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SCI

干细胞国际

1687 - 9678 1687 - 966 x

Hindawi

10.1155 / 2021/3746335 3746335

研究文章

miR-20a过度的脂肪间充质干细胞促进小鼠狼疮肾炎的治疗效果通过调节自噬

https://orcid.org/0000 - 0003 - 4185 - 0346 魏姗姗 ¹

https://orcid.org/0000 - 0002 - 3907 - 4790 张 Zhiwen ²

https://orcid.org/0000 - 0003 - 3130 - 013 x 杨ydF4y2Ba

陆

https://orcid.org/0000 - 0002 - 1955 - 1844 莫可以看出 ¹

https://orcid.org/0000 - 0002 - 1665 - 2754 邱 Xianwen ¹

https://orcid.org/0000 - 0003 - 0698 - 6088 心肌梗死 Xiangbin ¹

https://orcid.org/0000 - 0002 - 3957 - 3709 赖官窑瓷器 ²

Ballini 安德里亚

^{1

皮肤病学系

珠江医院

南方医科大学

中国

fimmu.com} ^{2

皮肤病学系

南方医院

南方医科大学

中国

fimmu.com}

2021年

21 10 2021年

2021年 5 8 2021年 30. 9 2021年 9 10 2021年 21 10 2021年

这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

客观的。狼疮肾炎最常见和严重的并发症是系统性红斑狼疮。我们的研究的目的是调查的功效miR-20a overexpressing脂肪干细胞(ADSC)移植小鼠狼疮肾炎(LN)和探索潜在的分子机制。方法。鼠标ADSCs与miR-20a慢病毒载体转染获得miR-20a过度ADSCs (miR-20a-ADSCs)。我们第一次观察到miR-20a ADSC生存能力和细胞凋亡的影响在体外。B6。推广/ lpr老鼠给杰克逊静脉注射ADSC / miR-20a-ADSC从30岁到33周,每周都和红斑狼疮和正常对照组收到PBS在相同的时间表。结果。miR-20a表达增加miR-20a-ADSC-derived液,miR-20a过度推广ADSC增殖和抑制细胞凋亡。与ADSCs相比,miR-20a-ADSC治疗显著提高血清和组织学异常,就是明证降低血清肌酐,anti-dsDNA抗体,24 h尿蛋白水平,肾炎分数,和C3 /免疫球蛋白沉积。此外,miR-20a-ADSC治疗导致下调Akt, mTOR, p62表达和调节miR-20a, Beclin 1, LC3 II /我表达与ADSC治疗。与miR-20a-ADSC处理后,显著增加观察足细胞内自噬小体的数量,以及调节表达podocin nephrin,相比ADSC组。结论。miR-20a-ADSC移植防止狼疮肾炎的发展,显著改善已经存在的疾病,及其机制是与自噬通过瞄准miR-20a-regulated mTOR通路有关。南方医科大学 C1051358 中国国家自然科学基金 82073440 81803119 1。介绍</tgydF4y2Baitle> <p>系统性红斑狼疮(SLE)是一种临床异构的自身免疫性疾病,会影响多个器官和系统,治疗方法有限,无法治愈。标准治疗LN患者包括免疫抑制方案和糖皮质激素。然而,尽管积极的方案,大约20%的LN患者不要对标准治疗(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B1"> 1</gydF4y2Baxref>]。在10年内首次系统性红斑狼疮的诊断,5% - -20%的LN患者终末期肾脏疾病发展,和多个与免疫抑制治疗相关的并发症,包括感染,骨质疏松症,心血管疾病和生殖的影响,仍然是一个问题(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B2"> 2</gydF4y2Baxref>]。考虑到这些因素,需要更有效的治疗方法。</gydF4y2Bap> <p>近年来增加兴趣为LN(开发干细胞移植<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B3"> 3</gydF4y2Baxref>]。间充质干细胞(msc)的临床利益由于multilineage分化、免疫hyporesponsiveness和多能——来自小鼠骨髓,脂肪组织,和人类胚胎<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B4"> 4</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B5"> 5</gydF4y2Baxref>]。目前的证据表明,msc释放的一种专门的细胞外囊液提供疗效。液膜纳米囊泡分泌的多种细胞,将其膜的内容合并到收件人细胞膜和因素移植到受体细胞。这些被广泛报道为主要治疗的代理中介MSC旁分泌作用,巩固MSC治疗功能的抑制细胞凋亡,减少损伤,或促进修复在受体细胞(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B6"> 6</gydF4y2Baxref>]。脂肪组织似乎是孤立的最有利的组织由于其丰富,其皮下位置和微创技术的必要性。脂肪干细胞tissue-derived (ADSCs)因此被认为是再生医学(临床使用的<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B7"> 7</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B8"> 8</gydF4y2Baxref>]。在我们之前的研究中,我们发现ADSC(6)通过移植减少IL-17表达推广/ lpr老鼠[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B9"> 9</gydF4y2Baxref>)和ADSC(4)通过移植防止LN的发展和改善已经通过mTOR / HIF-1疾病<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>信号通路(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</gydF4y2Baxref>]。然而,有一定的复发率,只有一小部分病例没有口服药物MSC移植后临床治愈。以提高其治疗效果,干预通过内源性基因改造和外生治疗是必要的。</gydF4y2Bap> <p>microrna调节器至关重要的许多基因和生物过程可以影响细胞凋亡、增殖、免疫调节特性(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B11"> 11</gydF4y2Baxref>]。最近的研究提供的证据表明,microrna能增强msc的有效性。成员miR-20a mir - 17 - 92 -一个集群,显著增强颅内出血,msc的生存和miR-20a-overexpressing msc明显改善脑出血大鼠的神经功能(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B12"> 12</gydF4y2Baxref>]。此外,miR-20a表达显著下调系统性红斑狼疮患者与健康对照组相比,表明miR-20a agomir减轻红斑狼疮(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B13"> 13</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B14"> 14</gydF4y2Baxref>]。然而,在ADSCs miR-20a是未知的作用。在这项研究中,我们调查了疗效miR-20a-overexpressing ADSCs (miR-20a-ADSC)在小鼠LN和探索其潜在机制。</gydF4y2Bap> <p>激活mTOR通路已经被发现在LN和发病机理和治疗已成为一个中心途径与雷帕霉素或其他mTOR,显示保护和LN(有利影响<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B15"> 15</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B16"> 16</gydF4y2Baxref>]。在我们之前的研究中,ADSC(4)通过移植预防LN发展和改善已经通过mTOR / HIF-1疾病<gydF4y2Baitalic> α</gydF4y2Baitalic>信号通路(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</gydF4y2Baxref>]。此外,mTOR的转录监管机构自噬(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B17"> 17</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B18"> 18</gydF4y2Baxref>,最近,基因和细胞的研究表明,自噬缺陷导致系统性红斑狼疮的发病机制,尤其是自适应免疫反应(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B19"> 19</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B20"> 20.</gydF4y2Baxref>]。在目前的研究中,我们旨在调查在LN miR-20a-ADSC治疗的疗效。我们调节miR-20a ADSC可行性中展示其作用和免疫调节财产和探索小鼠LN的治疗机制。这项研究提供了一个新的治疗方法来增强ADSCs在系统性红斑狼疮的疗效。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2"> <title>2。材料和方法</tgydF4y2Baitle> <sec id="sec2.1"> <title>2.1。鼠标ADSC准备</tgydF4y2Baitle> <p>鼠标ADSCs得到从腋窝和腹股沟C57BL / 6小鼠皮下脂肪在3 - 4周的年纪,如前所述[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</gydF4y2Baxref>]。血栓,不必要的组织、结缔组织、血管,和老鼠的皮肤被脂肪组织。组织与磷酸盐溶液洗了三次(PBS)补充用抗生素(青霉素、链霉素)(100国际单位/毫升),均质,然后用0.075%胶原酶治疗I型(Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)在PBS 30分钟37°C和温和的颤抖。胶原酶灭活使用同等体积的杜尔贝科的修改鹰中含有高葡萄糖(美国Gibco DMEM-HG)和10% (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M1"> <mml:mi> v</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mi> v</gydF4y2Bamml:mi> </mml:math> </inline-formula>胎牛血清(的边后卫,Gibco)。消化组织随后在470 g离心5分钟。细胞颗粒在DMEM-HG resuspended 10% (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M2"> <mml:mi> v</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mi> v</gydF4y2Bamml:mi> </mml:math> </inline-formula>)的边后卫和通过一个100毫米过滤器移除碎片。