SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi 10.1155 / 2020/8819757 8819757 研究文章 Nephroprotective效应引起的间充质干细胞治疗肾病的毒物 凌ydF4y2Ba 现 凌ydF4y2Ba 文山 廖 Chunling https://orcid.org/0000 - 0001 - 8065 - 1644 周 Tianbiao 兰格 Erika B。 美国肾脏学 第二附属医院 汕头大学医学院 515041年汕头 中国 stu.edu.cn 2020年 23 12 2020年 2020年 27 8 2020年 28 10 2020年 10 12 2020年 23 12 2020年 2020年 版权©2020现林等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

背景。肾损害引起的药物毒性越来越常见的诊所。预防和治疗肾损伤引起的药物毒性对维持病人的健康至关重要,减少社会和经济负担。在这项研究中,我们进行了荟萃分析来评估的nephroprotective效应间充质干细胞(msc)毒物引起的肾脏疾病的治疗。 方法。Cochrane图书馆、Embase, ISI的科学,网络和PubMed数据库搜索到12月31日,2019年,识别研究和提取数据来评估msc治疗肾病的疗效毒物引起的使用Cochrane审查管理器5.3版。总共27个研究都有资格和选定的荟萃分析。 结果。结果表明,血清肌酐水平的差异之间的MSC治疗观察组和对照组2,4,5,6 - 8、10 - 15,28 - 30,≥42天(2天: 大规模杀伤性武器 = − 0.88 ,95%置信区间CI: -1.34, -0.42, P = 0.0002 ;4天: 大规模杀伤性武器 = − 0.74 ,95%置信区间CI: -0.95, -0.54, P < 0.00001 ;5天: 大规模杀伤性武器 = − 0.46 ,95%置信区间CI: -0.67, -0.25, P < 0.0001 ;6 - 8天。 大规模杀伤性武器 = − 0.55 ,95%置信区间CI: -0.84, -0.26, P = 0.0002 ;10 - 15天。 大规模杀伤性武器 = − 0.37 ,95%置信区间CI: -0.53, -0.20, P < 0.0001 ;28 - 30天。 大规模杀伤性武器 = − 0.53 ,95%置信区间CI: -1.04, -0.02, P = 0.04 ;≥42天: 大规模杀伤性武器 = − 0.22 ,95%置信区间CI: -0.39, -0.06, P = 0.007 )。此外,血尿素氮水平的差异之间的MSC治疗组和对照组观察2 - 3、4 - 5、6 - 8,≥28天。研究结果还表明,MSC治疗缓解炎症细胞,坏死小管、再生小管和肾间质纤维化毒物引起的肾脏疾病。 结论。msc可能是一种有前途的治疗代理毒物引起的肾脏疾病。

 1。介绍

肾损伤发生在急性肾损伤(AKI)和慢性肾脏疾病(CKD),它是一种常见的条件与病人的发病率和死亡率相关。总共80%的患者存活阿基集完全恢复肾功能,和恢复AKI患者提供了一个近9倍增加慢性肾病发展的风险( 1]。Toxicant-induced肾损伤是最常见的肾脏疾病的原因之一,导致大量的发病率和阻碍药物开发( 2]。目前,药物毒性引起的肾损害在诊所正变得越来越普遍。预防和治疗肾损伤引起的药物毒性是至关重要的维持病人健康和减轻社会和经济负担。

间充质干细胞(msc),多功能间充质细胞存在于各种组织,multilineage分化能力在适当的条件下,是很容易获得的。他们是一个有前途的治疗选择的一些疾病,因为他们的独特属性释放一些重要生物活性因子( 3- - - - - - 5]。药物毒性可以诱导肾小管上皮细胞损伤或死亡,并可能导致肾间质炎症,最终发展成肾间质纤维化和肾的损失。之前的研究表明,msc可以发挥保护作用对肾小管上皮细胞损伤,防止肾间质纤维化( 6- - - - - - 10]。临床应用之前,体内动物实验一般需要确认msc的有效性。此外,很少有msc在毒物引起的肾脏疾病的临床试验。因此,在这项研究中,我们进行了荟萃分析评估nephroprotective msc治疗效果在动物毒物引起的肾脏疾病。

