祖细胞,诱导骨软骨分化,促使血管生成。

尽管M1巨噬细胞的促炎效应,他们仍然需要疗愈的过程( 5, 8]。在急性胰腺炎小鼠模型,耗尽后巨噬细胞急性炎症反应显著降低duct-like结构。这表明,M1巨噬细胞扮演着一个关键角色,acinar-ductal化生为治疗是必要的( 72年]。其他模型也发现M1巨噬细胞关键消耗巨噬细胞消除疗法的好处,促进M2分化( 73年]。尽管M1巨噬细胞愈合过程是必要的,他们的存在在很长一段时间是有害的。骨关节炎是导致比率升高M1-to-M2外周血巨噬细胞。M1-to-M2巨噬细胞的比率越高患者滑液与更严重的骨关节炎症状( 74年]。

M1和M2巨噬细胞分类通常是基于特定的标记往往M1和M2)有关。M2巨噬细胞有子分类,其中一些包括标记,传统上认为是M1标记。M2术语涵盖了一组功能不同的巨噬细胞激活(而不是一个统一的 75年]。与T细胞在分化中产生的广泛的表观遗传修饰,巨噬细胞保持他们的可塑性和响应环境信号。依靠一个标记来识别人口巨噬细胞可以有问题 76年]。在此基础上对巨噬细胞分类的理解,我们可以理解为什么不同的研究有不同的研究结果对M1和M2巨噬细胞的作用在促进MSC成骨分化。作者只用几个巨噬细胞细胞表面标记进行分类,虽然简化了分类的过程,我们发现它在理解不足巨噬细胞在骨愈合的作用不同的巨噬细胞显示不同程度的参与整个过程。

在我们选择研究,NF - κB和OSM信号通路是最常引用的机制很可能负责观察巨噬细胞之间的相互作用和msc。NF - κB长期以来被认为是一个典型的炎症信号通路的调节多个方面先天和适应性免疫功能和作为一个关键中介的炎症反应 77年]。促炎细胞因子由NF - κB是成骨细胞和破骨细胞活动的强大的调节器。激活NF - κ对破骨细胞的分化和激活B也是至关重要的。这些特征表明NF -的巨大潜力 κB作为治疗炎症反应骨疾病的治疗目标。NF -的影响 κB在成骨细胞并不清楚,但已报告抑制成骨细胞分化成骨细胞的细胞以及prosurvival作用[ 78年, 79年]。制瘤素米(OSM)属于白介素家族细胞因子和与多个生物过程和细胞反应有关,包括生长、分化、和炎症( 80年]。OSM显示合成代谢影响皮质和小梁的同时推动破骨细胞的形成。招聘STAT3或MAPK1/2 OSM发起重塑关节炎和骨质疏松症等病症和辅助骨折的修复 81年]。OSM刺激破骨细胞诱导成骨细胞RANKL的表达,这是由OSM受体(OSMR): gp130受体的复杂和下游起始JAK / STAT信号(即STAT3)在成骨细胞( 82年]。基于我们对这种机制的理解,macrophage-secreted OSM调控msc和骨细胞,这直接影响骨重塑过程。

高在骨再生能力意味着大多数损伤愈合没有干预。尽管如此,大缺陷引起的肿瘤切除术和严重的骨折不愈合骨折不能正常再生和需要手术。目前,金本位是自体但有限主要由其供应短缺和与收获相关的发病率 83年]。生物材料是一个有吸引力的替代,可以提供所需的结构再生没有自体的局限性。这些生物材料最初“bioinert”,但现在,很多都是故意“活性”,以增加康复过程。这些材料通常包括生物活性陶瓷,生物活性玻璃、生物或合成聚合物,或上述复合材料( 84年]。然而,炎症反应发生在这些外国生物材料植入,导致一连串的细胞反应( 85年]。中性粒细胞负责产生炎症介质,促进巨噬细胞分化成狭义货币供应量M1及广义货币供应量M2。如果不解决,急性炎症biomaterial-adherent M1巨噬细胞会开始形成巨细胞和转变成慢性炎症 86年]。有一个广泛的治疗以减少炎症,但许多系统性治疗不能达到一个适当的局部浓度和可能产生重大不利影响。因此,将抗炎分子纳入固体生物材料支架的吸引力。许多不同的分子能够减少炎症在不同阶段的测试。这些分子最常见的炎性细胞因子优化目标巨噬细胞极化( 87年]。在选择相关生物材料的研究,有大量的证据表明,炎症可以减少调节巨噬细胞极化。虽然有许多研究调查治疗骨髓间充质增加,直接促进愈合或影响愈合,我们排除了这些研究作为我们的系统评价侧重于巨噬细胞之间的关系和msc在骨再生,而这些不严格有关 88年-90]。

