SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi 10.1155 / 2021/8825332 8825332 评论文章 来自人体的间充质干细胞球状体的功能性质:一个荟萃分析和系统评价 Ezquerra 莎拉 1 Zuleta 帕罗 1 Arancibia 罗德里戈 1 2 Estay 穆 1 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 7841 - 812 x Aulestia 旧金山 1 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 4086 - 6867 腐肉 弗拉维奥 3 Najimi 幕斯塔法 1 Cellus药物Regenerativa s.a. 维生素大道族肯尼迪 Av。肯尼迪总统 5741年圣地亚哥 智利 2 基于Cellus 帕克领军德莱昂 C /茱莉亚小丘s / n 24009年 利昂 西班牙 3 项目Inmunologia Traslacional Facultad药物 我们共同Alemana大学del Desarrollo 圣地亚哥8320000 智利 udd.cl 2021年 5 4 2021年 2021年 23 8 2020年 31日 1 2021年 12 2 2021年 5 4 2021年 2021年 版权©2021年萨拉Ezquerra et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

间充质干细胞(MSC)是成人多能细胞,可以分离出多种类型的组织包括脂肪组织、骨髓、脐带。他们较为细胞的治疗方法方面显示了很大的潜力,这就是为什么他们被用在许多临床试验各种各样的疾病。然而,安慰剂对照临床试验的成功是有限的,所以提高MSC的治疗效果的新方法正在开发,比如他们组装在一个三维构象。在这个分析中,我们审查聚合形成,体内体外功能属性和治疗潜在的由脂肪组织显示,骨髓,和脐cord-derived MSC,组装的球状体。数据库PubMed和SciELO被用来找到合格的文章,使用free-words和网格计算相关的主题,发现会议28日发表文章所有的纳入和排除标准。文章选择15与研究使用来自骨髓MSC, 10从脂肪组织和3脐带血液或组织。MSC球状体的属性分析,显示增强与单层二维文化相比,具备干细胞,血管生成,分化潜能,细胞因子分泌,旁分泌和免疫调节效果。整体研究表明,应用MSC球状体体内增强治疗效果。例如,研究表现出减少炎症、伤口愈合快,和关闭,由于免疫调节功能恢复和组织修复效果,更好的MSC移植在受损组织,更高的MSC生存在损伤和细胞凋亡。尽管如此,进一步的研究和临床研究与控制和一致的结果需要看到真正的MSC球状体的治疗效果。

 营救银行持有de la Produccion 17岁男孩- 80689 1。介绍

间充质干细胞(MSC)是塑料贴壁,呈,non-hematopoietic祖细胞与各种成人组织。MSC具有自我更新能力,可以分化成几个组织血统包括成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肝细胞、心肌细胞等( 1, 2]。MSC可以收获一些组织,包括骨髓(BM-MSC),脂肪组织(AT-MSC),脐带(UC-MSC),沃顿商学院的果冻(WJ-MSC),齿龈(G-MSC)和软骨组织(C-MSC)等( 3, 4]。国际社会细胞疗法(ISCT)建立三个关键特性标识MSC:首先,间充质干细胞必须显示在标准条件下培养时坚持塑料。其次,MSC人口必须表达CD105, CD73 CD90(≥95%)和不表达CD45, CD34, HLA-DR, CD14或CD11b CD79a或CD19 (≤2%)。第三,MSC在体外培养必须显示成骨、脂肪形成的和chondrogenic分化 5]。除了为多能干细胞分化的能力,MSC主要视为免疫逃避细胞和分泌许多关键营养因素组织修复和再生 6- - - - - - 8]。因此,MSC似乎在再生医学治疗的一种有吸引力的选择,因为它可以管理他生的这些细胞的数量或更多差异化的血统( 9]。基于MSC分化能力和成熟为特定的表型,其免疫调节特性,及其独特的迁徙和强有力的营养效应在组织再生,临床应用的潜力是惊人的( 10, 11]。

写这篇书评的时候,874年目前临床研究报告使用MSC治疗不同的疾病 www.clinicaltrials.gov)。然而,基于MSC治疗的有利影响小型临床研究往往不被大型随机双盲,安慰剂对照的临床试验( 12, 13]。一些临床研究,无法满足临床目标,表明经过长时间体外BM-MSC扩张,immune-suppressive性能变化和显示缺乏存活率post-transplantation [ 14, 15]。这意味着有必要理解MSC的再生和免疫调节机制发挥他们的行动。的新方法也需要提高MSC的功能性质,它直到现在只有在单层二维文化培养了临床应用。尽管一个简单的过程,一些体内基本素质和特质受损或丢失。

