SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi 10.1155 / 2021/6657597 6657597 研究文章 发现小说长非编码RNA Lx8-SINE B2多能性的标志 https://orcid.org/0000 - 0002 - 0538 - 2648 程ydF4y2Ba 己 https://orcid.org/0000 - 0001 - 5782 - 1211 张 苗族 https://orcid.org/0000 - 0001 - 6324 - 1715 冯 肖 https://orcid.org/0000 - 0003 - 3328 - 0822 李 小民 https://orcid.org/0000 - 0002 - 1989 - 6228 唱ydF4y2Ba 浩田 https://orcid.org/0000 - 0002 - 3885 - 3960 陆 欣怡 吴 羌族 药物化学生物学国家重点实验室 药学院 南开大学 天津300307 中国 nankai.edu.cn 2021年 8 2 2021年 2021年 17 10 2020年 31日 12 2020年 22 1 2021年 8 2 2021年 2021年 版权©2021泉Chen等人。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

胚胎干细胞的多能性和自我更新(ESCs)的核心转录监管机构如Oct4、Sox2, Nanog。多能性的另一个重要的标志是长非编码RNA (lncRNA)。在这里,我们州的一部小说长非编码RNA (lncRNA) Lx8-SINE B2是一个多能性的标志。LncRNA Lx8-SINE B2丰富的ESCs和ESC分化中表达下调。通过快速放大cDNA结束,我们确定了长篇lncRNA序列 Lx8-SINE B2。我们进一步表明,转位因子lncRNA的上游 Lx8-SINE B2可以开lncRNA的表达吗 Lx8-SINE B2。此外,ESC-specific lncRNA的表情 Lx8-SINE B2是由Oct4 Sox2。总之,我们发现了一个新颖的标记lncRNA ESCs,这是由监管机构核心多能性。

 中央大学基础研究基金 63161150 63151113 中国国家重点研究和发展项目 2018年yfa0107000 中国国家自然科学基金 32070858 31871488 1。介绍

大多数哺乳动物基因组的非编码序列组成。其中,转座的元素(te)有助于~ 40%的基因组 1]。te是沉默的大多数,然而,一小部分te是表示在发展和疾病( 2]。他们在这些过程扮演多个角色,包括函数作为增强剂,促进剂,长非编码rna (lncRNAs) [ 3- - - - - - 6]。在脊椎动物中,70% lncRNAs由测试工程师( 7]。te也赋予组织表达转录因子(lncRNAs通过招聘 3, 4, 6]。TE-derived lncRNAs积极参与发展。TE-derived lncRNA ROR函数作为microrna的海绵,还与hnRNPA1促进原癌基因表达在重编程( 8- - - - - - 10]。内源性逆转录病毒HERVH-derived lncRNAs维持人类胚胎干细胞的多能性 3, 11- - - - - - 13]。不对称的ERV1和ERVK-derived lncRNA LincGET在2到4个小鼠胚胎偏见细胞命运向内细胞团( 14]。这些研究结果都表明,一个重要的角色TE-derived lncRNA在发展。大多数的结论是基于人类细胞系。我们仍缺乏理解TE-derived lncRNAs在小鼠胚胎干细胞(ESCs)。在这项研究中,我们调查了一个代表lncRNA的表达和调控 Lx8-SINE B2ESCs。

 2。方法 2.1。细胞培养

鼠标的ESCs (E14灯头)培养板上涂上0.2%的明胶(G1890σ)中有15%胎牛血清(的边后卫,SH30070.03 Hyclone), 2毫米谷酰胺(Gibco), 1% penicillin-streptomycin (P1400 Solarbio), 0.1毫米不必要的氨基酸(Gibco), 0.1毫米 β巯基乙醇(m3148 - 250、σ)和10 ng / ml白血病抑制因子(生活;Z03077 GenScript)。小鼠胚胎成纤维细胞(mef)和3 t3细胞保持在盘子里(703001年,巢生物技术)在杜尔贝科修改鹰的介质(DMEM Hyclone)补充10%的边后卫,penicillin-streptomycin 2毫米谷酰胺,1%。细胞培养在37°C有限公司<年代ub>2孵化器。

