SCI
干细胞国际
1687 - 9678
1687 - 966 x
Hindawi
10.1155 / 2020/8861251
8861251
评论文章
干细胞治疗神经性疼痛:机制的研究进展
刘
Meichen
1
李
凯
1
王
Yunyun
1
https://orcid.org/0000 - 0001 - 9115 - 0984
赵
宋国青经济学
1
https://orcid.org/0000 - 0001 - 5116 - 875 x
江
Jinlan
2
Ballini
安德里亚
1
美国麻醉学
吉林大学中日联合医院
长春
中国
jlu.edu.cn
2
部门的科学研究中心
吉林大学中日联合医院
长春
中国
jlu.edu.cn
2020年
29日
12
2020年
2020年
26
8
2020年
9
12
2020年
14
12
2020年
29日
12
2020年
2020年
版权©2020 Meichen刘et al。
这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。
神经性疼痛(NP)是由躯体感觉神经系统损伤或疾病引起的疼痛。其突出的症状是自发性疼痛、痛觉过敏和异常性疼痛,疼痛的感觉非常强烈。由于复杂的机制,传统的止痛药缺乏有效性。最近,研究干细胞治疗NP的增加,在临床前研究中取得了可喜的成果。在本文中,我们简要介绍神经性疼痛,目前的治疗策略,和干细胞疗法的发展,我们收集了实验和临床试验的多种干细胞治疗神经性疼痛从过去十年。分析和总结了我们的总体疗效和机制干细胞治疗神经性疼痛。我们发现multiple-mechanism方法不同于单一常规临床药物的机制;干细胞在外围中发挥作用的机制,中央机制和抑制解除脊髓水平导致神经性疼痛,所以他们更有效的镇痛和治疗神经性疼痛。
1。介绍
疼痛是身体内部损伤或外部疾病的反应。正常的疼痛是至关重要的一个人的风险感知和风险规避
1 ]。慢性疼痛的定义是疼痛持续或反复出现超过3个月
2 ]。其患病率约19%的成年人口(
3 - - - - - -
5 ]。神经性疼痛(NP)疼痛引起的损伤或疾病的躯体感觉神经系统(
6 ,
7 ),占20 - 25%的慢性疼痛患者;一般人群的患病率可能高达7 - 8%
8 ]。尽管盛行的NP,缺乏有效的NP在现代医学治疗。作为一种新颖的治疗,干细胞疗法在临床前研究方面取得了举世瞩目的成就的NP。
2。神经性疼痛的分类、临床表现和诊断
神经性疼痛的定义是疼痛引起的损伤或疾病的躯体感觉神经系统(
9 ,
10 ]。这种疼痛通常观察到在身体的支配区域受损的神经系统结构(投影疼痛)
2 ]。2019年,国际研究协会的痛苦(IASP)做了一个NP的详细分类,分为慢性周围神经性疼痛和慢性中枢神经性疼痛(
11 ]。慢性周围神经性疼痛是由病变或疾病引起的躯体感觉外围神经系统,它主要包括三叉神经痛、周围神经损伤后慢性神经性疼痛,痛苦多神经病,postherpetic神经痛,和其他指定的和未指明的慢性周围神经性疼痛,而慢性中枢神经性疼痛是由中央躯体感觉神经系统损伤或疾病,包括慢性中枢神经性疼痛与脊髓损伤,慢性中枢神经性疼痛与脑损伤,慢性中央卒中后疼痛、慢性中枢神经性疼痛引起的多发性硬化症、和其他指定的和未指明的慢性中枢神经性疼痛。
与疼痛的痛苦,NP通常表现为正(增强的躯体感觉功能)和负(躯体感觉损失函数)感觉症状和体征,包括灼痛,诱发疼痛,和异常的时间总和
7 ]。例如,三叉神经痛,是由无害的刺激,突然发作,和终止,特点是电击或射击疼痛和反复攻击;慢性疼痛的神经根病持续或复发性疼痛引起的病变或疾病包括颈、胸、腰、骶神经根;疼痛可能是自发的,但通常是采取或维持某些加重或引起身体姿势或在运动。各种中枢神经系统损伤引起的神经痛的特点是一个增强对疼痛刺激反应(痛觉过敏)或一个痛苦的反应通常nonpainful刺激(异常性疼痛)
11 ]。
因为NP本质上是一种主观的经验描述患者的具体症状,目前筛选工具只能用问卷的形式表达,如神经性疼痛问卷、PainDetect, ID-Pain, DN4,分类NP据的口头描述疼痛患者报告的质量(
12 ]。同时,疑似NP的诊断需要一个特殊的检查以确定是否疼痛源于神经系统。疼痛的分布必须对应于潜在的伤害或疾病的躯体感觉神经系统(
11 ]。电生理技术和神经活检样本可以帮助评估神经功能的下降和记录神经病变的程度。然而,非侵入性诊断技术仍需探索。2015年,Tatullo等人用生物电阻抗检测口腔扁平苔癣的癌前病变模型。与普通外科活检相比,这种方法可以很容易地用于临床实践,减少病人的焦虑(
13 ]。我们期待更多的非手术诊断技术的发展在未来NP的精确检测。
3所示。目前神经性疼痛的治疗策略
虽然NP是常见的,慢性疼痛患者通常不会得到足够的从当前药物缓解疼痛。目前,一线药物治疗的NP类(加巴喷丁和普瑞巴林),三环类抗抑郁药(TCAS)和选择性serotonin-norepinephrine再摄取抑制剂(去甲肾上腺素重摄取抑制剂)。利多卡因、辣椒素、曲马多已被建议作为二线治疗,而强阿片类药物(吗啡和羟考酮)和A型肉毒毒素(BTX-A)列为三线治疗外围NP (