因此,三维细胞培养成为一种新的治疗选择,提供更好的保护的特性,允许更好地模拟体内环境,尤其是细胞自组装,胚胎发育过程中观察到,从而增加细胞相互作用[ 16, 17]。促进这种交互,几个球体形成技术开发。与单层培养相反,MSC,导致相当大的球状体的三维文化基因表达模式的变化( 18, 19]。多样化的研究提出,干细胞可以改善和不合适的功能迁移的细胞,在目标组织注入后,可以避免,通过聚合形成( 20.- - - - - - 22]。然而,参与三维构象的确切机制仍然未知,虽然提出了几个信号通路( 23- - - - - - 28]。例如,它已经被描述,减少表达转录co-activators yes-associated蛋白质/转录co-activator PDZ-binding主题(YAP /小胡子)在三维构象,MSC培养与损失有关的肌动蛋白细胞骨架 27, 28]。在其他研究中,Zhang et al .,显示增加的表达低氧诱导因子(HIF) 1和2 α在MSC球状体增加抗氧化应激引发的细胞凋亡相关( 23]。这个荟萃分析进行审查球体形成,体内体外功能属性和治疗潜在的由脂肪组织显示,骨髓,和脐cord-derived MSC,组装的球状体。

 2。材料和方法 2.1。搜索策略

PubMed和收录了以下数据库,搜索符合条件的文章发表,直到2019年5月,使用特定的free-words和网格。不同组合的使用以下术语:类型的细胞:间充质,基质,干细胞,多能,多功能;细胞组织:3 d球体,集群,瀑样,聚集;应用:细胞治疗、组织再生,治疗,治疗,功能恢复;病理:骨骼肌、肌肉软骨、肌腱或关节疾病;骨关节炎、慢性损伤、免疫疾病、神经退行性疾病、神经病理学、骨骼病理;培养条件:缺氧、低氧、xeno-free无血清,动物任意;检查参与组成分泌腺属性:外来体,囊泡,免疫调节。的结果只包含文章发表在英文,早于2008年发表的文章与癌症和被排除在外。从引用其他潜在的文章被确定在选定的文章或评论相关的话题。

 2.2。选择标准

入选标准为:列出人类MSC);b)来源的骨髓MSC,脂肪组织或脐带;c)的研究主要集中在细胞治疗和再生医学。排除标准列出)的一篇文章不符合入选标准;b)评论和病例报告;c)工作集中在应用程序和/或在生物工程中使用MSC球状体。

 2.3。数据提取

数据提取包括文章包括:作者、年份,国家,标题,MSC组织来源、细胞聚合协议、文化条件,球体测量,体外功能属性,改变标记的属性说,体内疗效并研究模型。

 2.4。限制

只包含文章发表在英文,这样会省去其它符合条件的出版物,在其他语言中被报道。因此,由于有限的数据结果应该小心谨慎的解释。

 3所示。结果与讨论 3.1。搜索结果

经过筛选的254篇文章被搜索PubMed (n = 131),收录了(n = 123)与MSC在三维构象有关,只有71篇文章被评估资格根据材料中描述的搜索策略和方法。的71篇文章,只有28篇文章被纳入这个荟萃分析根据入选标准中描述的材料与方法(人类MSC,从骨髓MSC收获,脂肪组织或脐带,和研究主要集中在细胞治疗和再生医学(图 1)。