 5。结论

需求实现msc和其他细胞之间的交互飙升自msc移植被认为是一个有益的再生医学治疗策略。骨代谢是免疫系统的严格监管,巨噬细胞一直在关注他们的免疫调节和成骨的潜力在骨折愈合。msc和巨噬细胞在骨再生之间的串扰是本文中描述的系统。这两个细胞之间关于相声的要点大致可以分为两大类:(1)移植MSC在巨噬细胞表型转换的影响,(2)如何内生MSC骨巨噬细胞亚型的影响。MSC移植可以提高骨再生和伴随着巨噬细胞M2表型转换。移植msc和M2巨噬细胞一起创建一个proresolving环境丰富具体的抗炎细胞因子和osteogenic-inducing因素。此外,M2巨噬细胞拥有潜力巨大的加速骨折愈合与M0、M1巨噬细胞相比。本文提供了令人信服的证据表明,msc之间的串扰和巨噬细胞通过独特的secretomes增强他们的骨再生潜力。巨噬细胞表型转换时间框架的协调,对骨再生微环境是至关重要的。本文还强调了免疫系统的时空变化在骨止血。 Comprehensive investigations between MSCs and macrophages can extend to other bone diseases and can be beneficial in the clinical application of MSC- or macrophage-based therapies.

 附录 a .网状条款和自由的话

网格计算:

间充质干细胞

巨噬细胞

骨再生

自由词:

干细胞,间充质

干细胞,间充质

间充质干细胞

骨髓间充质干细胞

骨髓基质细胞

骨髓基质细胞

骨髓基质细胞,多功能

有多种能力的骨髓基质细胞

脂肪间充质干细胞

脂肪间充质干细胞

间充质干细胞,脂肪细胞

间充质干细胞,脂肪

脂肪间充质基质细胞

脂肪间充质基质细胞

脂肪Tissue-Derived间充质干细胞

脂肪组织提取间充质干细胞

脂肪Tissue-Derived间充质基质细胞

脂肪组织提取间充质基质细胞

间充质基质细胞

间充质基质细胞

基质细胞、间充质

基质细胞、间充质

多能间充质基质细胞

间充质基质细胞,多功能

间叶细胞祖细胞

间叶细胞祖细胞

祖细胞、间充质

祖细胞、间充质

沃顿商学院果冻细胞

沃顿商学院的果冻细胞

沃顿商学院的果冻细胞

沃顿果冻细胞

骨髓基质干细胞

骨骨髓来源的巨噬细胞

骨髓中巨噬细胞

骨骨髓来源的巨噬细胞

巨噬细胞,骨骨髓来源

巨噬细胞,骨骨髓来源

Monocyte-Derived巨噬细胞

单核细胞衍生的巨噬细胞

巨噬细胞

巨噬细胞,Monocyte-Derived

巨噬细胞,Monocyte-Derived

巨噬细胞,单核细胞衍生的

Monocyte-Derived巨噬细胞

骨再生

骨再生,

再生,骨

Osteoconduction

b在PubMed最近查询:搜索、查询、和物品

请查收图 3下面的搜索PubMed的记录。

 c . Embase:会议的结果

请参考图 4在Embase下面的搜索记录。

 d .方法学质量评估文档(“是”的答案是清点的数量为每个研究给一个总分8)