14 ]。然而,尽管钙channel-activated抗惊厥药物普瑞巴林和加巴喷丁,三环类抗抑郁药、和serotonin-norepinephrine再摄取抑制剂(度洛西汀、文拉法辛)作为一线药物,目前,只有轻微的影响可以实现在临床设置(
15 ]。为了提高依从性,有必要向病人解释,这些药物主要是用作止痛剂,不是治疗精神障碍或癫痫,因为所有的药物都是中央,他们通常产生典型的中央的副作用,如镇静和眩晕;三环类抗抑郁药也有显著的抗胆碱能和镇静的副作用以及潜在风险的下降。局部使用药物如利多卡因,补丁辣椒素8%,肉毒杆菌毒素只有短期影响患者外周局部NP (
7 ]。
NP的治疗仍然是一个挑战。一个主要问题是其病因千差万别,其机制是复杂的,包括外围,中央,脊椎上的,中央去抑制机制。我们总结NP在表的简单机制
1 。目前,NP的治疗仍处于不断探索和优化,希望小说的出现有效的药物。
表1
神经性疼痛的机制。
外围的机制
脊髓机制
脊椎上的机制
中央去抑制
4所示。干细胞疗法的发展
近年来,干细胞治疗已经显示出足够的承诺保证转化医学领域的主要地位。目前,许多研究MSC用作治疗艾滋病临床和手术应用程序已报告,如MSC治疗椎间盘再生和细胞疗法作为脑血管系统[一个有前途的辅助手段
16 ]。有效获取干细胞已成为实际应用的一个障碍。收集人类骨髓间充质干细胞从骨髓(HBM)并不是一个简单的过程。事实上,捐赠者必须接受外来干预从髂骨骨髓中提取。孤立的细胞并不丰富,因为骨髓间充质干细胞在骨髓的频率很低(
17 ]。马瑞利等人在2013年首次演示了居民在根尖周的炎症细胞组织的存在典型的msc:人类根尖周的Cyst-Mesenchymal干细胞(hPCy-MSCs) [
18 ]。这种新型干细胞位于根尖周的炎症囊壁内层和特点是容易隔离从废弃的组织,这是通常被认为是生物“浪费。“hPCy-MSCs广泛增殖能力和分化成多种细胞类型的潜力,如脂肪细胞,成骨细胞,神经元。因此,hPCy-MSCs可以被看作是一个创新的来源的干细胞治疗(
19 ]。值得注意的是,最近的研究表明,除了生化因素、机械因素越来越视为关键管理因素在牙髓干细胞的行为和功能(DPSCs)。各种各样的机械刺激能促进msc的增殖和分化。低强度脉冲超声波(LIPUS)被认为是其中一个最有前途的机械刺激未来临床应用由于其经济,相对直接,和安全
20. ]。干细胞来源的增加,生物化学和机械的有利影响因素对msc的增殖和分化提供更有价值的见解,干细胞治疗的发展。
神经痛,最初,研究人员调查了干细胞的替代能力受损的神经细胞和运输营养因素损伤网站;然而,最近的研究表明,干细胞对NP的有效性主要是相关干细胞之间的双向互动和居民受损细胞微环境(
21 ]。干细胞有可能阻止变性过程,抑制细胞凋亡,增强生存/恢复受伤,受伤的神经。干细胞发挥神经修复作用在中枢神经系统(CNS)和周围神经系统(pn)。他们可以释放大量的神经营养因子,包括表皮生长因子、脑源性神经营养因子,NT-3,据,基本成纤维细胞生长因子(bFGF / FGF-2)、肝细胞生长因子和血管内皮生长因子(VEGF) [
22 ,
23 ]。目前,各种干细胞包括骨髓间充质干细胞(bmsc),人类羊膜fluid-derived间充质干细胞(hAFMSCs),脂肪干细胞(ADSCs)和gaba ergic中间神经祖细胞有很强的潜在治疗治疗NP和结果是有前途的。
5。干细胞在外围的作用机制
5.1。抗炎的监管
外围敏化起着重要的作用在神经损伤后NP症状的发生。的积累渗透免疫细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞在神经损伤构成外围细胞过激励机制和持续放电神经纤维的神经病变情况下(
24 ]。释放大量炎症化学介质,如细胞因子、趋化因子、脂质介质,进行宣传和刺激痛觉受器,导致当地的化学环境的变化(
25 ]。在动物模型中,有足够的证据表明,抗炎细胞因子有镇痛作用[
26 ]。
干细胞有很强的免疫抑制和抗炎作用。通过调节和分泌各种免疫调节因子,血管生成因子,和营养因素,干细胞可以减少有害的免疫反应和炎症和修复不同组织损伤在不同的微环境(
27 ,
28 ]。研究表明,干细胞可以治疗多种疾病,如心脏衰竭和肺纤维化基于他们的抗炎作用
29日 ,
30. ]。目前,许多NP-oriented干细胞研究重视抗炎效果,如表所示
2 。在这项研究是由莫特et al .,脂肪干细胞疗法显著减少促炎的因素如il - 1的水平
β 和il - 6诱导的慢性收缩模型神经损伤(CCI)坐骨神经和增加抗炎因子il - 10 (
31日 ]。这可能是由于干细胞和单核细胞/巨噬细胞之间的相互作用,为干细胞促进巨噬细胞的极化抗炎表型。证明干细胞的抗炎、镇痛作用是由单核细胞/巨噬细胞,郭等人用liposome-encapsulated chlorophosphonate方法(Lipo-CLO)耗尽单核细胞/巨噬细胞;他们发现Lipo-CLO治疗减少bmsc产生的镇痛效果。外周血单核细胞的老鼠接受bmsc被孤立。结果表明,一些M2巨噬细胞的标志物的表达增加企业综合治疗后,虽然M1巨噬细胞相关基因的表达减少,表明BMSC促进了巨噬细胞的极化抗炎表型(