2我DMEM / F12培养基含有50% (BasalMedia), 50% Neurobasal媒体(Gibco), 1% N2补充,1% B27 (Gibco), 0.1毫米不必要的氨基酸(Gibco), 2毫米谷酰胺(Gibco), 1% penicillin-streptomycin (P1400 Solarbio), 0.1毫米 β巯基乙醇(m3148 - 250,σ),1 μM MEK抑制剂PD0325901 (T6189 TargetMol),和3 μBioGems M GSK3抑制剂CHIR99021 (2520691)。10 ng / ml白血病抑制因子(生活;Z03077 GenScript)添加2 i /生活条件。

 2.2。RNA提取、逆转录和定量PCR (qPCR)

总RNA提取与RNAiso试剂(B9109,豆类)所描述的 15)和处理DNase我删除基因组DNA在DEPC水(B501005 Sangon生物技术)。RNase-free的互补脱氧核糖核酸的合成进行了管(401001年,巢生物技术)Transcriptor合成第一链cDNA工具包(4897030001,罗氏公司),根据制造商的指示。定量PCR (qPCR)反应进行使用Hieff qPCR SYBR绿色主人混合(H97410 Yeasen) QuantStudio 6实时PCR系统(技术)。引物序列qPCR分析表中列出 1。

引物序列qPCR分析。

基因 向前 反向
lncRNA Lx8-SINE B2 GCTGTTATGACTTGTTTCCTGGT CTCTTCCTTGCAGGCTTAGAAC
Oct4 GTGGAAAGCAACTCAGAGG GGTTCCACCTTCTCCAACT
Sox2 GCGGAGTGGAAACTTTTGTCC CGGGAAGCGTGTACTTATCCTT
Nanog TTGCTTACAAGGGTCTGCTACT ACTGGTAGAAGAATCAGGGCT
Esrrb GCACCTGGGCTCTAGTTGC TACAGTCCTCGTAGCTCTTGC
Prdm14 CTCTTGATGCTTTTCGGATGACT GTGACAATTTGTACCAGGGCA
Lysmd3 ACGGTTTCCCTCCCAGGAAT CATCAAGTCTATCTCTCGATGCG
Adgrv1 CAGCCCTGAATCACTCTTCGT CCCATCCAGGTCCGAGTCTA
LINE1 GGACCAGAAAAGAAATTCCTCCCG CTCTTCTGGCTTTCATAGTCTCTGG
正弦B2 GAGTAAGAGCACCCGACTGC AGAAGAGGGAGTCAGATCTCGT
2.3。基因表达与成分的消耗

基因击倒,短发卡rna(成分)荧光素酶(控制)或目标基因设计的在线工具( http://sirna.wi.mit.edu/),合成了GENEWIZ公司。使用pSuper-puro shRNA质粒的构建系统和净化设备(1211 - 01,Biomiga)。制与DNA转染使用Polyjet (SL100688 SignaGen),根据制造商的协议。转染的ESCs选择1 μ从转染后24 h g / ml嘌呤霉素。经过四天的嘌呤霉素选择、转染细胞收获。列出成分表的序列 2。

针对shrna序列。

基因 shRNA目标序列
Oct4成分 GTGGAAAGCAACTCAGAGG
Sox2成分 GCGGAGTGGAAACTTTTGTCC
Nanog成分 TTGCTTACAAGGGTCTGCTACT
2.4。5 < inline-formula > < mml:数学xmlns: mml = " http://www.w3.org/1998/Math/MathML " id = " 1 " > < mml: msup > < mml: mrow / > < mml: mrow > < mml:莫>′< / mml:莫> < / mml: mrow > < / mml: msup > < / mml:数学> < / inline-formula > 3 < inline-formula > < mml:数学xmlns: mml = " http://www.w3.org/1998/Math/MathML " id =“平方米”> < mml: msup > < mml: mrow / > < mml: mrow > < mml:莫>′< / mml:莫> < / mml: mrow > < / mml: msup > < / mml:数学> < / inline-formula >快速放大cDNA结束(种族)分析