 2。材料和方法 2.1。搜索策略

我们搜索数据库(Cochrane图书馆、Embase, ISI的科学,网络和PubMed) 12月31日,2019年,使用以下搜索条件:间充质干细胞(MSC MSC或多功能基质细胞或间充质基质细胞或间充质祖细胞或干细胞)和(庆大霉素或马兜铃酸或顺铂、阿霉素或氯化镉或甲氨蝶呤或利福平或甘油或链脲菌素)和(肾损伤或肾功能衰竭或肾脏疾病)。搜索仅限于英语文学。额外的搜索进行合格的手册中引用的引用的文章。

 2.2。包含和排除标准

我们的荟萃分析包括分析研究在小鼠或大鼠MSC治疗的疗效与肾脏疾病。以下研究被排除在分析:(1)信件、病例报告、评论、临床研究,社论,荟萃分析,系统评价;(2)研究缺乏有针对性的指标或数量的情况下或控制进行了组织和人类;(3)对肾脏疾病的研究,不是毒物引起的;(4)研究肾脏疾病的治疗方案,包括其他代理与未定义的影响。

 2.3。结果测量

我们过滤后的结果与从招募研究MSC治疗的疗效:血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)测定尿白蛋白排泄(阿联酋),丙二醛(MDA), L-glutathione(谷胱甘肽)、超氧化物歧化酶(SOD)和肾病理。此外,我们进行了一次遇到分歧时相互一致。

 2.4。质量评估

两个独立调查人员评估使用科克伦的方法学质量手册的干预措施。我们评估每个调查的以下部分:选择性偏差,摩擦偏见,性能偏差,检测偏差,偏差报告和其他偏见。被归类为不清楚,每一项高风险、低风险。

 2.5。统计分析

审查管理器5.3版本应用探讨MSC治疗取得了良好的疗效是否在毒物引起的肾脏疾病,和占据12.0被用于测试发表偏倚。个体之间的异质性的变异研究量化和描述 我 2 。如果使用的固定效应模型 P 异构性测试值≥0.1。否则,随机效应模型结果应用到池。此外,计算连续变量,我们分析了加权平均数差异(大规模杀伤性武器)的平均值。我们也计算95%置信区间(95% CI)所包含的研究使用Mantel-Haenszel (mh)方法。此外,我们评估使用贝格发表偏倚的等级相关测试以及食叶蛾的线性回归方法的研究。一个 P 值< 0.05被认为是统计学意义。

 3所示。结果 3.1。搜索结果

上面提到的数据库搜索,只研究在小鼠或大鼠MSC治疗肾脏疾病的治疗效果评估毒物引起的。27研究[ 11- - - - - - 37都有资格和选择这个荟萃分析,流程图的研究呈现在图 1。研究特征如表所示 1。