32 ]。同样,尾身茂等人证明了牙髓干细胞移植(DPSC)增加了M2在糖尿病大鼠坐骨神经巨噬细胞表型,DPSC-conditioned媒介推广M2巨噬细胞标记基因表达的RAW264.7细胞体外(
33 ]。
表2
临床前研究干细胞参与外围机制治疗神经性疼痛。
细胞类型(源)
交货地点
手机号
NP和物种的模式
短暂的外围机制
作者和年份
ADMSCs(老鼠)
i.p。
2
×
10
6
1
×
10
6
CCI(老鼠)
降低il - 1
β 和il - 6在坐骨神经和il - 10的表达增加。
莫特et al。
31日 ]
AM1241-pretreated bmsc(渣打银行)
信息技术。
2
×
10
5
CCI(老鼠)
抑制CCI-induced drg p-ERK1/2表达式,并增加TGF -的数量
β 1诊断相关的蛋白质。
β 1减毒通过抑制p-ERK1/2 NP。
谢et al。
34 ]
bmsc(老鼠)
注射。
1
×
10
6
Paclitaxel-induced神经病变(老鼠)
坐骨神经的神经生长因子表达增加,逆转的增加NF -
κ Bp65,肿瘤坏死因子-
α ,il - 6 CCI所致。
Al-Massri et al。
35 ]
bmsc(老鼠)
信息技术。
1。5
×
10
5
/
2.5
×
10
5
CCI(老鼠)
抑制在DRG神经元诱导ATF3 CCI的表情。CGRP怎样和IB4染色的差别扭转了对这些中央DRG神经元的轴突码头和脊髓背角CCI所致。
陈等人。
38 ]
AFMSCs(人类)
注射。
5
×
10
5
×
3
d
CCI(老鼠)
增加il - 1的表达
β 、CD68和TNF -
α ,减少S100的表达和神经丝在受伤的神经。
蒋介石et al。
39 ]
ADSCs(人类)
受伤的直接植入网站
1
×
10
6
SCI(老鼠)
增加GDNF的转录和降低il - 6的表达在受伤的网站。
Sarveazad et al。
42 ]
SV-VEGF-NSCs(写明ATCC)
受伤的直接植入网站
1
×
10
5
坐骨神经挤压伤(老鼠)
VEGF的表达可能会增加细胞活力,促进髓鞘再生,坐骨神经血管再生。
李等人。
47 ]
ADSCs(老鼠)
注射。
2
×
10
6
Oxaliplatin-induced神经病变(老鼠)
逆转VEGF浓度的增加引起的铂。
Di凯撒Mannelli et al。
48 ]
注:上述实验研究表明,在这项研究中使用的干细胞是有效和镇痛治疗神经性疼痛在这个模型。缩写:CCI:慢性收缩神经损伤模型;科学:脊髓损伤模型;综合:骨髓间充质干细胞;ADSCs:脂肪干细胞;AFMSCs:羊膜fluid-derived间充质干细胞;SV-VEGF-NSCs:血管内皮生长factor-expressing神经干细胞;i.p。:腹腔内注射;注射。: intraperitoneal injection; i.t.: intrathecal injection; SCB: Stem Cell Bank (Chinese Academy of Sciences); ATCC: American Type Culture Collection (CRL-2925; ATCC, Manassas, Virginia, USA).
如图
1 ,干细胞也发挥抗炎作用通过增殖蛋白激酶(MAPK)途径。从轴突受损导致神经损伤后,信号的激活细胞外signal-related雪旺细胞MAPK信号通路;这是最早的事件触发炎症介质的表达和招募免疫细胞受伤的神经
25 ]。有四个MAPK通路的子集,其中ERK1/2和P38扮演关键角色在慢性疼痛的感应和维护。在老鼠CCI模型中,鞘内注射的bmsc表明干细胞抑制pERK1/2的表达在背根神经节(DRG)引起的CCI [
34 ]。Almassri等人在治疗紫杉醇取得相同的结果——(PTX)诱导bmsc的周围神经病变。BM-derived间充质干细胞(msc)逆转由PTX p-p38-MAPK蛋白诱导表达的增加和减少NF -等炎症因子的表达
κ B p65, TNF -
α ,il - 6 (
35 ]。干细胞可以动态抗炎作用在许多方面,这是一个单一疗法相比,细胞疗法的优势和特点。
图1
图显示干细胞的作用在周围神经损伤和简化MAPK通路。GDNF = glial-derived神经营养因子;IL =白介素;神经生长因子=神经生长因子;肿瘤坏死因子=肿瘤坏死因子;VEGF(血管内皮生长因子。
![]()
5.2。神经保护和促进轴突的髓鞘再生
神经损伤导致神经元兴奋性异常,导致神经纤维变性,和改变通道表达和成分,导致异位放电。自发的异位活动对自发性疼痛和神经末梢或轴突是重要的驱动因素异常疼痛反应(
24 ,
36 ,