滤液再次在470 g离心5分钟。孤立的基质细胞在DMEM-HG resuspended含有10% (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M3"> <mml:mi> v</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mi> v</gydF4y2Bamml:mi> </mml:math> </inline-formula>)的边后卫和播种密度<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M4"> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ×</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>在25厘米<gydF4y2Basup>2</gydF4y2Basup>培养瓶。实验过程进行了按照中国的动物保护法的规定,动物伦理委员会批准南方医院(nfyy - 2019 - 105)。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.2"> <title>2.2。Lenti-miR-20a-Luciferase建设和细胞转染</tgydF4y2Baitle> <p>我们使用了pCDH-CMV-MCS-EF1-copGFP慢病毒载体(美国系统生物科学,帕洛阿尔托,CA)为骨干的质粒。miR-20a前体序列和矢量消化了<gydF4y2Baitalic> EcoR</gydF4y2Baitalic>我和<gydF4y2Baitalic> BamH</gydF4y2Baitalic>我然后绑定使用T4连接酶(豆类,京都,日本)。pre-miR-20a扩增引物如下:5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M5"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-AGAATTCTGTCGATGT AGAATCTGCCTG-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M6"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>和反义5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M7"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-AGGATCCGACAGTTTGATTGGGCGACAG-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M8"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>。桑格测序被用来验证质粒重建。慢病毒生产293 t细胞与慢病毒转染质粒携带pre-miR-20a碎片或控制向量,以及慢病毒包装。媒介改变了18 h转染后的细胞培养两天,包含病毒的上层的收获并集中。慢病毒效价是滴定用效价装备,和效价的决心<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M9"> <mml:mn> 1</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ×</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 9</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 毫升</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:math> </inline-formula>。</gydF4y2Bap> <p>ADSCs在通道与慢病毒载体转染3。慢病毒载体携带pre-miR-20a碎片被添加到ADSCs在感染复数(MOI) 30。</gydF4y2Bap> <p>转染后24 - 48 h,荧光显微镜下观察绿色荧光蛋白的表达。转染效率计算。与空的慢病毒载体转染作为消极的控制(NC)。miR-20a水平在每组由定量逆转录聚合酶链反应(rt - PCR)。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.3"> <title>2.3。细胞计数Kit-8 (CCK-8)测定</tgydF4y2Baitle> <p>不同组的细胞增殖是评估使用CCK-8 (Dojindo、上海、中国)根据制造商的指示。一个暂停ADSCs准备,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M10"> <mml:mn> 1</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ×</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 4</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>每口井的细胞被播种到96孔板。反应被终止,文化的中24小时后丢弃。大约10<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>L CCK-8的解决方案是添加到每个和孵化4 h。我们测量了光密度(OD)波长450纳米。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.4"> <title>2.4。外来体隔离</tgydF4y2Baitle> <p>从文化上层清液ADSCs液(5)通过分离、培养不同组有10% exosome-free的边后卫48 h。从上层清液液分离使用ExoQuick-TC隔离设备(系统生物科学,美国)。我们在3000 g离心上清液的文化(15分钟)去除细胞碎片,然后混合细胞颗粒总外来体隔离试剂在一夜之间在4°C。30分钟在1500 g离心后,上清液被丢弃,和空白管离心机在1500 g 5分钟。然后,我们从液使用孤立的microrna mirVana microrna的隔离设备(美国表达载体,卡尔斯巴德,CA)。通过rt - pcr miR-20a表达水平进行了分析,CD63表达液被西方墨点法评估。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.5"> <title>2.5。小鼠,实验小组,和治疗协议</tgydF4y2Baitle> <p>我们购买了22-week-old女性B6。推广/ lpr老鼠和C57BL / 6小鼠模式动物研究中心的南京大学(南京,中国)和南方医科大学实验动物研究中心(广州),分别。</gydF4y2Bap> <p>老鼠被随机分为四组:红斑狼疮组(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M11"> <mml:mi> ngydF4y2Ba</mml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>),ADSC集团(ADSC处理;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M12"> <mml:mi> ngydF4y2Ba</mml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>),miR-20a集团(miR-20a-ADSC处理;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M13"> <mml:mi> ngydF4y2Ba</mml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)和正常对照组(C57BL / 6小鼠;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M14"> <mml:mi> ngydF4y2Ba</mml:mi> <mml:mo> =</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。从30岁到33周,ADSC / miR-20a组的静脉注射<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M15"> <mml:mn> 2</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ×</gydF4y2Bamml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 5</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 10</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> g</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:math> </inline-formula>ADSCs / miR-20a-ADSC (passage5) / 150<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>每周L PBS。同时,常规控制和红斑狼疮组150年接受静脉注射<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>每周L PBS。老鼠牺牲最后静脉注射后14天。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.6"> <title>2.6。确定24小时蛋白尿</tgydF4y2Baitle> <p>在我们的研究中,从不同群体每周24小时尿液收集,用代谢笼在28周开始,和考马斯亮蓝法是用来测量尿蛋白。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.7"> <title>2.7。Anti-dsDNA抗体和血清肌酐的测定</tgydF4y2Baitle> <p>血样离心机,上层的收集。血清肌酐的水平进行评估使用肌酐和尿素商业套件(南京建成生物工程研究所、南京、中国)根据制造商的指示。Anti-dsDNA抗体浓度测量使用鼠标Anti-dsDNA酶联免疫试剂盒(Cusabio,武汉,中国)。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.8"> <title>2.8。组织学评价LN</tgydF4y2Baitle> <p>肾脏是嵌入在石蜡和被苏木精和伊红染色和免疫组织化学(他)。盲兽医histopathologist分析和得分HE-stained肾脏部分在400 x放大,每组20大功率领域。LN的严重程度是评估等级6的成绩如前所述[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</gydF4y2Baxref>]。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.9"> <title>2.9。免疫组织化学</tgydF4y2Baitle> <p>肾脏部分被切成5<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>米厚片。部分与初级孵化,兔anti-mouse C3 (Abcam,剑桥,英国),或兔子anti-mouse免疫球蛋白(Abcam,剑桥,英国)抗体在一夜之间在4°C,随后孵化HRP-conjugated二级抗体。