选择过程的流程图。

在这个荟萃分析中特征的研究。

作者,年 n 类型的动物 类型的损伤 MSC类型 MSC的数量 交货路线 端点的荟萃分析
Herrera 2004 24 老鼠 Glycerol-induced BM-MSCs 1 × 10 6 静脉注射 可控硅
2007年毕 12 老鼠 Cisplatin-induced BM-MSCs 2 × 10 5 静脉注射和腹腔内注射 可控硅,包
阳光2008 40 老鼠 Glycerol-induced BM-MSCs 2 × 10 6 腹主动脉注射 可控硅,包
钱2008 6 老鼠 Glycerol-induced BM-MSCs 1 × 10 4 静脉注射 可控硅
马尼亚斯科领导2008 22 老鼠 Adriamycin-induced BM-MSCs 3 × 10 6 静脉注射 可控硅、包子、阿联酋,肾损害的分数
布鲁诺2009 16 老鼠 Glycerol-induced BM-MSCs - - - - - - 静脉注射 可控硅、包子、MDA、谷胱甘肽SOD,肾损害的分数
Eliopoulos 2010 10 老鼠 Cisplatin-induced BM-MSCs 5 × 10 6 腹腔内注射 可控硅,包
金2012 17 老鼠 Cisplatin-induced AD-MSCs 5 × 10 5 静脉注射 可控硅,包
Zickri 2012 30. 老鼠 Adriamycin-induced hUC-MSCs 5 × 10 5 静脉注射 可控硅
Sarhan 2014 19 老鼠 Adriamycin-induced BM-MSCs 4 × 10 6 静脉注射 可控硅、包子、阿联酋、肾病理,MDA,谷胱甘肽
2016年穆斯塔法 80年 老鼠 Cisplatin-induced BM-MSCs 5 × 10 6 静脉注射、经或肾被膜下的注入 可控硅、MDA、SOD,谷胱甘肽
Elhusseini 2016 40 老鼠 Cisplatin-induced AD-MSCs 5 × 10 6 静脉注射 可控硅、包子、Ccr,肾脏病理学,MDA, SOD,谷胱甘肽
2016年的死因 13 老鼠 Adriamycin-induced BM-MSCs 1 × 10 6 静脉注射 可控硅、包子、草皮
迦得2017 24 老鼠 Methotrexate-induced BM-MSCs 2 × 10 6 腹腔内注射 可控硅、包子、MDA、谷胱甘肽
2018年·拉希德 20. 老鼠 链脲霉素全身的 BM-MSCs 1 × 10 6 静脉注射 可控硅、包子、阿联酋,Ccr
Elbaghdady 2018 20. 老鼠 镉chloride-induced BM-MSCs 2 × 10 6 静脉注射 可控硅
Danjuma 2018 16 老鼠 Rifampicin-induced BM-MSCs 2。5 × 10 5 静脉注射 可控硅,包
Putra 2019 10 老鼠 庆大霉素引起的 hUC-MSCs 1 × 10 6 腹腔内注射 可控硅、包子、肾病理
2019年内 17 老鼠 马兜铃酸诱导 hAMSC 6 × 10 5 静脉注射 可控硅,包
斯莱姆2019 70年 老鼠 Cisplatin-induced AD-MSCs;BM-MSCs 4 × 10 6 静脉注射 可控硅,包
Mata-Miranda 2019 10 老鼠 Cisplatin-induced 制 1 × 10 6 腹腔内注射 可控硅
Vazquez-Zapien 2019 19 老鼠 Cisplatin-induced 制 1 × 10 6 腹腔内注射 可控硅
Minocha 2019 3 老鼠 Cisplatin-induced AFSC 2 × 10 6 静脉注射 可控硅,包
太阳B 2019 10 老鼠 Cisplatin-induced 南加州大学 2 × 10 6 静脉注射 可控硅
阳光2019 6 老鼠 Cisplatin-induced BM-MSCs - - - - - - 肾实质注入 可控硅,包
张2020年 9 老鼠 Cisplatin-induced 南加州大学 5 × 10 6 皮下注射 可控硅,Ccr,肾脏病理
Foroutan 2020 6 老鼠 Cisplatin-induced BM-MSCs - - - - - - 腹腔内注射 可控硅,包

注意:BM-MSCs:骨髓间充质干细胞;人类amnion-derived hAMSCs:间充质干细胞;hUC-MSCs:人类脐cord-mesenchymal干细胞;AD-MSCs:脂肪tissue-derived间充质干细胞;制:小鼠胚胎干细胞;AFSCs:羊水干细胞;南加州大学:urine-derived干细胞;可控硅:血清肌酐;包子:血液尿素氮;阿联酋:尿白蛋白排泄; Ccr: creatinine clearance rate; MDA: malondialdehyde; GSH: L-glutathione; SOD: superoxide dismutase.

 3.2。包括研究的质量评价

所选研究的方法学质量被认为是可以接受的,因为大多数研究领域被列为不清楚风险或低风险的偏见。不清楚偏见的风险主要是检测性能和选择性偏差。低风险的偏见主要发生在检测,报告和磨损的偏见。图 2显示了一个概要的风险偏见的选择研究。

(一)总偏差图每个实验动物研究的风险;”?”:不清楚风险;“+”:低风险。(b)的风险偏差总结。

 3.3。可控硅

总共27个研究[ 11- - - - - - 37)选择评估MSC在可控硅的影响,结果表明,不同的MSC治疗和观察对照组2,4,5,6 - 8、10 - 15,28 - 30天,≥42天(2天: 大规模杀伤性武器 = − 0.88 ,95%置信区间CI: -1.34, -0.42, P = 0.0002 ;4天: 大规模杀伤性武器 = − 0.74 ,95%置信区间CI: -0.95, -0.54, P < 0.00001 ;5天: 大规模杀伤性武器 = − 0.46 ,95%置信区间CI: -0.67, -0.25, P < 0.0001 ;6 - 8天。 大规模杀伤性武器 = − 0.55 ,95%置信区间CI: -0.84, -0.26, P = 0.0002 ;10 - 15天。 大规模杀伤性武器 = − 0.37 ,95%置信区间CI: -0.53, -0.20, P < 0.0001 ;28 - 30天。 大规模杀伤性武器 = − 0.53 ,95%置信区间CI: -1.04, -0.02, P = 0.04 ;≥42天: 大规模杀伤性武器 = − 0.22 ,95%置信区间CI: -0.39, -0.06, P = 0.007 ;图 3和表 2)。然而,没有区别MSC治疗和控制之间的观察组为3天(3天: 大规模杀伤性武器 = − 0.09 ,95%置信区间CI: -0.25, -0.06, P = 0.24 ;图 3和表 2)。