3 ′ 种族、合成第一链cDNA发起在保利(A)总RNA的尾巴使用退火益生元(dT)包含RT适配器底漆(美联社)mRNA。Gene-specific底漆pF1设计基于已知的序列。3 ′ 片段是由底漆pF1放大和通用底漆gR1一起,比赛PCR产品1.5%的琼脂糖凝胶上分离。

5 ′ 比赛,总RNA的合成第一链cDNA使用gene-specific底漆(RT GSP1),根据设计3 ′ 已知的序列。均聚物的尾巴随后添加到3 ′ 互补脱氧核糖核酸末端转移酶的使用设备端(2230、豆类),根据制造商的指示。第一轮PCR进行基于聚(C)尾dG适配器设计引物合成双链的互补。然后,通用底漆gP1中和gene-specific底漆pR2被用于第二轮PCR扩增cDNA 5 ′ 结束序列。比赛PCR产品1.5%琼脂糖凝胶上分离和克隆到pEASY-T1 Sanger测序(TransGen生物技术)。gene-specific竞赛引物用于映射两端被从Sangon生物技术和列在表中 3。

引物。

种族引物名称 序列
RT-adaptor底漆 18 vn GCGAGCACAGAATTAATACGACTCACTATAGG (T)
gR1一起 GCGAGCACAGAATTAATACGAC
pF1 ATACCTTCCTAAAACTAATGTGGACT
RT GSP1 TGAAGAACTTTTAGCACAGCAGC
dG-adaptor底漆 GACTCGAGTCGACATCGAGGGGGGGGGGGGGGGGG
gP1中 GACTCGAGTCGACATCG
pR2 CAACTGTTCTAAACGCTTCTTAG
2.5。Dual-Luciferase报告基因分析

鼠标的ESCs被播种密度 8 × 10 4 细胞每口井24-well板。如前所述(执行荧光素酶检测 16]。总额200 ng lncRNA不同启动子的 Lx8-SINE B2或pGL4.23空向量是转染到每个E14灯头ESC的24-well板连同10 ng pCMV-Renilla。转染后媒介改变了12 h。收集36 h,转染后细胞和细胞溶解1 x被动裂解缓冲。荧光素酶活性是由Dual-Luciferase记者分析系统(# E1910, Promega)根据制造商的指示。

 2.6。统计分析

与学生的数据进行了分析 t 以及(双尾)。显著差异被定义为ns无意义的, ∗ ∗ p < 0.01 , ∗ ∗ ∗ p < 0.001 。

 3所示。结果 3.1。映射的全长序列lncRNA <斜体> Lx8-SINE B2 < /斜体>

通过挖掘前出版 17),结果表明:lincrna - 1282表达的ESCs的差别及其损耗导致对这些原癌基因( 17),这是一个重要的改变因素。因此,我们开始着手执行种族的长篇lincrna - 1282 ( 17),这是一个部分的lncRNA序列 Lx8-SINE B2。识别的全部长度 Lx8-SINE B2,我们执行3 ′ 种族和5 ′ 种族与引物设计(数字 1(一)和 1 (b))。5的扩增子 ′ 和3 ′ 种族是可见作为一个单独的DNA带没有多个或非特定的乐队(数字 1(一)和 1 (b))。接下来,我们测序lncRNA的扩增子和确定序列 Lx8-SINE B2(图 1 (c))。与5 ′ 和3 ′ 结束的lncRNA Lx8-SINE B2发现,我们设计了引物放大lncRNA的全长 Lx8-SINE B2和subcloned lncRNA TA克隆载体(图 1 (d))。的lncRNA Lx8-SINE B2lncRNA变成了734个基点。

lncRNA的全长序列的映射 Lx8-SINE B2。(一)3的示意图 ′ 快速放大的cDNA(种族)(左)和3结束 ′ 比赛结果lncRNA Lx8-SINE B2(右)。5 (b)的示意图 ′ lncRNA种族和它的结果 Lx8-SINE B2。(c) DNA测序的种族使用通用引物pEASY-T1向量。(d) lncRNA的验证 Lx8-SINE B2通过PCR cDNA记录大小。米,DNA标记。