荟萃分析研究选择。

28日文章的列表选择和他们的基本描述(作者(年代),一年,国家,MSC,属性和参数评估,和ref号码)如表所示 1。

发表文章的描述包括在分析中。对于每一个发表文章作者(年代),一年,国家,MSC的组织来源,属性和参数评估和ref数字显示。

作者(年代) 一年 国家 MSC的来源 属性和参数评估MSC球体 参考
Alimperti et al。 2014年 美国 骨髓 增殖和分化潜能(成骨、脂肪形成的和Chrondogenic),表面标记表达式,血清培养。 ( 48]
阿摩司等。 2010年 美国 脂肪组织 基因表达和蛋白质水平的决心,体内治疗潜在的(糖尿病伤口模型)。 ( 29日]
Bartosh et al。 2010年 美国 骨髓 抗炎和抗癌分子表达,体外和体内治疗潜在的(腹膜炎模型)。 ( 21]
Bartosh et al。 2013年 美国 骨髓 免疫调节因子分泌,摘要意思信号、体外抗炎效应(巨噬细胞免疫测定),体内MSC sphere-like形成。 ( 31日]
Bartosh et al。 2014年 美国 骨髓 MSC球体特征,免疫调节因子检测、体外巨噬细胞免疫测定。 ( 32]
大麻 et al。 2012年 韩国 脐带血 血管生成因子分泌,凋亡/凋亡基因表达,已治疗潜在的(后肢缺血模型)。 ( 33]
Cesarz et al。 2016年 美国 骨髓 BMP2,摘要意思和elasticity-associated信号、生长因子、细胞因子和伤口healing-related基因表达。 ( 19]
程等。 2012年 台湾 脂肪组织 具备干细胞增殖和分化潜能,体内移植(裸小鼠模型)。 ( 51]
程等。 2013年 台湾 脂肪组织 具备干细胞、血管生成和趋化性潜力,脂肪形成的和成骨分化潜能,已治疗潜在的(伤口愈合模型)。 ( 18]
赵等。 2017年 韩国 脂肪组织 凋亡标记和生长因子表达式,体内治疗潜在的(elastase-induced肺气肿模型)。 ( 49]
科斯塔等。 2017年 葡萄牙 骨髓 氧化应激、血管生成、趋化和伤口愈合的潜力,免疫调节因素。 ( 40]
Coyle et al。 2019年 美国 脂肪组织 葡萄糖,乳酸ATP和评估、代谢底物分析、数学建模。 ( 30.]
江等。 2017年 中国 骨髓 细胞保护和生存分析、转录组分析、免疫调节活性,体内治疗潜在的(结肠炎模型)。 ( 34]
金等。 2018年 韩国 骨髓 外来体生产,MSC球体大小、细胞密度和形态学评估。 ( 35]
劳伦斯 et al。 2019年 美国 骨髓 成骨分化潜能,分化标记表达式。 ( 36]
李等人。 2016年 韩国 脂肪组织 低氧诱导血管生成细胞因子和细胞外基质成分表达式,体内增殖潜力(后肢缺血模型)。 ( 45]
李 et al。 2015年 中国 脐带组织 具备干细胞增殖和分化潜能,体内治疗潜在的代谢分析(CCl4-induced急性肝衰竭模型)。 ( 50]
Mineda et al ., 2015年 日本 脂肪组织 具备干细胞、血管生成和抗炎症基因表达标记,已治疗潜在的(SCID小鼠缺血再灌注损伤)。 ( 52]
米兰达 et al。 2019年 葡萄牙 脐带组织 Secretome生产、细胞因子/趋化因子的分泌、迁移和分化潜能,已治疗潜在的(adjuvant-induced关节炎模型)。 ( 41]
Oberringer et al。 2018年 德国 脂肪组织 细胞因子基因表达和蛋白质含量,脂肪形成的潜力,组织healing-associated血管生成潜力。 ( 46]
公园 et al。 2017年 韩国 脂肪组织 Photobiomodulation,血管生成潜力,内皮细胞和平滑肌细胞分化潜能,已治疗潜在的(皮瓣模型)。 ( 47]
Redondo-Castro et al。 2018年 英国 骨髓 Interleukin-1启动、营养因素和细胞因子分泌,血管生成、再生和免疫调节的潜力。 ( 44]
徐 et al。 2016年 中国 脂肪组织 血管生成、抗凋亡、氧化因子和细胞因子分泌,体内治疗潜在的(缺血再灌注肾损伤模型)。 ( 37]
Ylostalo et al。 2012年 美国 骨髓 体外免疫调节潜在(巨噬细胞免疫测定),条件培养基生产、反、促炎细胞因子的分泌。 ( 20.]
Ylostalo et al。 2014年 美国 骨髓 免疫调节的潜力,摘要意思信号分子表达,癌症细胞生长的影响。 ( 38]
Ylostalo et al。 2017年 美国 骨髓 Secretome生产、抗炎、抗癌因子分泌,体外和体内免疫调节潜在(急性全身炎症,有限合伙人)。 ( 39]
齐默尔曼 et al。 2014年 美国 骨髓 IFN-g TNF-a启动,免疫调节旁分泌因子分泌,体外免疫调节潜在(巨噬细胞免疫测定)。 ( 42]
齐默尔曼 et al。 2017年 美国 骨髓 IFN-g启动,IFN-g微粒交付,免疫因素分泌,体外免疫调节潜在(激活t细胞和巨噬细胞的免疫测定)。 ( 43]