然后,样本3孵育,3-diaminobenzidine (DAB)过氧化物酶底物装备(武汉博士德,中国)。海温异常区和集成选项密度在400 x放大计算从20大功率领域每组使用一个Image-Pro + 6.0传真电报分析系统(美国媒体控制论IPP 6.0)。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.10"> <title>2.10。rt - pcr</tgydF4y2Baitle> <p>总RNA从肾脏孤立使用试剂盒试剂(美国生活技术,卡尔斯巴德,CA)。一微克总RNA的反向转录(豆类,大津,日本)和放大SYBR预混料交货Taq™(豆类)根据制造商的指示。在这项研究中使用的引物如表所示<gydF4y2Baxref rid="tab1" ref-type="table"> 1</gydF4y2Baxref>。测量进行了使用LightCycler 480(瑞士罗氏公司)。分析了每个样本一式三份。产品标准化根据GAPDH表达式,分析了使用<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M16"> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 2</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> −</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mi> Δ</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mi> Δ</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> Ct</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>方法。</gydF4y2Bap> <table-wrap id="tab1"> <label>表1</gydF4y2Balabel> <p>的寡核苷酸序列。</gydF4y2Bap> <table> <thead> <tr> <th align="left" rowspan="2">的名字</tgydF4y2Bah> <th align="center" colspan="2">序列</tgydF4y2Bah> </tr> <tr> <th align="center">向前</tgydF4y2Bah> <th align="center">反向</tgydF4y2Bah> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">GAPDH</tgydF4y2Bad> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M17"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-ACAATGAATACGGCTACAG-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M18"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M19"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-GTCCAGGGTTTCTTACTC-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M20"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> <tr> <td align="left">mTOR</tgydF4y2Bad> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M21"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-CACCAGAATTGGCAGATTTG-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M22"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M23"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-CGCTTCACTTCAAACTCCAC-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M24"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> <tr> <td align="left">Beclin 1</tgydF4y2Bad> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M25"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-GCTGTTTGGAGATCTTAGAGC-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M26"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M27"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-TTCCAGCTCCTGGATCAGCC-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M28"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> <tr> <td align="left">LC3B</tgydF4y2Bad> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M29"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-GATAATCAGACGGCGCTTGC-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M30"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M31"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-CTCGTACACTTCGGAGATGG-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M32"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> <tr> <td align="left">p62</tgydF4y2Bad> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M33"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-AAGTACCTGCCTGAACTC-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M34"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M35"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-ACGCGTTCTTTCAGCTTC-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M36"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> <tr> <td align="left">一种蛋白激酶</tgydF4y2Bad> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M37"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-ATTCAGACTGTGGCAGATG-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M38"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M39"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-GGACACCTCCATCTCTTCAG-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M40"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> <tr> <td align="left">miR-20a</tgydF4y2Bad> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M41"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-GTCGTATCCAGTGCGTGTCGTGGAGTCGGCAATTGCACTGGATACGAC CTACCT-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M42"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M43"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-GTAAAGTGCTTATAGTGCAG-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M44"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> <tr> <td align="left">Podocin</tgydF4y2Bad> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M45"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-AAGGACAGATATGGGCACTGTCA-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M46"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M47"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-CCAGGAGCACCTAAGCTATGGAA-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M48"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> <tr> <td align="left">Nephrin</tgydF4y2Bad> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M49"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-GCTCAGGGAAGACAGCAACA-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M50"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> <td align="center">5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M51"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>-GGGCCAGGCCTGTGGT-3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M52"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula></td> </tr> </tbody> </table> </table-wrap> </sec> <sec id="sec2.11"> <title>2.11。