37 ]。激活转录因子3 (ATF3)是一种广泛使用的标志DRG神经元损伤。陈等人发现,免疫反应性(IR) - 5的ATF3 DRG神经元显著CCI模型中增加了40%。四天综合鞘内注射后,ATF3 CCI诱导表达DRG神经元抑制14%。神经损伤也可以表达下调的神经肽降钙素相关基因肽(CGRP怎样)肽能的神经元和isolectinB4 (IB4)受nonpeptidergic drg神经元。CGRP怎样和IB4差别bmsc扭转了对这些DRG神经元引起的背根神经节神经元轴突损伤(CCI和保护
38 ]。蒋介石等人也观察到人类神经损伤的差别AFMSCs扭转了对这些标记9.5蛋白基因产物(PGP9.5)和S100 CCI治疗引起的钙结合蛋白CCI与hAFMSCs [
39 ]。这些结果直接证明干细胞疗法可以减少持续的神经损伤。
Glial-derived神经营养因子(GDNF)长期以来被证明是一种生长因子,能够成功逆转和规范化NP在老鼠和发挥神经保护作用。许多研究GDNF及其受体作为发展的热点新止痛药(
40 ,
41 ]。Sarveazad等人研究了脊髓损伤的治疗与人类ADSCs;Bielschowsky的染色显示,hADSC治疗增加了轴突的数量在脊髓损伤形成的空腔。此外,GDNF mRNA表达hADSC移植后增加。干细胞可能会增加汽车和感觉神经元的生存,改善运动功能,诱发神经发生和轴突生长,提高髓鞘的形成,减轻疼痛通过调节GDNF [
42 ]。同样,使用转基因神经干细胞具体表达增强型绿色荧光蛋白(定位)和GDNF治疗脊髓神经结扎脊神经结扎(SNL)老鼠可以实现一个更显著的影响(
43 ]。除了GNDF, Al-Massri等人还发现,干细胞能够逆转神经生长因子的减少(神经生长因子)患者的神经损伤的神经保护作用和维持神经生长因子通过促进轴突生长和神经维护和生存
35 ]。
此外,VEGF是神经再生的重要调节器,可以支持和促进再生神经纤维的生长通过血管生成的结合,neuronutrition,和神经保护,恢复神经功能(
44 - - - - - -
46 ]。李等人表明,移植的神经干细胞表达VEGF增加功能恢复,缓解疼痛,髓鞘的形成,血管计数在坐骨神经损伤模型大鼠(
47 ]。然而,Di凯撒Mannelli和同事得到了不同的结论。在他们的实验中,VEGF的浓度在脊髓神经节和脊髓后增加oxaliplatin-induced神经痛大鼠但显著减少ADMSCs管理局(
48 ]。不同的结果可能归因于VEGF亚型之间的平衡。VEGF-A165a增强边缘的敏感性疼痛的神经元通过作用于VEGFR2和TRPV1-dependent机制,从而提高疼痛的信号转导。VEGF-A165b可以阻止VEGF-A165a的效果。挡住了近端拼接event-leading优惠表达VEGF-A165b / VEGF165a-prevents疼痛体内(
49 ]。干细胞治疗中发挥着独特的平衡作用,VEGF监管;然而,特定的VEGF和干细胞之间的交互需要更多的探索。
不同的结果可能是由于不同的疼痛模型和干细胞微环境。因为它诱导血管生成,VEGF参与肿瘤疼痛小鼠模型的癌症相关疼痛(如溶骨的肉瘤,植入股骨的乳腺癌,肺癌,胰腺癌)(
50 ]。疼痛的机制造成的增加引起的VEGF铂类似癌变的神经痛。干细胞治疗中起着独特的平衡作用在不同的微环境;然而,特定的VEGF和干细胞之间的交互需要更多的探索。
6。干细胞在脊髓的作用机制
6.1。削弱和扭转中枢敏感化
中枢敏感化,其特点是神经元兴奋性增加,被认为是最重要的一个机制导致NP。图
2 显示了脊髓背角的突触连接;谷氨酸受体为中枢敏化发展是必不可少的。神经损伤后,释放兴奋性氨基酸(谷氨酸)在脊髓背角增强和兴奋性n -甲基- d(门冬氨酸)受体(NMDAR)不断激活保持传入神经传输到大脑的感官(
51 - - - - - -
53 ]。慢性神经损伤的长期刺激下,NMDAR调节,从而建立中枢敏化状态(
51 ]。许多动物模型表明,阻止NMDAR可以减轻NP (
54 ]。特定的拮抗剂NMDARs一直断断续续用于NP (
55 ]。郭等人静脉注射bmsc注入肌腱结扎(TL)和SNL鼠模型。他们发现bmsc可以抑制谷氨酸NMDA受体的表达和保护他们免受会引起,这缓解机械痛觉过敏在大鼠脊髓损伤后,证明了有益的干细胞慢性疼痛的止痛剂性能(
56 ]。
图2
图显示脊髓背角的突触连接。允许转载从科恩和毛
54 ]。版权©2020,英国医学杂志出版集团。AMPA =
α -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic酸;脑源性神经营养因子=脑源性神经营养因子;CCL =趋化因子配体(碳碳主题);CC-R2 = CC-chemokine受体;抑制=危险分子模式;EPR =前列腺素E2敏感受体;GABA =
γ 氨基丁酸酸;Glu =谷氨酸;IL =白介素;m-Glu = metabotropic谷氨酸;NK =神经激肽;门冬氨酸= n -甲基- d;其为病原体pamp =的分子模式;PG =前列腺素;- r =受体;SP = P物质; TLR = toll-like receptor; TNF = tumor necrosis factor; Trk = tyrosine kinase.