它可以指出,最早的工作包括在本文从2010年5月 29日),最近被发表在2019年4月( 30.]。大多数文章是2017年发表的(n = 5),成功,到2014年,2016年和2018年,每4篇文章。最文章收集了来自工作在美国共有13进行发表文章包括由46.4%的文章,其次是韩国共有5(17.9%)和中国(10.7%)(表3 1)。28日的文章选择15与研究使用来自骨髓MSC, 10从脂肪组织和3脐带血液或组织。

,最具备干细胞评估MSC球状体的特征、血管生成、分化、细胞因子分泌,旁分泌作用,代谢功能,免疫调节作用(表 1)。

 3.2。细胞聚合协议

有几种方法和技术形成MSC球状体,这里我们有发现最常用程序挂滴法(n = 13) ( 19- - - - - - 21, 29日, 31日- - - - - - 39),其次是forced-aggregation (n = 4) ( 40- - - - - - 43)、低依恋(n = 4) ( 44- - - - - - 47],自发组装(n = 4) [ 30., 48- - - - - - 50),然后壳聚糖薄膜(n = 2) ( 18, 51),最后透明质酸凝胶(n = 1) 52)(图 2)。电镀的悬滴法由MSC悬浮液滴的体积决定培养皿的盖子。盖子是迅速翻了,小心移动和放置的培养板上满是解决避免减少蒸发。球体是在下降的顶点形成的。这种方法可以产生球状体的控制大小,取决于细胞的数量在每个下降与细胞悬液的浓度和体积滴,不需要专门的和昂贵的设备( 32, 38]。尽管这种技术显示了许多优点它依然是一个问题为大规模生产的治疗应用MSC球状体( 53, 54]。其他的技术用于MSC球状体的形成是由聚合方法应用离心力被迫诱导MSC在体外使用micro-well板块聚合存在与否的生物材料 40, 42, 43]。另一方面,它已经表明,免疫调节活动MSC似乎并不是自发的,但需要‘授权’MSC炎性微环境对他们的影响( 11, 55]。在这条线,Krampera和任证明MSC-mediated免疫抑制要求初步MSC的活化免疫细胞通过分泌促炎细胞因子IFN-g,单独或连同TNF-a IL-1a或IL-1b [ 56, 57]。综述4 28篇文章被选中,利用细胞因子启动改善MSC(图的功能性质 2)[ 29日, 42- - - - - - 44]。

细胞聚合协议、文化条件,MSC的球体直径为所选文章来源。参考号码条括号。

 3.3。培养条件

对MSC球状体有资格获得临床应用他们需要xeno-free(不包含任何动物组件)。血清包含媒体可以携带意想不到的代理风险病毒或支原体污染 48]。然后,球体形成媒体没有的边后卫(胎牛血清)是至关重要的。在这个分析中,我们发现,包括8 28的文章,使用无血清媒体在他们的细胞聚合协议(图 2)。的边后卫是高度的重要性,指出细胞聚集在球体的形成,与球状体表现出更快的组装和定义的边缘。使用的一些策略来代替的边后卫包括使用化学定义媒体,所有组件都知道,作文可以控制或补充媒体patient-derived血清和人血清白蛋白( 39]。

也控制球体组装过程中的氧气水平能有有益的影响。缺氧的启动方法使用MSC聚集在三篇文章 30., 33, 46)(图 2)。一些研究指出,低氧条件下细胞聚合可以改善MSC属性。例如,旁分泌作用的增强由于更高水平的il - 6,引发,MCP-1 [ 46]。从生理的角度来看,MSC在缺氧条件下培养可以更好地准备一个缺血性细胞受损组织的典型环境。