免疫印迹</tgydF4y2Baitle> <p>肾组织中均质里帕缓冲区(含蛋白酶抑制剂)和存储在-80°C到分析。主要抗体GAPDH,裂解caspase-3 Akt, p-Akt (Thr308) mTOR, p-mTOR (2448), Beclin 1, LC3, nephrin, podocin (anti-NPHS2) (Abcam,剑桥,英国)和SQSTM1 / p62(细胞信号,丹弗斯、马、美国)。免疫印迹分析的详细描述之前报道(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</gydF4y2Baxref>]。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.12"> <title>2.12。透射电子显微镜法</tgydF4y2Baitle> <p>电子显微镜,肾组织四氧化锇固定在3%戊二醛和1%。然后他们被脱水乙醇梯度,然后用丙酮清洗。样本切成1<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>m超薄部分嵌入在环氧树脂- 812和染色醋酸铀和柠檬酸铅。观察到的样本使用传输JEOL jem - 1400 +电子显微镜;每个肾组织样本的检验,和一个铜网是随机选择的计算在足细胞自噬小体的数量(包括脚的过程)。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec2.13"> <title>2.13。统计分析</tgydF4y2Baitle> <p>的<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M53"> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mi> χ</gydF4y2Bamml:mi> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 2</gydF4y2Bamml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>测试和学生的<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M54"> <mml:mi> t</gydF4y2Bamml:mi> </mml:math> </inline-formula>以及被用来分析组间的差异。数据被表示为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M55"> <mml:mtext> 的意思是</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 标准</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 偏差</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:math> </inline-formula>。方差分析,其次是Bonferroni或SNK测试,进行多重比较。所有数据使用SPSS 21.0分析软件(美国IBM SPSS,芝加哥,IL),和图表是由GraphPad Prism 5.0 (GraphPad软件公司,拉霍亚,CA,美国)。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M56"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>被认为是具有统计学意义。</gydF4y2Bap> </sec> </sec> <sec id="sec3"> <title>3所示。结果</tgydF4y2Baitle> <p>miR-20a过度增加ADSC增殖和抑制细胞凋亡<gydF4y2Baitalic> 在体外</gydF4y2Baitalic>;miR-20a表达水平增加miR-20a-ADSC-derived液。</gydF4y2Bap> <p>调查miR-20a-ADSC的疗效,ADSCs转染lentivirus-miR-20a和空的慢病毒载体。转染效率是评价通过rt - pcr,表明miR-20a-ADSC miR-20a至少62.5倍的表达升高相对于ADSC和NC组(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M57"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;图<gydF4y2Baxref rid="fig1a" ref-type="fig"> 1(一)</gydF4y2Baxref>)。</gydF4y2Bap> <fig-group id="fig1"> <label>图1</gydF4y2Balabel> <p>miR-20a过度ADSCs,抑制细胞凋亡,促进细胞增殖和miR-20a-ADSC-derived液表现出调节miR-20a表达式:(a) miR-20a表达水平;(b)细胞增殖;(c)裂解caspase-3表达水平在不同的组织;(d)在液miR-20a表达式;(e) CD63表达在NC和miR-20a液组(ADSC集团由ADSCs只)。数据表示为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M58"> <mml:mtext> 的意思是</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> SD</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M59"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula> <italic> vs。</gydF4y2Baitalic>ADSC组。ADSC:脂肪干细胞组;miR-20a: miR-20a-ADSC组;NC:阴性对照组。</gydF4y2Bap> <fig id="fig1a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.001a"></graphic> </fig> <fig id="fig1b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.001b"></graphic> </fig> <fig id="fig1c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.001c"></graphic> </fig> <fig id="fig1d"> <label>(d)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.001d"></graphic> </fig> <fig id="fig1e"> <label>(e)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.001e"></graphic> </fig> </fig-group> <p>我们也评估了使用CCK-8 miR-20a对细胞增殖的影响。我们观察到细胞增殖没有明显不同的ADSC与NC组(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M60"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> ></gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;图<gydF4y2Baxref rid="fig1b" ref-type="fig"> 1 (b)</gydF4y2Baxref>)和miR-20a进行靶向治疗后显著增加。此外,我们发现caspase-3裂解,参与细胞凋亡的过程中,一个重要的蛋白质的表达下调miR-20a组与NC组(图<gydF4y2Baxref rid="fig1c" ref-type="fig"> 1 (c)</gydF4y2Baxref>)。</gydF4y2Bap> <p>调查是否miR-20a是由液的作用,我们隔离液在不同的组。外来体标记CD63被用来验证液(图<gydF4y2Baxref rid="fig1e" ref-type="fig"> 1 (e)</gydF4y2Baxref>)。我们测量miR-20a表达水平液来自不同群体。我们的研究结果表明,miR-20a的表达显著增加在miR-20a-ADSC-derived液与NC和ADSC组(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M61"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> ></gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;图<gydF4y2Baxref rid="fig1d" ref-type="fig"> 1 (d)</gydF4y2Baxref>)。</gydF4y2Bap> <sec id="sec3.1"> <title>3.1。miR-20a-ADSC治疗可以减少疾病严重程度和延迟LN在小鼠LN疾病进展</tgydF4y2Baitle> <p>我们测量了anti-dsDNA抗体和肌酐水平评估自身抗体水平和肾功能。anti-dsDNA水平显著低于ADSC (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M62"> <mml:mn> 19.17</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 3.59</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> ng</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 毫升</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:math> </inline-formula>)和miR-20a (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M63"> <mml:mn> 15.57</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 2.62</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> ng</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 毫升</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:math> </inline-formula>)组与狼疮组(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M64"> <mml:mn> 31.39</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 4.2</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> ng</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> 毫升</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:math> </inline-formula>)和miR-20a集团(最低的<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M65"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;图<gydF4y2Baxref rid="fig2" ref-type="fig"> 2</gydF4y2Baxref>(a))。