请查收表格 4和 5以下为具体的质量标准不同的段落。

节和主题 不。 质量标准 是的 没有
标题/关键字/介绍 1 研究假说/目标/目标被清楚地描述
方法 2 研究实验设计被描述
3 描述的方法和材料是吗
4 是数据收集的时间点被明确定义的
5 主要结果测量被明确定义的
6 是实验组与对照组相比很好吗
讨论 7 结果被描述
8 本文讨论的局限性

井和Littell [ 22]。

 大肠的总结选择研究和方法论的分数
研究 1 2 3 4 5 6 7 8 质量分
《et al。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 7
Seebach et al。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 8
旅游等。 是的 是的 是的 是的 没有 是的 是的 没有 6
你等。 是的 是的 是的 是的 没有 是的 是的 是的 8
龚et al。 是的 是的 是的 是的 没有 没有 是的 没有 5
Hirata et al。 是的 是的 是的 是的 没有 是的 是的 没有 6
施等。 是的 是的 是的 是的 是的 没有 是的 没有 6
陈等人。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 7
林et al。(Cytotherapy) 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 7
干细胞Res林et al。(其他) 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 7
路等。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 8
Saldana et al。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 7
唐et al。(组织细胞) 是的 是的 没有 是的 没有 是的 是的 没有 5
Zhang et al。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 7
他et al。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 没有 6
李等人。 没有 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 6
马等。 没有 没有 是的 是的 是的 是的 是的 没有 5
王等。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 8
Wasnik et al。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 8
雪等。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 7
他et al。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 7
金等。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 7
林et al。(组织Eng部分) 没有 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 6
内森等。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 8
Sadowska et al。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 7
唐et al。(J组织Eng回复) 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 8
王等。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 7
魏et al。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 7
Wendler et al。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 7
吴et al。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 8
杨et al。 是的 是的 没有 是的 是的 是的 是的 没有 6
朱镕基et al。 是的 没有 没有 是的 是的 是的 是的 是的 6
高et al。 是的 是的 是的 是的 是的 是的 是的 没有 7
f的特征选择的研究

巨噬细胞表型的诱导方法大致可以分为3类:(1)感应到生物材料,(2)诱导的细胞因子组合,和(3)诱导基因修饰细胞。指的诱导细胞因子组合,干扰素- γM1感应和有限合伙人是最常见的,il - 4的M2归纳。流式细胞仪分析和实时PCR是最常见的评估,以确定巨噬细胞亚型。CD11C、CCR7、TNF - α和CD86用于识别M1巨噬细胞,和CD206 CD36、CD163被用来识别M2识别在流式细胞术分析选定的论文。关于M1和M2标记基因,肿瘤坏死因子- α、il - 6、il - 1 β干扰素- γ,进气阀打开,CD86和OSM M1巨噬细胞,而__arg1、CD206, CD163, il - 10, Mrc1用于M2巨噬细胞。关于测量MSC骨生成的成熟,osteoblast-related基因,如 高山, OCN, OPN, 杆菌, RUNX2, IBSP, BMP2由实时聚合酶链反应和免疫印迹检测和分泌蛋白,如 骨形态发生蛋白, OSM, 功能, sRANKL, MCSF,ELISA检测。茜素红染色是用来评估在MSC骨钙沉积/矿化状态。

 的利益冲突

所有作者宣称他们没有利益冲突。

 作者的贡献

丽塔Lih-Ying胫骨进行了系统的研究,分析了数据,并写了手稿。李Chien-Wei手稿编辑,对这项研究提出了建议。奥斯卡Yuan-Jie沈总结结果和编辑的手稿。Hongtao许给援助系统的研究。奥斯卡Kuang-Sheng李设计和监督。

 确认

这项工作得到了香港中文大学,研究委员会直接授予研究(参考编号2018.020),香港政府研究资助委员会,一般研究基金会(参考编号14104620)。这项工作也得到了支持MWLC准会员计划,明围刘卡罗林斯卡学院修复医学中心。

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