 3.4。球体直径

令人惊讶的是,似乎没有球体的同质性大小,6篇文章显示类似的直径范围200 - 500 μ米,4篇文章直径范围在100 - 200之间 μ3米,直径0-50之间 μm, 1有球状体直径在50 - 100之间 μ最后1条球体直径> 500 μm(图 2)。另一个用来描述球体大小测量细胞的数量在球状体,和5篇文章显示10000 - 25000细胞/球状体,球状体3 200 - 1000细胞/球状体和细胞浓度大于1 > 25000个细胞/(图球状体 2)。这是最初的细胞的数量在聚合过程的开始。一些文章(n = 4)没有提及MSC球体直径或大小(图 2)。球体大小很重要,因为直径可以确定营养和氧气的可用性,以及机械力量由细胞间接触MSC,调节基因表达( 58]。

 3.5。体外MSC球状体的性质

不同的方法用来评估功能性质的MSC可以确定所选的工作。这些特征可以通过基因表达的变化,研究蛋白质分泌,表面标志物表达,文化,和微分染色。具备干细胞评估通常是通过转录因子的表达,Nanog Oct-3/4, Sox-2, Klf4,原癌基因,和STAT3,而且表面标记喜欢CD105的表达,CD90、CD73, CD34等( 16, 18, 50]。MSC对血管生成的影响,新船的发展,主要是通过评估因子VEGF和HGF的表达,其中(表 2)。几种类型的组织分化潜力也研究MSC的特点特征,通常由不同的像茜素红染色技术,阿尔新蓝,和油红O染色,确定成骨的,分别chondrogenic和脂肪形成的分化。细胞因子分泌的可溶性因子,MSC被归功于伟大的治疗效果。细胞因子分析是生长因子、趋化因子、白细胞介素等(表 1和 2)。也有证据的旁分泌的抗癌,抗凋亡和抗氧化应激的MSC(表 1和 2)。似乎有一个伟大的关注MSC免疫调节的影响,所以TSG-6的表达,PGE2,生活,我STC1, il - 6,引发,通常是评估以及MSC降低TNF水平的能力 α(表 2)。