anti-dsDNA水平是正常的在正常对照组。</gydF4y2Bap> <fig id="fig2"> <label>图2</gydF4y2Balabel> <p>miR-20a-ADSC / ADSC治疗延误病情发展,降低小鼠LN疾病严重程度:(一)anti-dsDNA,血清肌酐(b)和(c) 24 h尿蛋白。(d o)代表图像的肾脏部分)和免疫组织化学染色正常对照组(d h和l),狼疮组(e,我和米),ADSC组(f, j, n),和miR-20a集团(g、k和o)。(p)肾炎严重程度得分。(问)测量C3 -使用IOD /区域或IgG-positive细胞。数据表示为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M66"> <mml:mtext> 的意思是</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> SD</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M67"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula> <italic> vs。</gydF4y2Baitalic>对照组;<gydF4y2Basup>#</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M68"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula> <italic> vs。</gydF4y2Baitalic>红斑狼疮组;^<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M69"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula> <italic> vs。</gydF4y2Baitalic>ADSC组。控制:正常对照组;红斑狼疮组;ADSC:脂肪干细胞组;miR-20a: miR-20a-ADSC组。</gydF4y2Bap> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.002"></graphic> </fig> <p>血清肌酐水平<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M70"> <mml:mn> 19.15</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 3.10</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> 摩尔</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> l</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:math> </inline-formula>在正常对照组显著低于在红斑狼疮(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M71"> <mml:mn> 80.98</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 12.48</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> 摩尔</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> l</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:math> </inline-formula>),ADSC (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M72"> <mml:mn> 39.15</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 6.76</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> 摩尔</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> l</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:math> </inline-formula>)和miR-20a (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M73"> <mml:mn> 31.20</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 6.01</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mtext> 摩尔</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> /</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> l</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:math> </inline-formula>)组。血清肌酐水平下降的ADSC miR-20a组相比,红斑狼疮组和最低miR-20a组(所有<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M74"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;图<gydF4y2Baxref rid="fig2" ref-type="fig"> 2</gydF4y2Baxref>(b))。</gydF4y2Bap> <p>我们测量24 h尿蛋白在不同组从28到35周(图<gydF4y2Baxref rid="fig2" ref-type="fig"> 2</gydF4y2Baxref>(c))。ADSC治疗之前,24 h尿蛋白水平类似miR-20a, ADSC,狼疮组。然后,它减少了在第一次政府(31周),并显著降低在第二次政府ADSC组(32周)和狼疮组相比,和miR-20a组三组(图中最低水平<gydF4y2Baxref rid="fig2" ref-type="fig"> 2</gydF4y2Baxref>(c))。24小时尿蛋白在正常对照组是正常的。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec3.2"> <title>3.2。miR-20a-ADSC肾组织病理学和免疫病理的影响</tgydF4y2Baitle> <p>红斑狼疮组中,我们发现肾小球系膜细胞和系膜基质增生,炎症细胞浸润,并使用他染色坏死,而病理异常较少ADSC / miR-20a-ADSC集团(数字<gydF4y2Baxref rid="fig2" ref-type="fig"> 2</gydF4y2Baxref>(d) -<gydF4y2Baxref rid="fig2" ref-type="fig"> 2</gydF4y2Baxref>(g))。肾炎的分数是<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M75"> <mml:mn> 5.50</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 1.38</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>红斑狼疮组,显著高于ADSC (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M76"> <mml:mn> 2.11</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 1.02</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)和miR-20a (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M77"> <mml:mn> 1.33</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.77</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)组(所有<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M78"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;图<gydF4y2Baxref rid="fig2" ref-type="fig"> 2</gydF4y2Baxref>(p))。肾炎分数低miR-20a组与ADSC组相比,和肾病理观察在正常对照组(图<gydF4y2Baxref rid="fig2" ref-type="fig"> 2</gydF4y2Baxref>(p))。</gydF4y2Bap> <p>C3和免疫球蛋白沉积主要是观察肾小球,加上少量的管状病变,由IOD /区域分析(数据<gydF4y2Baxref rid="fig2" ref-type="fig"> 2</gydF4y2Baxref>(h) -<gydF4y2Baxref rid="fig2" ref-type="fig"> 2</gydF4y2Baxref>(o))。肾小球的C3存款<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M79"> <mml:mn> 1.02</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.74</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>在正常控制,显著低于在红斑狼疮(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M80"> <mml:mn> 20.63</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 4.48</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>),ADSC (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M81"> <mml:mn> 7.83</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 2.98</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)和miR-20a (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M82"> <mml:mn> 5.30</gydF4y2Bamml:mn> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 1.88</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>)组。