![]()
研究表明,转化生长因子-
β 1 (TGF -
β 1)变弱glutamate-induced excitotoxic神经损伤大鼠皮层神经元细胞浓度的方式(
57 ]。TGF -
β 1调节脊髓神经元的兴奋性突触传递后通过TGF -慢性脑损伤
β 受体1。陈等人发现TGF -的表达
β 1在脑脊液bmsc用于治疗神经痛时增加老鼠。他们发现的基础版本TGF -
β 1从bmsc的培养基是非常高的。确定TGF -
β 1参与了antinociceptive效应BMSC的NP,老鼠接受特定的中和抗体对TGF mRNA BMSC注射后3天。随后,实验结果表明,中和的TGF -
β 1表达逆转antihyperalgesia bmsc的影响[
38 ]。因此,数据显示,干细胞可以降低神经损伤后神经元兴奋性的增加通过释放TGF -
β 1,抵制中枢敏感化,从而产生镇痛效应。
6.2。抑制神经胶质细胞活化
许多研究表明,干细胞的长期镇痛疗效密切相关神经胶质细胞(表的作用
3 )。神经胶质细胞占大约70%的中枢神经系统细胞并发挥重要作用在体内保持平衡
54 ]。神经胶质细胞分为三种类型:星形胶质细胞,少突胶质细胞、小胶质细胞
58 ]。文献表明,神经损伤后24小时内小胶质细胞被激活;星形胶质细胞被激活后不久,神经损伤和激活持续12周
59 ]。随后从星形胶质细胞和小胶质细胞释放细胞因子诱导一系列的细胞反应,如upregulation糖皮质激素和谷氨酸受体,导致脊髓兴奋和神经可塑性。这是NP的症状密切相关,比如疼痛过敏(
54 ,
59 ]。
表3
临床前研究干细胞参与脊椎治疗神经性疼痛的机制。
细胞类型(源)
交货地点
手机号
NP和物种的模式
短暂的脊髓机制
作者和年份
BMSC(老鼠)
注射。
1
×
10
6
SNL(老鼠)
抑制GluN2A磷酸化的区,减少PKCG的表达,抑制NMDA受体的表达,从而抵制中枢敏化的发展。
郭et al。
56 ]
bmsc(老鼠)
信息技术。
1。5
×
10
5
/
2.5
×
10
5
CCI(老鼠)
TGF -发布
β ,调节脊髓神经元的兴奋性突触传递,并降低神经损伤后神经元兴奋性增加,因此抗中枢敏化的发展。
陈等人。
38 ]
bmsc(老鼠)
注射。
1
×
10
6
CCI(老鼠)
减少GFAP表达的增加引起的大鼠脊髓CCI,减少TGF -的表达
α ,减少了组织细胞的凋亡。
Forouzanfar et al。
60 ]
bmsc(老鼠)
信息技术。
1
×
10
6
Noncompressive磁盘形成疝(老鼠)
的mRNA和蛋白表达降低TNF -
α 和il - 1
β ,调节TGF -的表达
β ,减少了小胶质细胞的激活在脊髓背角的。
黄等。
61年 ]
bmsc(人类)
信息技术。
2.3
±
0.5
×
10
6
SCI(老鼠)
减少脊髓小胶质细胞的激活、细胞凋亡和自噬的脊髓细胞。
Romero-Ramirez et al。
62年 ]
bmsc(老鼠)
受伤的直接植入网站
2
×
10
5
SCI(老鼠)
减少引起小胶质细胞的激活p-p38MAPK和pERK1/2 SCI,分子的表达和PKC-c受伤及周边背角神经元。
渡边等。
64年 ]
il - 1
β -BMSCs(老鼠)
信息技术。
2.5
×
10
6
SNL(老鼠)
减少脊髓星形胶质细胞的激活,降低脊髓CCL7的表达水平,从而抑制小胶质细胞的激活。
李等人。
65年 ]
bmsc(老鼠)
信息技术。
1
×
10
6
CCD(老鼠)
抑制P2X4R在脊髓小胶质细胞的表达但并不影响CCD引起的小胶质细胞的激活。
腾et al。
66年 ]
ADSCs(自体、老鼠)
南卡罗来纳州。
1
×
10
6
Burn-induced神经性疼痛(老鼠)
减少脊髓星形胶质细胞的表达,减少脊髓细胞的细胞凋亡和自噬。
林等。
67年 ]
ADSCs(人类)
受伤的直接植入网站
1
×
10
6
SCI(老鼠)
减少造成的脊髓空洞症SCI和腔周围轴突的数量增加。
Sarveazad et al。
42 ]
注:上述实验研究表明,在这项研究中使用的干细胞是有效和镇痛治疗神经性疼痛在这个模型。缩写:SNL:脊髓神经结扎模型;CCI:慢性收缩神经损伤模型;科学:脊髓损伤模型;CCD:慢性背根神经节模型的压缩;综合:骨髓间充质干细胞;il - 1
β -BMSCs: interleukin-1
β 骨髓基质细胞进行预处理;ADSCs:脂肪干细胞;注射。:腹腔内注射;信息技术。:鞘内注射;南卡罗来纳州。:皮下注射。
干细胞可以有效地抑制神经胶质细胞的激活。例如,GFAP的表达(星形胶质细胞标记)CCI大鼠脊髓背角的升高。通过静脉注射的ADSC降低GFAP的表达是对照组的1.2倍或接近对照组(
60 ]。鞘内注射bmsc可下调小胶质同侧和对侧的活动的大鼠脊髓背侧角noncompressive椎间盘突出和调解行为过敏症相关神经根疼痛通过减少炎性细胞因子的生产由激活脊髓小胶质细胞(
61年 ]。Romero-Ramirez等人与anti-Iba1彩色小胶质细胞抗体,发现脊髓损伤后的表达Iba1病灶中心是10倍,在大鼠脊髓损伤。然而,Iba1表达只在动物植入BMSC增长了4倍,这表明注射细胞减少小胶质细胞的激活
62年 ]。MAPK信号通路被激活小胶质激活后,促进长期势差和中枢敏感化的痛苦。干细胞也有效地抑制小胶质激活和抑制MAPK信号通路激活的胶质细胞的激活。MAPK信号级联是由磷酸化,激活ERK1/2,物,p38MAPK,进而导致磷酸化和激活的转录因子,分子通过NMDA(影响疼痛的发展
63年 ]。BMSC减少p-p38MAPK和p-ERK1/2小胶质细胞的激活引起的脊髓损伤(SCI),分子的表达和PKC-c受伤及周边背角神经元,缓解SCI-induced神经痛,改善运动机能在老鼠
64年 ]。
干细胞也参与神经胶质细胞之间的相互作用。神经损伤后星形胶质细胞可以增加趋化因子CCL7的表达,这是一种常见的脊髓小胶质细胞的激活条件下的NP。李等人使用bmsc与il - 1进行预处理
β 治疗SNL鼠模型。il - 1的抑制作用
β -BMSCs小胶质激活和NP是由减少CCL7脊髓;促进星形胶质细胞的激活可以缓解il - 1的抑制作用
β 的差别-BMSC-mediated对这些CCL7。不仅是自己推测干细胞抑制活化的小胶质细胞和星形胶质细胞也减少抑制小胶质细胞的激活星形胶质细胞的分泌CCL7 [
65年 ]。
然而,一些实验表明不同的结论。腾等人认为,通过小胶质鞘内bmsc缓解NP活动独立于小胶质激活。在他们的实验中,干细胞的核心疼痛信号通路抑制P2X4R小胶质细胞和减少P2X4R的表达。然而,这是发现活化的小胶质细胞的数量是不受IBA标签小胶质细胞(
66年 ]。相比之前的为期三周的研究中,结果邓等人被从背根神经节的慢性压迫模型(CCD)干细胞治疗后6天。因此,不同的治疗结果可能与不同的治疗时间。干细胞和神经胶质细胞的交互机制的痛苦需要更详细地探讨。
6.3。减少细胞凋亡和自噬的脊髓细胞
如前所述的外围机制,神经损伤的控制是防止NP的发展的一个重要组成部分。干细胞不仅促进周围神经损伤的恢复,而且也在中枢神经系统中发挥相同的作用。林等人发现,TUNEL表达升高,脊髓细胞凋亡的一个标志,对asc皮下移植时出现逆转治疗烧伤大鼠模型中的NP。此外,有一个显著减少LC3B-II Beclin1在脊髓背角细胞,这是与炎症和细胞凋亡
67年 ]。Sarveazad等人的实验和Romero-Ramirez透露,干细胞疗法增加腔周围轴突的数量和减少脊髓损伤后空腔的大小(
42 ,
62年 ]。干细胞减少脊髓神经细胞凋亡,促进受伤的恢复,扮演着重要的角色在NP的镇痛和治疗。一般实验研究内容相关的脊髓机制如表所示
3 。
7所示。移植后的干细胞体外分化<斜体> < /斜体>减少抑制解除在脊髓水平
周边和中枢神经系统损伤通常是慢性NP的主要原因。在脊髓,当地中间神经元和下行抑制电路的管理自己的痛感在脊髓背角浅层的
68年 ]。GABA通路的调节起着重要的作用在突触传导兴奋性之间的平衡和抑制。GABA (
γ 氨基丁酸酸)是一种广泛分布在脊髓抑制性神经递质,其余额提高脊髓损伤后神经元的突触传递由谷氨酸(
69年 ]。如图
2 ,中间抑制性神经元的激活导致神经递质GABA的释放,抑制突触后神经元通过膜超极化
70年 ]。药物阻断GABA的传播神经或特定的子单元的GABA受体在脊髓可能导致痛觉过敏和过敏(
71年 ]。脊髓损伤后,脊髓背角的GABA的功能减少,和抑制性中间神经元的损失会导致过度激发的脊髓神经元和神经敏感性的增加,从而导致慢性NP (
71年 - - - - - -
74年 ]。
然而,GABA的系统性应用增强剂不能有效缓解NP和他们有明显的不良反应。因此,直接移植的想法GABA分泌细胞或GABA神经元向脊髓引起了相当大的兴趣在NP (
75年 ,
76年 ]。基于这一事实gaba ergic中间神经祖细胞的移植可以减少神经元overexcitability, Fandel等人进行了研究使用人类胚胎干细胞(为)。首先,他们诱导为内侧神经节隆起——(兆欧)像细胞(HESC-MGEs)。两周后胸脊髓损伤小鼠,hESC-MGEs被移植到腰椎脊髓。移植hESC-MGEs迁移到受伤的网站和分化成亚型的GABA神经元,形成突触连接本地环路减少CNP造成脊髓损伤(
77年 ]。同样,黄等人诱导小鼠胚胎干细胞分化成(制)脊髓GABA神经元
在体外 并移植到脊髓的模型大鼠脊髓损伤后21天。机械的变化观察移植前后大鼠过敏;NP-relieving植入脊髓GABA神经元有明显的影响(
78年 ]。
此外,田代等人将神经干细胞/祖细胞移植到脊髓的SCI老鼠来减少疼痛模型小鼠;他们还发现增加GABA的脊髓背角的活动(
79年 ]。尽管这项研究没有使用神经干细胞分化成gaba ergic神经元,结果表明,nsc继续参与gaba ergic通路。需要更多的研究来探索这个特定的机制。
8。干细胞可以在神经损伤的积累通过CXCL12-CXCR4轴
干细胞归巢的能力,也就是说,他们可以迁移到受损/修复领域,这决定了它们的有效性在细胞疗法
80年 ]。msc的贩卖他们的利基目标组织是一个复杂的过程。这交付过程是受化学因素(如趋化因子、细胞因子和生长因子)和机械因素(如血流动力学部队的形式应用于血管壁剪切应力,血管循环拉伸,和细胞外基质(ECM)刚度)(
81年 ]。目前,研究干细胞疗法的归航NP主要集中在CXCL12-CXCR4轴。趋化因子是低分子量蛋白,可促进靶细胞的迁移和附着力。功能、趋化因子可分为炎症或稳态趋化因子根据他们的诱导或结构性产品(
82年 ]。炎症趋化因子诱导的炎症刺激吸引白细胞从循环对感染或损伤的部位,而稳态趋化因子结构表达和调节细胞运输和导航在发展和免疫监视
83年 ,
84年 ]。趋化因子CXCL12 /基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1)是一个动态平衡的科学家趋化因子和趋化因子受体CXCR4是一个自然的配体(
82年 ]。
数据显示,CXCL12-CXCR4趋化因子受体轴起着重要的作用在胚胎细胞系归航