 3.2。表达模式的lncRNA <斜体> Lx8-SINE B2 < /斜体>

我们搜查了lncRNA序列 Lx8-SINE B2对老鼠的基因组(mm10)和发现lncRNA Lx8-SINE B2包含3个外显子,位于两者之间 Adgrv1和 Lysmd3基因(图 2(一个))。外显子1的lncRNA Lx8-SINE B2重叠LINE1和家人Lx8及其第三外显子与正弦B2(图重叠 2(一个));因此,我们这个lncRNA命名 Lx8-SINE B2。我们设计了引物的nonrepeat地区外显子2和3检测lncRNA的表达 Lx8-SINE B2。有趣的是,注意到lncRNA Lx8-SINE B2在ESC分化表达下调,类似于多能性基因 Oct4, Sox2, Esrrb据qPCR结果(图 2 (b))。我们还发现,lncRNA Lx8-SINE B2ESCs也表达而不是分化细胞如MEF(图 2 (c))。此外,我们表明,lncRNA的表达 Lx8-SINE B2不受变更影响的ESC文化条件。其表达略调节的i /生活或2我条件与血清(图/生活文化条件 2 (d))。这些建议lncRNA Lx8-SINE B2ESC的标志。

基因组lncRNA的位置和表达 Lx8-SINE B2。(一)鼠标lncRNA的示意图 Lx8-SINE B213号染色体上的轨迹上。lncRNA Lx8-SINE B2之间的是 Adgrv1和 Lysmd3。有三个外显子和一些逆转录转座子的碎片在lncRNA行或正弦 Lx8-SINE B2。RT-qPCR引物下面被显示。(b) lncRNA的表达水平 Lx8-SINE B2, Oct4 Sox2, Esrrb在公司的存在与否仍为2 - 4天,以RT-qPCR和规范化 Gapdh的水平。Biological-triplicate数据( n = 3 菜)了 的意思是 ± 年代 。 e 。 米 。(c) qPCR lncRNA表达水平的分析 Lx8-SINE B2在鼠标的ESCs MEF细胞。 ∗ ∗ ∗ p < 0.001 根据双面的学生的 t 以及分析lncRNA (d)表达式 Lx8-SINE B2ESCs培养在血清/生活,2我2 /生活或条件。Biological-triplicate数据( n = 3 提取)了 的意思是 ± 年代 。 e 。 米 。

 3.3。启动子的结构lncRNA <斜体> Lx8-SINE B2 < /斜体>

在那之后,我们检查了lncRNA的具体表达式 Lx8-SINE B2是实现。上游1 kb lncRNA的启动子区域 Lx8-SINE B2包含ORR1D2和正弦B1(图 3(一个))。学习如何 Lx8-SINE B2ESCs的监管,我们克隆-623基点,至+ 327基点lncRNA呢 Lx8-SINE B2基因植入荧光素酶记者(数字 3(一个)和 3 (b))。我们还创建了各种截断版本的这个区域识别的核心启动子 Lx8-SINE B2(图 3 (b))。ERV相应区域,origin-region重复1型D2 (ORR1D2, -157年英国石油公司bp + 3)进行最强的子活动与其他截断(图 3 (c))。启动子的活性ORR1D2特定的ESCs但灭活在3 t3成纤维细胞(图 3 (d))。这些结果支持lncRNA Lx8-SINE B2是由ERV ORR1D2暗示,te不仅有助于lncRNAs的外显子还lncRNAs的启动子。