肾小球的C3存款减少ADSC组相比狼疮组,miR-20a组(所有最低<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M83"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;图<gydF4y2Baxref rid="fig2" ref-type="fig"> 2</gydF4y2Baxref>(问))。肾小球的免疫球蛋白沉积恰逢C3(图<gydF4y2Baxref rid="fig2" ref-type="fig"> 2</gydF4y2Baxref>(问))。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec3.3"> <title>3.3。通过miR-20a miR-20a-ADSC抑制mTOR / Akt通路</tgydF4y2Baitle> <p>激活mTOR通路已经被发现在LN和已成为一个中央对LN病理通路,和一些microrna能调节这个途径。因为miR-20a LN表达显著降低,miR-20a miR-20a-ADSC过表达,在液也有一个更高的水平,我们怀疑miR-20a-ADSC有更好的治疗效果通过msc的旁分泌活动。rt - pcr和免疫印迹分析显示,狼疮组miR-20a表达较低和较高的一种蛋白激酶/ mTOR磷酸化水平较正常组。ADSC miR-20a-ADSC治疗导致miR-20a调节表达和抑制一种蛋白激酶的磷酸化和mTOR与狼疮组相比,和miR-20a组相比,有更强的影响ADSC组(所有<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M84"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;图<gydF4y2Baxref rid="fig3" ref-type="fig"> 3</gydF4y2Baxref>)。</gydF4y2Bap> <fig-group id="fig3"> <label>图3</gydF4y2Balabel> <p>miR-20a-ADSC激活自噬通过抑制小鼠的肾脏miR-20a-related mTOR激活通路LN (Akt、p-Akt mTOR、p-mTOR Beclin 1, LC3,和p62)。(一)mRNA的相对表达水平。(b)的免疫印迹分析蛋白质在不同组织的表达。(c)的相关蛋白表达水平。数据表示为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M85"> <mml:mtext> 的意思是</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> SD</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M86"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula> <italic> vs。</gydF4y2Baitalic>对照组;<gydF4y2Basup>#</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M87"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula> <italic> vs。</gydF4y2Baitalic>红斑狼疮组;^<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M88"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula> <italic> vs。</gydF4y2Baitalic>ADSC组。控制:正常对照组;红斑狼疮组;ADSC:脂肪干细胞组;miR-20a: miR-20a-ADSC组。</gydF4y2Bap> <fig id="fig3a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.003a"></graphic> </fig> <fig id="fig3b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.003b"></graphic> </fig> <fig id="fig3c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.003c"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec3.4"> <title>3.4。通过mTOR miR-20a-ADSC激活自噬途径</tgydF4y2Baitle> <p>mTOR的转录调节自噬,在自噬诱导充当一个重要的监管机构。目前,Beclin 1, LC3-II / LC3-I, p62被广泛应用为自噬标记。因此,Beclin - 1的表达水平,LC3, p62检查在不同的团体通过rt - pcr和免疫印迹。低水平的Beclin 1和LC3-II / LC3-I和更高水平的p62观察狼疮组与正常对照组相比,这表明,自噬是狼疮的灭活组。狼疮组相比,ADSC组显示低p62表达和高Beclin 1和LC3-II / LC3-I表达式(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M89"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>miR-20a集团),以及更强的影响诱导自噬与ADSC集团(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M90"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>,图<gydF4y2Baxref rid="fig3a" ref-type="fig"> 3(一个)</gydF4y2Baxref>)。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec3.5"> <title>3.5。足突细胞损伤miR-20a-ADSC减少自噬</tgydF4y2Baitle> <p>自噬在LN的发病机制中起着重要作用,影响足细胞、T细胞、B细胞、树突状细胞、吞噬细胞(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B20"> 20.</gydF4y2Baxref>]。免疫球蛋白和C3存款可能损害足细胞,激活自噬可以逆转。我们对足细胞损伤,以减少表达podocin nephrin,在不同的组。我们发现podocin和nephrin表达显著低于狼疮组与正常对照组相比。ADSC miR-20a-ADSC治疗调节podocin的表达和nephrin与狼疮组相比,和miR-20a组表现出最高的表达相对于ADSC和狼疮组(数字<gydF4y2Baxref rid="fig4f" ref-type="fig"> 4 (f)</gydF4y2Baxref>- - - - - -<gydF4y2Baxref rid="fig4h" ref-type="fig"> 4 (h)</gydF4y2Baxref>)。</gydF4y2Bap> <fig-group id="fig4"> <label>图4</gydF4y2Balabel> <p>miR-20a-ADSC / ADSC治疗效果的足突细胞不同的基团。(模拟)透射电子显微照片显示自噬体(箭头)的足细胞从正常的控制(a),红斑狼疮(b), ADSC (c)和miR-20a (d)组(8000 x)。每足突细胞(e)自噬小体的数量。(f) Nephrin和podocin mRNA的相对表达水平。(g) Nephrin和podocin相关蛋白表达水平。(h)免疫印迹分析nephrin和podocin表达在不同的组。数据表示为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M91"> <mml:mtext> 的意思是</gydF4y2Bamml:mtext> <mml:mo> ±</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mtext> SD</gydF4y2Bamml:mtext> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M92"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</gydF4y2Bamml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula> <italic> vs。</gydF4y2Baitalic>对照组;<gydF4y2Basup>#</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M93"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula> <italic> vs。</gydF4y2Baitalic>红斑狼疮组;^<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M94"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula> <italic> vs。</gydF4y2Baitalic>ADSC组。控制:正常对照组;红斑狼疮组;ADSC:脂肪干细胞组;miR-20a: miR-20a-ADSC组。</gydF4y2Bap> <fig id="fig4a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.004a"></graphic> </fig> <fig id="fig4b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.004b"></graphic> </fig> <fig id="fig4c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.004c"></graphic> </fig> <fig id="fig4d"> <label>(d)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.004d"></graphic> </fig> <fig id="fig4e"> <label>(e)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.004e"></graphic> </fig> <fig id="fig4f"> <label>(f)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.004f"></graphic> </fig> <fig id="fig4g"> <label>(g)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.004g"></graphic> </fig> <fig id="fig4h"> <label>(h)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.fig.004h"></graphic> </fig> </fig-group> <p>TEM影像被用来评估自噬双层膜隔间包含片状结构在不同的组。