85年 ]。在NP、神经和脊髓损伤往往伴随着CXCL12的增加。实验研究已经证实了神经损伤的动物模型(SNI)增加CXCL12及其同源受体CXCR4的表达在腰5 DRG神经元和卫星胶质细胞。SNI也诱导持续upregulation CXCL12和趋化因子受体CXCR4表达身体的同侧的L4-5脊髓背角[
86年 ]。SNL模型,CXCL12 / CXCR4信号通路参与了NP的发生和维护通过中枢敏化机制(
87年 ]。移植的干细胞可以表达趋化因子受体CXCR4受体,一些研究已经证实CXCL12能促进干细胞的迁移
在体外 (
88年 ,
89年 ]。CXCL12由于NP的增加可以促进CXCR4-expressing干细胞在体内的迁移,这是由动物实验
在活的有机体内 。伯蒂等人bmsc的鞘内注射用于揭示他们的角色在NP、镇痛效果造成的神经损伤:大部分的注入bmsc周围发现了受伤的DRG组织。bmsc选择性地招募到组织受损DRG神经元通过CXCL12 / CXCR4轴;他们在组织存活很长一段时间,发挥了连续镇痛效应(
90年 ]。陈等人使用趋化因子受体CXCR4 siRNA趋化因子受体CXCR4 mRNA水平减少85%。鞘内注射后siRNA-treated bmsc,干细胞迁移到受伤的背根神经节的人数明显减少,和NP机械超敏反应的抑制作用也削弱了(
38 ]。一些研究表明,静脉注射的msc可以陷阱在肺,但实验证据表明,msc可以回家后受损组织的系统性传递(
91年 ,
92年 ]。CCI鼠模型中,炎症引导的移植msc对受伤的网站迁移。其他实验结果显示,msc达到受伤的网站被CXCL12 (SDF-1, 39)。因此,CXCL12-CXCR4轴中扮演一个重要的角色在NP干细胞的归巢。
9。目前干细胞临床研究进展和所面临的挑战
让人诧异的结果大量的干细胞治疗的临床前试验NP促使科学家们关注相应的临床试验。2014年,Mendonca 14的团队进行了第一阶段不受控制的研究慢性创伤性脊髓损伤患者(
93年 ]。他们培养的自体bmsc
在体外 和直接移植到病人的脊髓损伤。受试者的临床疼痛症状出现不同程度的改善,且只有一个发达脑脊液漏患者因手术引起的术后并发症,与干细胞本身无关(
93年 ]。维氏等人用自体脂肪msc治疗10 neurotrigeminal神经痛患者。这个干细胞疗法没有系统性或局部组织的副作用;6个月后,疼痛强度评分和antineurotic药物的使用减少了5/9的科目(
94年 ]。2018年,牧童的团队提出指导治疗脊髓损伤脊髓的鞘内注射自体msc(三个剂量的1亿msc是每隔3个月)的安全性和有效性,探索指南(
95年 ]。在10慢性脊髓损伤患者的临床试验,结果表明,NP的强度明显,逐步改善第一BMSC注射后,和自体BMSC安全容忍(
95年 ,
96年 ]。
尽管初步临床试验取得了良好的结果,仍有许多挑战在干细胞治疗NP。首先,直接髓内移植或鞘内注射常用于治疗脊髓损伤相关的NP。侵入性手术过程给治疗带来更大的风险,和的安全性和耐受性细胞注入在不同的领域也非常不同(
97年 ]。NP病人可能不愿意承担额外的风险。虽然临床前研究表明,鞘内和静脉注射可以显著降低NP (
98年 ),本文还简要描述了部分干细胞归巢机制,但是研究人员对整个通路亏本的干细胞进入体循环。其次,自体干细胞用于初步的临床试验,从病人自己获得,所以被拒绝的风险可以忽略不计
99年 ]。我们希望干细胞成为治疗药物,和使用同种异体干细胞的扩张在未来是不可避免的。然而,挑战仍然存在,比如解决可能的免疫排斥和减少的成本获取干细胞方便NP的病人。
在早期的人体试验,细胞干预需要一个更全面的评估,以确保风险水平是合理的和基于确凿的证据的临床前有效性
One hundred. ]。治疗没有提供一个明确的机制或合理的理论基础和缺乏临床前有效性的证据,证据的概念,或安全不太可能准备临床试验(
101年 ]。显然,需要更多的临床研究来精心治疗和归巢机制以提供理论参考干细胞治疗的临床试验在未来NP。
10。结论
NP的机理非常复杂,很难实现好的结果通过使用当前临床一线药物。由于干细胞之间的双向互动和居民受损的细胞微环境,干细胞可以扮演多个角色,如外围,中央,和脊髓抑制解除,从而大幅度减少的发生临床症状包括自发性疼痛、痛觉过敏和痛觉过敏。我们期待的总结和分析机制与治疗有关的NP干细胞,从而为临床前和临床研究提供理论参考,为干细胞治疗领域和痛苦。
数据可用性
之前报道的数据被用来支持这项研究并在DOI是可用的。这些先前的研究(和数据)援引在文本里的相关位置的引用。
的利益冲突
作者宣称没有利益冲突。
作者的贡献
Meichen刘贡献概念和设计,数据分析和解释,手稿写作。Kai李导致概念和设计,数据分析和解释。王Yunyun导致数据的收集和/或装配。赵主任和江导致概念和设计,最终批准的手稿,和金融支持。所有作者同意。
确认
我们要感谢Minjie Wan博士杨Yibo博士建议在纸上结构设计、和Editage (
http://www.editage.cn )英语编辑。
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库尔特
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阿尔金
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Gunay
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郭
W。
Imai
年代。
杨
j·L。
邹
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渡边
M。
楚
y . X。
默罕默德
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H。
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哈塔
M。
中村
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Miyabe
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Janzadeh
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Taheripak
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Dameni
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余
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费舍尔
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艾伯特
答:D。
吴
纳米比亚。
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霍根
问:H。
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佐尔
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Deveci
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科里奇
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洛佩斯
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李
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云
Y。
李
h . Y。
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Y。
切
l
李
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金
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Tenci
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l
Vona
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Beazley-Long
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华
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肯尼迪
H。
普拉格
J。
贝文
H。
邱
Y。
费尔南德斯
大肠。
Gammons
m V。
Ballmer-Hofer
K。
Gittenberger de Groot
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丘吉尔
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哈珀
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大脑
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贝茨
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唐纳森
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疾病的神经生物学
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D。
Gangadharan
V。
Michalski
c。W。
Kurejova
M。
stos
年代。
斯利瓦斯塔瓦
K。
Schweizerhof
M。
Waltenberger
J。
费拉拉
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Heppenstall
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涩谷
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奥古斯汀
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库恩
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功能角色VEGFR1表示对癌症疼痛感觉神经元外围
癌症细胞
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范Velzen
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Olofsen