解剖lncRNA Lx8-SINE B2启动子区域。的te (a)位置的示意图显示鼠标lncRNA mm10基因启动子区域 Lx8-SINE B2。(b)各种lncRNA长度片段的示意图 Lx8-SINE B2启动子的结构。(c)活动lncRNA各种长度的片段 Lx8-SINE B2启动子结构测定 荧光素酶报告基因化验ESCs E14灯头。Biological-triplicate数据( n = 3 菜)了 的意思是 ± 年代 。 e 。 米 。(d)荧光素酶化验分析lncRNA的核心启动子活动 Lx8-SINE B2ESCs和3 t3细胞。Biological-triplicate数据(n = 3提取)提出了均值±s.e.m。

 3.4。转录调节lncRNA <斜体> Lx8-SINE B2 < /斜体> Oct4和Sox2

转录因子激活lncRNA识别 Lx8-SINE B2,我们耗尽三个核心多能性转录因子(Oct4、Sox2 Nanog)(数据 4(一)- - - - - - 4 (c))。损耗的 Oct4或 Sox2,但不 Nanog强烈抑制lncRNA Lx8-SINE B2表达式(数据 4(一)- - - - - - 4 (c))。我们还研究了lncRNA的表达 Lx8-SINE B2耗尽后 Oct4, Sox2, Nanog(数据 4(一)- - - - - - 4 (c))。然而,损耗 Sox2或 Oct4,但不 Nanog,影响启动子活性ORR1D2(数据 4 (d)- - - - - - 4 (f))。 Sox2损耗比Oct4对ORR1D2强抑制,Nanog(数字 4 (d)- - - - - - 4 (f))。此外,我们研究了绑定Oct4、Sox2, Nanog lncRNA的启动子 Lx8-SINE B2。与荧光素酶测定结果一致,只有Oct4和Sox2绑定到发起人根据我们的分析发表ChIP-seq数据(图 4 (g))。这些结果表明,Sox2和Oct4直接绑定到ORR1D2激活 Lx8-SINE B2在的ESCs(图 4 (g))。

Oct4和Sox2驱动lncRNA的表达 Lx8-SINE B2。(a - c) qPCR lncRNA分析 Lx8-SINE B2枯竭后表达核心转录因子 Oct4(一), Sox2(b) Nanog在的ESCs (c)。数据被表示为 的意思是 ± 年代 。 e 。 米 。 从三个生物复制。ns,非重要; ∗ ∗ p < 0.01 ; ∗ ∗ ∗ p < 0.001 根据双面的学生的 t 以及。Biological-triplicate数据( n = 3 菜)。(d-f)荧光素酶化验分析lncRNA的核心启动子活动 Lx8-SINE B2枯竭后核心转录因子 Oct4(d), Sox2(e) NanogESCs (f)。Biological-triplicate数据( n = 3 提取)了 的意思是 ± 年代 。 e 。 米 。(g)绑定Sox2, Oct4, Nanog lncRNA的启动子区域 Lx8-SINE B2根据公布的数据中描述的方法。作为一个控制输入。

排除的可能性Oct4 lncRNA Sox2激活邻近基因 Lx8-SINE B2一起,我们检查的表达 Lysmd3和 Adgrv1在ESC分化。不同于lncRNA Lx8-SINE B2,两个 Lysmd3和 Adgrv1被生活影响撤军(图 5(一个))。此外,的表达 Lysmd3和 Adgrv1被激活的损耗 Oct4或 Sox2,这表明它们是不同于监管 Lx8-SINE B2(数据 5 (b)和 5 (c))。此外,LINE1和正弦B2的表达没有影响 Oct4或 Sox2损耗(图 5 (d)),确认Oct4的特异性和Sox2在激活lncRNA的表达 Lx8-SINE B2。