我们发现自噬小体的数量显著低于狼疮组与正常对照组相比。ADSC和miR-20a组显示更多的自噬体与狼疮组相比,和miR-20a组最高数量的自噬小体组间(数字<gydF4y2Baxref rid="fig4a" ref-type="fig"> 4(一)</gydF4y2Baxref>- - - - - -<gydF4y2Baxref rid="fig4d" ref-type="fig"> 4 (d)</gydF4y2Baxref>)。随后,我们选择从每组20足细胞数量的统计分析,发现不同群体之间的自噬小体明显不同,这表明积极持续的自噬过程(所有<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M95"> <mml:mi> P</gydF4y2Bamml:mi> <mml:mo> <</gydF4y2Bamml:mo> <mml:mn> 0.05</gydF4y2Bamml:mn> </mml:math> </inline-formula>;图<gydF4y2Baxref rid="fig4e" ref-type="fig"> 4 (e)</gydF4y2Baxref>)。综上所述,ADSC足突细胞损伤和miR-20a-ADSC减少通过激活自噬(图<gydF4y2Baxref rid="fig4" ref-type="fig"> 4</gydF4y2Baxref>)。</gydF4y2Bap> </sec> </sec> <sec id="sec4"> <title>4所示。讨论</tgydF4y2Baitle> <p>MSC著称的自我更新、免疫调节和multilineage分化潜力,以及他们的应用前景在细胞和基因疗法,和MSC移植的疗效已得到验证在许多疾病,如自身免疫性疾病和骨关节炎(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B21"> 21</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B22"> 22</gydF4y2Baxref>]。以前的研究已经表明ADSCs延迟红斑狼疮的发病症状,减少蛋白尿,改善肾脏组织学BWF1和/或推广/ lpr lupus-prone菌株(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B23"> 23</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B24"> 24</gydF4y2Baxref>]。我们之前的研究也表明,ADSC治疗可以防止LN和显著改善已经存在的疾病的发展<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</gydF4y2Baxref>]。越来越多的证据表明,miR-20a调节MSC细胞凋亡和增殖,从而提高他们的治疗效果<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B25"> 25</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B26"> 26</gydF4y2Baxref>]。金等人表明,miR-20a促进MSC增殖通过调节细胞周期抑制剂p21 CDKN1A,这表明可能的角色启动方法调制MSC的特点,通过控制microrna的表达在MSC (<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B26"> 26</gydF4y2Baxref>]。双超表达miR-19a和miR-20a诱导多功能干细胞间充质干细胞有效保护左心室功能与扩张型心肌病大鼠(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B27"> 27</gydF4y2Baxref>]。此外,miR-20a-containing液从脐带msc减轻肝脏缺血/再灌注损伤通过mTOR pathway-mediated自噬(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B28"> 28</gydF4y2Baxref>]。在我们的研究中,我们发现miR-20a显著提升ADSC增殖和抑制细胞凋亡。除此之外,在小鼠LN miR-20a-ADSC治疗有较强的修复效果与ADSC组相比,就是明证anti-dsDNA抗体减少,血清肌酐,24 h尿蛋白水平,肾炎分数,和C3 /免疫球蛋白沉积。</gydF4y2Bap> <p>成员的表达miR-20a mir - 17 - 92 -一个集群,表达下调在自身免疫性疾病,如系统性红斑狼疮和多发性硬化,因此可以作为治疗反应的生物标记(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B14"> 14</gydF4y2Baxref>]。mTOR通路中扮演一个重要的角色在自身免疫性疾病,与microrna密切相关。miR-20a抑制IL-17生产通过抑制制瘤素M (OSM)和主题趋化因子配体1 (CCL1)表达和PI3K-AKT通路在Vogt-Koyanagi-Harada的活动<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B29"> 29日</gydF4y2Baxref>]。miR-20a-containing液从脐带msc减轻肝脏缺血/再灌注损伤通过mTOR pathway-mediated自噬(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B28"> 28</gydF4y2Baxref>]。在我们的研究中,我们发现miR-20a-ADSC ADSC治疗抑制了一种蛋白激酶的磷酸化水平,并通过miR-20a mTOR鼠标狼疮肾的模型。</gydF4y2Bap> <p>mTOR的转录调节自噬和闲置mTOR被激活自噬小体生物转化的关键信号ULK激酶复杂,发生在与PIK3C3-BECN1-ATG14复杂(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B17"> 17</gydF4y2Baxref>]。自噬是蛋白质降解和受损的lysosome-dependent途径代谢压力如自身免疫性疾病,肾脏疾病,癌症,神经退行性变的(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B30"> 30.</gydF4y2Baxref>]。最近的一项研究表明,在系统性红斑狼疮患者表现出增加mTOR Treg细胞通路活动,而自噬和Treg细胞的抑制作用减弱(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B31"> 31日</gydF4y2Baxref>]。然而,我们目前的理解准确的自噬活动系统性红斑狼疮是有限的。在我们的研究中,狼疮组表现出显著降低自噬的表达与正常对照组相比,和ADSC / miR-20a-ADSC治疗增加了通过抑制自噬活动miR-20a-related mTOR / Akt通路。与ADSC组相比,miR-20a组显示更高的自噬水平以及降低利率的一种蛋白激酶/ mTOR磷酸化。</gydF4y2Bap> <p>足细胞是高度专业化的上皮细胞,作为机械屏障和电荷屏障和分泌可溶性因子调节其他类型的肾小球细胞。自噬起着至关重要的作用在小鼠足细胞分化和减轻足细胞损伤<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B32"> 32</gydF4y2Baxref>]。特发性膜性肾病,sPLA2-IB PLA2R导致足细胞损伤通过激活p38MAPK / mTOR / ULK1信号通路介导的自噬不足(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B33"> 33</gydF4y2Baxref>]。梁等人表明自噬不足,明显的LC3-II p62表达式和自噬小体的数量与IgAN MPC5细胞培养上清液,以及调节表达裂解caspase-3和更高的细胞凋亡率(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B34"> 34</gydF4y2Baxref>]。然而,金等人报道,autophagy-related标记足细胞自噬活动和表达模式,都与呈极显著的正相关关系,LN患者类型III, IV, V-IV但负相关类型II和V (<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B30"> 30.</gydF4y2Baxref>]。在当前的研究中,有一个相对较高的C3 /免疫球蛋白沉积在肾小球,和进一步的研究表明,足细胞损伤发生在狼疮组和ADSC / miR-20a-ADSC治疗防止足细胞损伤。此外,TEM影像显示在自噬小体的数量明显降低狼疮组与对照组和ADSC / miR-20a-ADSC移植后显著增加,和miR-20a组相比ADSC组有更高的水平。上述结果表明,治疗机制参与ADSC / miR-20a-ADSC治疗保护足细胞通过自噬。</gydF4y2Bap> <p>目前的研究也有一些局限性。狼疮肾炎的治疗疗效MSC-derived液对小鼠没有单独研究。长期生存率,治疗效果尚未观察到小鼠狼疮肾炎。最后,自噬蛋白质-蛋白质之间的关系尚未深入研究。</gydF4y2Bap> </sec> <sec id="sec5"> <title>5。结论</tgydF4y2Baitle> <p>目前的研究表明:(1)miR-20a-ADSC移植防止LN的发展和改善已经存在的疾病。(2)miR-20a-ADSC激活自噬通过抑制miR-20a-related mTOR激活途径在小鼠LN肾脏。(3)miR-20a-ADSC移植可能保护足细胞通过激活mTOR pathway-mediated自噬。这些发现有新的深远的影响对MSC的未来疗法在治疗自身免疫性疾病。</gydF4y2Bap> </sec> <back> <glossary> <title>缩写</tgydF4y2Baitle> <def-list> <def-item> <term> 系统性红斑狼疮:</tgydF4y2Baerm> <def> <p>系统性红斑狼疮</gydF4y2Bap> </def> </def-item> <def-item> <term> 硕士:</tgydF4y2Baerm> <def> <p>间充质干细胞</gydF4y2Bap> </def> </def-item> <def-item> <term> ADSC:</tgydF4y2Baerm> <def> <p>脂肪干细胞</gydF4y2Bap> </def> </def-item> <def-item> <term> miR-20a-ADSC:</tgydF4y2Baerm> <def> <p>miR-20a过度ADSC</gydF4y2Bap> </def> </def-item> <def-item> <term> PBS:</tgydF4y2Baerm> <def> <p>磷酸盐溶液</gydF4y2Bap> </def> </def-item> <def-item> <term> LN:</tgydF4y2Baerm> <def> <p>狼疮肾炎</gydF4y2Bap> </def> </def-item> <def-item> <term> microrna:</tgydF4y2Baerm> <def> <p>小分子核糖核酸</gydF4y2Bap> </def> </def-item> <def-item> <term> NC:</tgydF4y2Baerm> <def> <p>消极的控制</gydF4y2Bap> </def> </def-item> <def-item> <term> rt - pcr:</tgydF4y2Baerm> <def> <p>逆转录-聚合酶链反应PCR</gydF4y2Bap> </def> </def-item> <def-item> <term> OD:</tgydF4y2Baerm> <def> <p>光密度</gydF4y2Bap> </def> </def-item> <def-item> <term> 潘:</tgydF4y2Baerm> <def> <p>嘌呤霉素aminonucleoside。