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恩
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Niesters
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门冬氨酸受体拮抗剂氯胺酮的药代动力学和药效学考虑治疗慢性神经性疼痛:更新最近的文学
专家意见在药物代谢和毒理学
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1033年
1041年
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周
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c·J。
彭
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刘
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通过磷酸化ROR2调节神经性疼痛的NMDA受体亚基GluN2B老鼠
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程ydF4y2Ba
J。
李
l
程ydF4y2Ba
s R。
程ydF4y2Ba
H。
谢
j . D。
Sirrieh
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MacLean
d . M。
张
Y。
周
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Jayaraman
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锅
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δ 1-nmda受体复杂非常参与神经性疼痛发展和加巴喷丁治疗行动
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郭
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楚
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默罕默德
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10.1177 / 1744806916658043
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程ydF4y2Ba
n . F。
黄
s Y。
程ydF4y2Ba
w·F。
程ydF4y2Ba
c . H。
陆
c . H。
程ydF4y2Ba
c . L。
杨
s . N。
王
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温
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《华尔街日报》的痛苦
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Ghazavi
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距首都普里什蒂纳
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W。
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杨
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骨间充质干细胞抑制小胶质激活减弱神经根疼痛的一只老鼠noncompressive磁盘疝模型
细胞和组织的研究
2018年
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l
吴
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德芒特
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霁
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Gereau
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2009年
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10.1016 / j.brainresrev.2008.12.011
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渡边
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田
K。
只是
H。
松尾
H。
杉
D。
吉田
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Honjoh
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约翰逊
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间充质干细胞在脊髓损伤后的早期移植减轻疼痛过敏通过抑制疼痛信号级联,减少炎症细胞招聘
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J。
邓
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杨
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杨
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张
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Interleukin-1
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魏
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贾
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鞘内注射骨髓基质细胞变弱神经性疼痛的P2X4R通过抑制脊髓小胶质细胞
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李
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林
Y.-N。
郭
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柴
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自体脂肪干细胞减少burn-induced神经性疼痛大鼠模型
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2017年
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贝茨
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艾萨克森
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如何抑制形状皮质活动
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2011年
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10.1016 / j.neuron.2011.09.027
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唐ydF4y2Ba
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Hulsebosch
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Leem
j·W。
脊髓GABA受体激活减弱慢性脊髓损伤后中枢神经性疼痛
杂志上的创伤
2006年
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10.1089 / neu.2006.23.1111
2 - s2.0 - 33746679191
16866624
[
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刘
J。
乌尔夫
D。
郝
年代。
黄
年代。
Glorioso
j . C。
马塔
M。
芬克
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外围地交付谷氨酸脱羧酶基因治疗脊髓损伤疼痛
分子治疗
2004年
10
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66年
10.1016 / j.ymthe.2004.04.017
2 - s2.0 - 3042730574
15233942
[
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Colloca
l
Ludman
T。
Bouhassira
D。
男爵
R。
迪金森
a . H。
Yarnitsky
D。
弗里曼
R。
Truini
一个。
脉岩
N。
Finnerup
n . B。
Eccleston
C。
Kalso
E。
班尼特
d . L。
德沃金
r·H。
拉贾
s . N。
神经性疼痛
自然评论。疾病引物
2017年
3
1,第17002条
10.1038 / nrdp.2017.2
2 - s2.0 - 85013188047
[
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弗朗索瓦
一个。
低
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Sypek
e . I。
克里斯坦森
a·J。
Sotoudeh
C。
贝尔
k . T。
Ramakrishnan
C。
Ritola
k·D。
Sharif-Naeini