MSC对可控硅的影响。

荟萃分析的功效MSC毒物引起的肾损伤的治疗。

指标 时间点 研究 问 测试 模型 或/大规模杀伤性武器 P
数量 P 价值 选择 (95%置信区间)
可控硅 2天 3 0.001 随机 -0.88 (-1.34,-0.42) 0.0002
3天 4 0.0004 随机 -0.09 (-0.25,0.06) 0.24
4天 6 0.0002 随机 -0.74 (-0.95,-0.54) < 0.00001
5天 6 < 0.00001 随机 -0.46 (-0.67,-0.25) < 0.0001
6 - 8天 7 < 0.00001 随机 -0.55 (-0.84,-0.26) 0.0002
10 - 15天 11 < 0.00001 随机 -0.37 (-0.53,-0.20) < 0.0001
28 - 30天 7 < 0.00001 随机 -0.53 (-1.04,-0.02) 0.04
≥42天 6 < 0.00001 随机 -0.22 (-0.39,-0.06) 0.007
包子 2 - 3天 6 < 0.00001 随机 -25.08 (-37.49,-12.67) < 0.0001
4 - 5天 8 < 0.00001 随机 -45.71 (-59.36,-32.05) < 0.00001
6 - 8天 5 < 0.00001 随机 -57.55 (-99.19,-15.91) 0.007
13 - 15天 4 < 0.00001 随机 -13.40 (-32.34,5.54) 0.17
≥28天 8 < 0.00001 随机 -23.39 (-36.39,-10.40) 0.0004
阿联酋 - - - - - - 3 0.72 固定 -22.66 (-26.41,-18.90) < 0.00001
MDA - - - - - - 4 0.41 固定 -17.21 (-20.38,-14.04) < 0.00001
谷胱甘肽 - - - - - - 4 < 0.00001 随机 4.62 (2.74,6.50) < 0.00001
草皮 - - - - - - 3 < 0.00001 随机 5.42 (2.92,7.93) < 0.0001
肾病理
炎症细胞 - - - - - - 4 < 0.00001 随机 -2.66 (-3.83,-1.49) < 0.00001
坏死的小管 - - - - - - 2 < 0.00001 随机 -2.58 (-4.75,-0.40) 0.02
再生小管 - - - - - - 2 - - - - - - 固定 6.00 (3.45,8.55) < 0.00001
肾间质纤维化 - - - - - - 3 < 0.00001 随机 -5.82 (-7.41,-4.23) < 0.00001

注意:可控硅:血清肌酐;包子:血液尿素氮;阿联酋:尿白蛋白排泄;Ccr:肌酐清除率;MDA:丙二醛;谷胱甘肽:L-glutathione;SOD:超氧化物歧化酶。

 3.4。包子

共有18个研究[ 11- - - - - - 15, 17- - - - - - 19, 21, 22, 24, 26- - - - - - 29日, 32- - - - - - 34, 36, 37)选择评估MSC在包的影响,结果表明,MSC治疗与对照组之间的差异观察2 - 3、4 - 5、6 - 8和≥28天(2 - 3天: 大规模杀伤性武器 = − 25.08 ,95%置信区间CI: -37.49, -12.67, P < 0.0001 ;4 - 5天。 大规模杀伤性武器 = − 45.71 ,95%置信区间CI: -59.36, -32.05, P < 0.00001 ;6 - 8天。 大规模杀伤性武器 = − 57.55 ,95%置信区间CI: -99.19, -15.91, P = 0.007 ;≥28天: 大规模杀伤性武器 = − 23.39 ,95%置信区间CI: -36.39, -10.40, P = 0.0004 ;图 4和表 2)。然而,没有区别MSC治疗和控制之间的观察组(13 - 15天 大规模杀伤性武器 = − 13.40 ,95%置信区间CI: -32.34, 5.54, P = 0.17 ;图 4和表 2)。