在体外MSC球状体的功能属性。

MSC的来源 功能性质
骨髓(ref) 体外 主要发现
48 无血清保持MSC表型球状体。高分化潜能(3 d和2 d文化条件)。 表面标记阳性(CD105, CD90、CD73和CD34)。成骨的更高,chrondogenic和脂肪形成的分化能力。
21 高分泌的抗炎和antitumorogenic因素(3 d和2 d)。MSC源自球状体保留的属性2 d MSC。高的抗炎效应在小鼠巨噬细胞免疫试验(3 d和2 d)。 更高的TSG-6分泌,STC1,制药业和IL-24小道。类似的扩散,immunophenotype和分化潜能。更高的TNF-a抑制巨噬细胞分泌的。
31日 MSC腹腔注射后形成sphere-like结构附着在鼠标MSC。高的抗炎因子和基因表达摘要意思以及notch信号分子。激活caspase-dependent摘要意思信号(3 d和2 d)。摘要意思信号激活后高的抗炎效果。 高基因表达的COX2、TSG6 STC1。TSG-6老年病,COX 2, STC1摘要意思和等级相关的分子。更高的分泌IL1a IL1b。更高的PGE2的分泌和对LPS刺激巨噬细胞免疫调节的影响。
32 协议准备MSC的球体。 使用悬滴培养高效的MSC形成球状体。
19 免疫基因表达和蛋白质水平高,血管生成和生长因子(3 d和2 d)。BMP2治疗后免疫调节因子的表达下降。高的免疫调节基因表达和生长因子后IL1B治疗。 高表达IL1B、IL8 PTGS2 / COX2 TNFAIP6, SOD2,处于受控,CXCL2, CCL2, CCL7 BMP2 BMP6。低表达IL1B、IL8 PTGS2 / COX2 TNFAIP6, SOD2,处于受控,CXCL2 CCL2, CCL7。BMP2的高表达,IL1B IL8,制药业,PTGS2 / COX2 TNFAIP6 SOD2。
40 趋化现象的增加引起的潜在条件培养液(3 d, alginate-encapsulated 3 d和2 d)。增强免疫调节的潜力。增强血管生成潜力(alginate-encapsulated 3 d和2 d)。 更高的成纤维细胞的迁移alginate-encapsulated球状体。高表达TSG-6封装和non-encapsulated球状体。高proangiogenic潜力。
34 增强生存环境条件下(hESC derived-MSC, 3 d和2 d)。低细胞新陈代谢和环境conditions-recovered MSC的增殖。环境conditions-recovered MSC保留的属性2 d MSC。 更高的MSC生存。降低细胞代谢和增殖与增强的生存。类似的基因表达,immunophenotype、分化和免疫抑制的潜力。
35 检查参与组成分泌腺增强分泌(3 d和2 d)。 更高效率的外来体生产更大的球状体。
36 高软骨/钙沉积。增强成骨细胞分化(3 d和2 d)。 纤维和矿化的细胞外基质,micro-calcification存款。更高的成骨分化能力。
44 高细胞因子分泌与促炎细胞因子启动后(3 d和2 d)。摘要意思启动后高细胞因子分泌。高免疫调节效应的条件培养基从摘要意思后启动球状体。强有力的免疫档案摘要意思启动后(3 d和2 d)。 更高的g - csf分泌,IL-1Ra和VEGF。高分泌il - 6和g - csf的24小时的媒体。减少TNF-a分泌治疗的有限合伙人BV2小胶质细胞。高表达MCSF、TNF-b CC7 / MCP3 Gro-a-CXCL1, CCL22, TNF-a, CCL23, il - 6, IL-19,引发,MIG / CXCL9和g - csf。
20. 高免疫调节效应(球体、spheroid-derived细胞及其条件培养液对2 d)。高免疫抑制效应的条件培养基(3 d和2 d)。高的抗炎活性。 有效抑制TNF-a LPS-stimulated巨噬细胞分泌。减少的TNF-a CXCL2, il - 6、IL12p40 IL-23和il - 10和IL1ra分泌增加。cox - 2的高分泌的PGE2,依赖,EP4受体介导。
38 增强特性与HSA xeno-free中补充。高的抗炎效应(条件培养液)。高免疫调节和抗肿瘤相关分子的基因表达(3 d和2 d)。高(spheroid-conditioned介质)体外抗癌效果。 高细胞生存能力,细胞产量和小细胞的大小。减少肿瘤坏死因子 α并通过LPS-stimulated巨噬细胞il - 10分泌增加。高PGE2和TSG-6分泌。TSG-6 PGE2的高表达,小道,TNF-a IL-24和更低的水平。减少前列腺癌的细胞生长(LNCaP细胞)。