邻近基因的表达 Lx8-SINE B2。(一)qPCR邻近基因的分析( Adgrv1和 Lysmd3)lncRNA Lx8-SINE B2ESCs培养有或没有的生活;(b, c) RT-qPCR lncRNA分析 Lx8-SINE B2, Adgrv1, Lysmd3和多能性基因( Oct4和 Sox2枯竭后)表达式 Oct4(b)或 Sox2ESCs E14灯头(c)。数据被表示为 的意思是 ± 年代 。 e 。 米 。 从三个生物复制。(d) LINE1和正弦B2损耗后的表情 Oct4或 Sox2。

 4所示。讨论

总之,我们发现了一个新的lncRNA多能性标志 Lx8-SINE B2的表达式是由绑定Oct4 ORR1D2 Sox2。Oct4和Sox2 ESCs的核心多能性监管机构( 18, 19]。Oct4 Sox2可以驱动lncRNAs在癌细胞和ESCs的表达 20.- - - - - - 22]。绑定的OCT4是不同的在人类和小鼠的ESCs [ 23),可以解释为其绑定不同种特异的te ( 23]。在这里,我们发现Oct4和Sox2目标鼠标TE ORR1D2开车ESC-specific lncRNA表达式(图 4),进一步支持测试的重要作用在推动物种特异性lncRNAs的表达。有许多多能性标记;然而,我们提供 Lx8-SINE B2作为一个额外的小说多能性的标志。它位于下游的关键多能性基因 Oct4和 Sox2(图 4)。它组成的te和有别于传统的多能性的标志。相比其他ESC标记, Lx8-SINE B2是独一无二的作为ORR1D2-driven多能性标记,表明转座的元素可以作为细胞特定类型lncRNA和启动子,类似于蛋白质编码的基因。最后,它消耗的差别,对这些基因相关联 Myc在的ESCs [ 17];因此, Lx8-SINE B2表达式也反映出 Myc表达式的ESCs的地位。Myc压制原始内胚层分化( 24]。Myc还维护ESC多能性和自我更新 25]。因此,我们推测,lncRNA的损耗 Lx8-SINE B2可能导致表型相似。差别Myc对这些

我们的研究表明,不同类型的测试工程师结合形成lncRNA和驱动lncRNA表达式(数据 2和 3),暗示te lncRNA的重要组成部分。te lncRNAs工作作为一项重要的RNA域( 26, 27]。te lncRNAs调节组织内的表达lncRNAs [ 4, 28]。在人类,lncRNAs包含HERVH专门表达在人类的ESCs [ 3, 4, 7]。内te lncRNAs也有助于他们的功能。例如,正弦的反义lncRNA B2 Uchl1与 Uchl1信使rna,促进翻译Uchl1通过加强协会的信使rna多核糖体( 29日]。这些研究表明,te是lncRNAs的表达和功能的关键。鉴于lncRNA Lx8-SINE B2由TE Lx8和正弦B2,这将是有趣的调查是否ORR1D2驱动其他lncRNAs Lx8的功能的表达和正弦B2 lncRNAs未来的研究。

 5。结论

总之,我们绘制了长篇lncRNA序列 Lx8-SINE B2并发现它作为ESC-specific lncRNA。我们还发现,它是由ORR1D2受Sox2及其转录Oct4开车。这些发现支持te lncRNA的重要组成和启动子。

 数据可用性

芯片数据分析发表Cistrome [ 30.在这项研究中对Sox2 GSE54103 [ 31日),GSE78073 Oct4 [ 32),GSE56312 Nanog [ 33]。

 的利益冲突

我们声明,没有利益冲突,在这项研究中。

 作者的贡献

陆x的构思和设计研究。足球俱乐部,M。Z。,和X。李performed most experiments. X.F. and H.S. did bioinformatics analysis. F.C., M.Z., and X. Lu wrote the manuscript.

 确认

支持这项工作由中国国家自然科学基金(31871488,31871488),中国国家重点研发项目(2018 yfa0107000)和基础研究基金为中央大学(63151113,63161150)。我们感谢Ruiqing陈他的技术援助。

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