R。
戴瑟罗斯
K。
Delp
s . L。
Malenka
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罗
l
Hantman
答:W。
谢瑞
G。
brainstem-spinal绳抑制电路机械疼痛调制GABA和肽
神经元
2017年
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Rico
m·A。
Aguayo
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马林
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塞维利亚
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巴斯克斯
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Carballido
J。
费尔南德斯
C。
Rodriguez-Boto
G。
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牧童
J。
国家
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Bonilla
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Rico
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Aguayo
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罗德里格斯
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年代。
费尔南德斯
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费尔南德斯
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Rodriguez-Boto
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德雷纳
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桑坦德银行
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古铁雷斯
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Saldana
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哈桑
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M。
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牧童
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马丁
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市长
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卡纳莱斯
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Carballido
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Saucedo
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Tapiador
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塞维利亚
M。
卡布瑞拉
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M·e·M。
阿拉
一个。
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阿隆索
R。
阿拉莫
j . R。
Romera
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Mourelle
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桑切斯
C。
塞戈维亚
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古铁雷斯
一个。
Guillo
V。
del Valle
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J。
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Rico
m·A。
Aguayo
C。
费尔南德斯
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古铁雷斯
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Rodriguez-Boto
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萨博
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哈桑
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奥尔特加
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自体骨髓基质细胞鞘内管理改善脊髓损伤患者的神经性疼痛
神经学字母
2018年
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14
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10.1016 / j.neulet.2018.01.035
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利瓦伊
答:D。
细语
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公园
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詹金斯
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Kurpad
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帕尔
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一个。
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金
D。
Casha
年代。
费林
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Harrop所说
j·S。
安德森
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计
一个。
谢长廷
J。
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古斯曼
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神经外科
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刘
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华
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沈
J。
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杨
J。
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刘
一个。
王
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程
J。
比较疗效的多个变量间充质干细胞移植治疗神经性疼痛的老鼠
军事医学
2017年
182年
S1
175年
184年
10.7205 / milmed - d - 16 - 00096
2 - s2.0 - 85015195320
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27121227
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Kimmelman
J。
费德里科•
C。
考虑药物功效之前first-in-human试验
自然
2017年
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27
10.1038 / 542025
2 - s2.0 - 85011995455
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巴克
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卡彭特
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《福布斯》
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高盛
美国一个。
杰米逊
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聪聪
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高桥
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堰
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first-in-human干细胞临床试验的挑战:这是什么意思,伦理和制度审查委员会?
干细胞的报道
2018年
10
5
1429年
1431年
10.1016 / j.stemcr.2018.04.010
2 - s2.0 - 85046168693