39 高表达的抗炎和抗癌的分子。较高的抗炎和抗癌效果(条件培养液)。 Upregulation PGE2, TSG-6,试验和IL-24。减少肿瘤坏死因子 α并通过LPS-stimulated巨噬细胞il - 10分泌增加。IFN-g生产降低了CD3-stimulated脾细胞。减少前列腺癌的细胞生长(LNCaP细胞)。
42 高分泌的免疫调节旁分泌因子(3 d和2 d)。TNF-a后高分泌的免疫调节因子和/或IFN-g许可(3 d和2 d和两个不同的细胞培养基)。高免疫抑制效应后TNF-a和/或IFN-g许可(3 d和2 d)。 更高的PGE2分泌,TGF - β1、il - 6和类似的语言活动。更高的PGE-2分泌il - 6和被罩活动在培养在媒体的边后卫球状体。高TNF-a分泌的抑制LPS-stimulated TNFa / IFN-g启动后巨噬细胞。
43 持续的高免疫调节活动(IFN-g在球状体的微粒交付)。高在一只老鼠巨噬细胞抗炎效果试验。 高持续的语言表达和增强的抑制t细胞的活化和增殖。减少肿瘤坏死因子 α并通过巨噬细胞il - 10分泌增加。
脂肪组织
29日 高表达与血管生成相关的蛋白质、扩散、迁移和ECM沉积(3 d和2 d)。 高纤连蛋白的表达,纤维蛋白原、TIMP1 MMP2、TGF β1 FGFb IGFBP-1, EGF、胶质瘤、VEGF, MMP14,第六tenascin C,胶原蛋白α3。
51 高细胞生存和ECM分子分泌(球体形成壳聚糖电影、3 d和2 d)。增强具备干细胞增殖和分化潜能(3 d和2 d)。 更高的生存能力和层粘连蛋白、纤粘连蛋白的分泌。更高的基因表达和蛋白质水平的Nanog, Sox-2 Oct-4。扩张效率更高,克隆形成活动和成骨、脂肪形成的分化以及分化转移能力。
18 具备干细胞增强,血管生成和趋化现象的潜力(3 d和2 d)。 较高的细胞生长速率和低的衰老。更高的基因表达和蛋白质水平的Sox2, Oct4, Nanog, HGF和VEGF。更高的趋化因子受体CXCR4的表达,MMP-9 ans MMP-13。
49 增强细胞凋亡抵抗和分泌生长因子(3 d和2 d)。 FGF-2 BCL2的高表达,VEGF。bcl - 2 /伯灵顿比率更高。更高的VEGF蛋白水平。
30. 不同葡萄糖和氧气浓度下球体生存潜力(数学建模)。 球体葡萄糖之间的线性相关性高可用性和可行性。
45 血管生成潜力高(3 d和2 d)。增强抵抗女性(3 d和2 d)。 高表达VEGF, HGF SDF-1 HIF-1a、纤连蛋白、层粘连蛋白等。更高的一种蛋白激酶磷酸化和低表达的PARP-1 caspase-3分开。
52 具备干细胞增强,血管生成和抗炎潜力(在一个HA准备球状体凝胶与2 d)。 更高的VEGFA基因表达,VEGF B, HGF, PDGFA, PDGFC, IL1RN, IL11 NANOG, OCT3/4, STAT3标记。高表达SSEA-3干细胞标记。
46 增强的旁分泌和再生效果。 高的il - 6基因表达,引发和VEGF对缺氧的反应。
47 高血管生成和组织再生潜力photobiomodulation辐照后(3 d和2 d)。 更高的FGF分泌,VEGFand HGF。更高的积极性CD34、CD31和KDR。
37 高再生、抗凋亡和氧化潜力(3 d、3 d-derived细胞和2 d)。增强细胞因子的分泌和免疫调节因子(3 d、3 d-derived细胞和2 d)。 高分泌的胶原蛋白、纤连蛋白、层粘连蛋白。过氧化氢酶的表达水平较高,SOD-1, bcl - 2, P-akt劈裂型Caspase3低表达。更高的VEGF的分泌,EGF, IGF bFGF, HGF和TSG-6。
脐带
33 增强成骨和抗凋亡的潜力。高生存和抗凋亡效应在缺氧条件下(3 d和2 d)。 高生产CEGF、FGF2 HGF和bcl - 2表达。更高的细胞生存能力和bcl - 2表达。
50 增强具备干细胞增殖和分化潜能(3 d和2 d)。 高的表达 Klf-4原癌基因。更高的成骨的和脂肪形成的分化潜能。
41 高的抗炎效应条件培养液(3 d和2 d)。对小鼠软骨细胞的高motogenic效应的条件培养基(3 d和2 d)。 较高的抗炎和营养因素(il - 10、制药业、PDGF-BB, FGF-2, i - 309,自洽场,gm - csf)。更高的软骨细胞迁移能力。
3.6。体内MSC球状体的治疗效果