</gydF4y2Bap> </def> </def-item> </def-list> </glossary> <sec sec-type="data-availability"> <title>数据可用性</tgydF4y2Baitle> <p>所有生成的数据或分析在这项研究中都包含在本文发表和补充图<gydF4y2Baxref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> 1</gydF4y2Baxref>。</gydF4y2Bap> </sec> <sec> <title>伦理批准</tgydF4y2Baitle> <p>本研究实验动物管理委员会批准,广东省,中国(nfyy - 2019 - 105)。</gydF4y2Bap> </sec> <sec sec-type="COI-statement"> <title>的利益冲突</tgydF4y2Baitle> <p>作者没有利益冲突声明。</gydF4y2Bap> </sec> <sec> <title>作者的贡献</tgydF4y2Baitle> <p>量和KL设计的研究。量XBM, KL、瓦轴YJM, LY进行实验。吉隆坡,XBM、YL和XWQ分析和解释实验数据。量、瓦轴、XBM创建了图和写的手稿。XBM和KL修订后的手稿。阅读和批准所有的作者都最后的手稿。</gydF4y2Bap> </sec> <ack> <title>确认</tgydF4y2Baitle> <p>我们感谢LetPub (<gydF4y2Baext-link ext-link-type="uri" xlink:href="http://www.letpub.com"> http://www.letpub.com</gydF4y2Baext-link>)的语言帮助在准备这个手稿。作者透露收到以下金融支持研究,作者,和/或出版这篇文章的:中国国家自然科学基金(批准号81803119和81803119)和南方医科大学“科研项目”(批准号C1051358)。</gydF4y2Bap> </ack> <sec sec-type="supplementary-material" id="supplementary-material-1"> <title>补充材料</tgydF4y2Baitle> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2021/3746335.f1.docx" id="supp-1" mimetype="application/vnd.openxmlformats-officedocument.wordprocessingml.document"> <label>补充材料</gydF4y2Balabel> <p>补充图1:原始免疫印迹。(一)免疫印迹caspase-3分开。(B) GAPDH免疫印迹。(C) CD63的免疫印迹。(D) GAPDH免疫印迹。一种蛋白激酶(E)免疫印迹。p-Akt (F)免疫印迹。(G) mTOR的免疫印迹。p-mTOR (H)免疫印迹。(我)免疫印迹Beclin 1。 (J) Western blot of LC3. (K) Western blot of p62. (L) Western blot of GAPDH. (M) Western blot of nephrin. (N) Western blot of podocin. (O) Western blot of GAPDH.</p> </supplementary-material> </sec> <ref-list> <ref id="B1" content-type="article"> <label>1</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 蚕豆</gydF4y2Basurname> <given-names> 一个。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 佩特里</gydF4y2Basurname> <given-names> M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 系统性红斑狼疮:诊断和临床管理</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 自身免疫杂志</gydF4y2Baitalic> <year> 2019年</gydF4y2Bayear> <volume> 96年</vgydF4y2Baolume> <fpage> 1</gydF4y2Bafpage> <lpage> 13</gydF4y2Balpage> </element-citation> </ref> <ref id="B2" content-type="article"> <label>2</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 安德斯</gydF4y2Basurname> <given-names> h·J。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Saxena</gydF4y2Basurname> <given-names> R。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 赵</gydF4y2Basurname> <given-names> m . H。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Parodis</gydF4y2Basurname> <given-names> 我。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 大马哈鱼</gydF4y2Basurname> <given-names> j·E。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 莫汉</gydF4y2Basurname> <given-names> C。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 狼疮肾炎</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 自然评论。疾病引物</gydF4y2Baitalic> <year> 2020年</gydF4y2Bayear> <volume> 6</vgydF4y2Baolume> <issue> 1</gydF4y2Baissue> <fpage> 7</gydF4y2Bafpage> </element-citation> </ref> <ref id="B3" content-type="article"> <label>3</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Sattwika</gydF4y2Basurname> <given-names> p D。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 穆斯塔法</gydF4y2Basurname> <given-names> R。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Paramaiswari</gydF4y2Basurname> <given-names> 一个。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Herningtyas</gydF4y2Basurname> <given-names> e . H。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 狼疮肾炎的干细胞:简洁回顾当前的知识</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 红斑狼疮</gydF4y2Baitalic> <year> 2018年</gydF4y2Bayear> <volume> 27</vgydF4y2Baolume> <issue> 12</gydF4y2Baissue> <fpage> 1881年</gydF4y2Bafpage> <lpage> 1897年</gydF4y2Balpage> </element-citation> </ref> <ref id="B4" content-type="article"> <label>4</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Samadi</gydF4y2Basurname> <given-names> P。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 日本米酒</gydF4y2Basurname> <given-names> 年代。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Manoochehri</gydF4y2Basurname> <given-names> H。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Sheykhhasan</gydF4y2Basurname> <given-names> M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 间充质干细胞治疗的应用:一个全面的评估</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 目前干细胞研究和治疗</gydF4y2Baitalic> <year> 2021年</gydF4y2Bayear> <volume> 16</vgydF4y2Baolume> <issue> 3</gydF4y2Baissue> <fpage> 323年</gydF4y2Bafpage> <lpage> 353年</gydF4y2Balpage> </element-citation> </ref> <ref id="B5" content-type="article"> <label>5</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Ullah</gydF4y2Basurname> <given-names> 我。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 苏巴拉奥</gydF4y2Basurname> <given-names> r B。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> ρ</gydF4y2Basurname> <given-names> g . 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