总池的文章了,只有13 MSC球状体体内的治疗效果(评估表 3),2文章BM-MSC使用,8文章使用AT-MSC UC-MSC使用和3篇文章。几个研究模型是用来研究体内效应,如伤口愈合或炎性疾病模型,但主要是缺血动物模型(表使用 3)。体内研究包括球体移植或应用程序条件媒体来自球体文化,到目标组织。整体研究表明,应用MSC球状体体内有增强治疗效果相比,单层二维文化。对MSC在三维构象研究显示更好的结果包括减少炎症、伤口愈合快关闭,由于免疫调节功能恢复和组织修复效果,更好的MSC移植在受损组织,提高MSC生存和减少细胞凋亡损伤(表 3)。

在活的有机体内MSC球状体的治疗效果。

MSC的来源 治疗效果 动物实验模型
在体内主要发现
骨髓(ref)
21 更高的抗炎效果,3 d和2 d(球体治疗嗜中性粒细胞减少活动,TNF-a IL-1b, CXCL2 / MIP2和PGE2的水平。 小鼠zymosan-induced腹膜炎。
34 环境conditions-recovered MSC保留治疗效果(3 d和2 d)。 DSS和TNBS-induced小鼠结肠炎模型。
39 高的抗炎效果(增强PGE-2和il - 10和减少TNF-a水平)。 LPS-induced系统性炎症小鼠。
脂肪组织
29日 提高伤口愈合(更快的伤口闭合,3 d和2 d),更高的生产tenascin C,胶原蛋白VI a3,纤连蛋白,MMP2、MMP14和HGF。 糖尿病小鼠伤口模型。
51 高的治疗效果。更高的细胞保留在肌内注射到突起物(3 d和2 d)。 裸小鼠模型。
18 较高的再生能力(3 d和2 d)。增强皮肤的伤口闭合,细胞移植和血管生成。 伤口愈合裸小鼠模型。
49 增强therapeuti c和再生效果(3 d和2 d)。更大的肺组织再生和更高的FGF2和HGF表达。 Elastase-induced肺气肿小鼠模型。
45 提高细胞生存和增殖在缺血性组织(3 d和2 d)。 小鼠后肢缺血模型。
52 强化治疗和再生效果(3 d和2 d)。促进组织修复和球状体减少了最终萎缩。 在SCID小鼠缺血再灌注损伤。
47 增强生存和治疗效果(3 d和2 d)。更高的生存,血管生成疗效和分化为上皮细胞。更大的功能恢复缺血皮瓣的有效性。 小鼠缺血皮瓣模型。
37 增强生存、旁分泌分泌和治疗效果(3 d和2 d)。更高的VEGF的分泌,HGF和TSG-6。更少的细胞凋亡和组织损伤,损伤部位和更高的血管化。 缺血再灌注损伤大鼠肾脏。
脐带
33 较高的再生和治疗效果(3 d和2 d)。增强细胞生存,血管生成和细胞粘附分子和生长因子表达(VEGF、FGF2 ICAM VCAM,喜欢的《忍者外传2》)。球状体移植改善保肢和减毒纤维化。 小鼠后肢缺血模型。
50 加强再生和治疗效果(3 d和2 d)。更快地降低ALT、AST和总胆红素。球体治疗增加IFN-g和血清il - 6水平,降低TNF-a水平。 CCl4-induced急性肝衰竭小鼠模型。
41 高疗效的条件培养基(3 dversus 2 d), spheroid-derived条件培养液减毒组织破坏,减少滑膜炎症和骨侵蚀。 Adjuvant-induced wistar鼠关节炎。
3.7。本研究的局限性

这项研究有一些局限性。首先,有一个来源细胞的异质性程度和技术用于生产MSC球状体。第二,有许多出版物排除由于技术因素,但仍持有的结论可能与本研究相关的。最后,还有缺乏临床研究试验MSC大规模随机对照试验的真正好处。

 4所示。结论

基于文献回顾,我们可以得出结论,最常用的MSC产生球状体来源骨髓脂肪组织和脐带。尽管MSC可以源自许多成人组织如骨髓、脂肪组织、脐带、胎盘,这些来源存在一定的局限性,由于差异捐助者、广泛的体外细胞培养的扩张和不一致的结果和临床试验( 14, 59]。在这条线,MSC源自人类诱导多能干细胞(iPSC)在过去的十年里出现了作为一个优秀的治疗策略来克服MSC来源的局限性,inter-donor 可变性、衰老和文化( 60- - - - - - 62年]。Human-iPSC-derived MSC具有高增殖潜能和端粒酶活性以及免疫调节和血管生成属性,已经证明在不同的临床前模型的疾病和临床试验 61年, 63年- - - - - - 66年]。有趣的是,丁et al .,证明murine-iPSC-derived MSC培养3 d球体封装格式的显示更强的免疫调节在小鼠心脏移植模型( 67年]。

细胞聚合协议使用最多是悬滴法forced-aggregation紧随其后,低依恋,自发组装,然后壳聚糖膜和透明质酸凝胶。

这里的证据显示MSC的特征都是由3 d增强文化。28日文章选择的结果表明,MSC显示更好的具备干细胞,血管生成,分化潜能,细胞因子分泌,旁分泌和免疫调节效应当球状体。这篇评论的时候,没有人体试验使用MSC球状体被发现在国家卫生研究院(NIH)的网站。

在这种背景下,基因工程硕士或三维文化、表达和分泌重要的旁分泌和免疫调节等因素、PGE2和TSG-6暗示这可能增加MSC的体内治疗效果( 23, 31日, 42, 43]。

与单层培养相比,MSC在3 d形态表现为一个有吸引力的替代治疗的应用MSC。然而,需要更多的研究来评估MSC球状体的实际治疗效果以及机制和途径。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

作者要感谢Anibal罗梅罗在Cellus药物Regenerativa和马丁Pendola纽约大学牙科学院提供的评论,帮助改进这个手稿。这项工作得到了营救de持有de la Produccion CORFO 17个男孩- 80689 Cellus药物Regenerativa年代。和基于Cellus。

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