MSC对包的影响。

 3.5。尿白蛋白排泄

三项研究[ 22, 26, 27)被选中的荟萃分析评估msc在阿联酋。结果表明,MSC组低于对照组(阿联酋 大规模杀伤性武器 = − 22.66 ,95%置信区间CI: -26.41, -18.90, P < 0.00001 ;表 2)。

 3.6。氧化应激

四个研究[ 17, 19, 23, 27)被选为MDA的评估,四( 17, 19, 23, 27谷胱甘肽),三( 11, 17, 23为SOD)。结果表明,不同观察MSC治疗和控制组织MDA、谷胱甘肽和SOD (MDA: 大规模杀伤性武器 = − 17.21 ,95%置信区间CI: -20.38, -14.04, P < 0.00001 ;谷胱甘肽: 大规模杀伤性武器 = 4.62 ,95%置信区间CI: 2.74, 6.50, P < 0.00001 ;SOD: 大规模杀伤性武器 = 5.42 ,95%置信区间CI: 2.92, 7.93, P < 0.0001 ;表 2)。

 3.7。评估肾病理

四个研究[ 17, 24, 27, 35炎症细胞),两项研究[ 17, 27坏死小管),两项研究[ 17, 27为再生小管),三项研究[ 17, 27, 35]在这个荟萃分析中对肾间质纤维化。结果表明,炎症细胞的差异,坏死小管、再生小管和肾间质纤维化MSC治疗和控制组之间均有显著(炎症细胞: 大规模杀伤性武器 = − 2.66 ,95%置信区间CI: -3.83, -1.49, P < 0.00001 ;坏死小管: 大规模杀伤性武器 = − 2.58 ,95%置信区间CI: -4.75, -0.40, P = 0.02 ;再生小管: 大规模杀伤性武器 = 6.00 ,95%置信区间CI: 3.45, 8.55, P < 0.00001 ;肾间质纤维化: 大规模杀伤性武器 = − 5.82 ,95%置信区间CI: -7.41, -4.23, P < 0.00001 ;表 2)。

 3.8。发表偏倚

发表偏倚是测试在这个荟萃分析,生成一个漏斗图12.0使用占据主要的结果。Begg的测试和食叶蛾的测试结果表明,发表偏倚在场( P ≤ 0.01 和 P ≤ 0.01 分别;图 5)。

发表偏倚。

 4所示。讨论

我们回顾了所有选定的研究和评估可控硅,包子,阿联酋,氧化应激和肾病理结果评估nephroprotective msc治疗肾脏疾病的影响毒物引起的。我们发现MSC治疗降低Scr水平2,4,5,6 - 8、10 - 15,28 - 30,和≥42天,2 - 3包水平降低,4 - 5,6 - 8,≥28天。我们还发现,阿联酋MSC组低于对照组。之前它已经表明,MSC治疗减少了可控硅的水平,包子,老鼠在狼疮肾炎蛋白尿( 38]。陈等人。 39)发现,MSC改善缺血/再灌注创伤性急性肾损伤大鼠和降低Scr的水平。秀等。 40)发现,MSC移植可以显著减少包的浓度和可控硅,防止组织损伤,减少死亡率lipopolysaccharide-induced后急性肾损伤。临床试验也支持,MSC注射减少移植后排斥反应。谭et al。 41)发现与msc治疗达到更好的肾功能和低的急性排斥反应发生率为1年相比anti-IL-2受体抗体诱导。Vanikar et al。 42)表明,msc以及造血干细胞注入缓解在活体供肾移植免疫抑制。我们之前的分析还发现,msc降低Scr水平,包子的水平,和蛋白尿,以及减轻肾损害在动物模型的阿基 43]。系统性红斑狼疮患者降低蛋白尿也发现了MSC治疗后( 44]。

MSC治疗组有更高层次的谷胱甘肽,SOD和MDA水平较低与对照组相比。El-Metwaly et al。 45]发现,msc提高谷胱甘肽水平,减少肺组织MDA水平的大鼠急性肺损伤。李等人。 46报道称,msc可以还原谷胱甘肽的水平和MDA与慢性酒精中毒大鼠,及其对修复坐骨神经的影响是显而易见的。刘等人。 47)报道,msc显著提高谷胱甘肽(GSH)的活性,减少MDA的水平引起的大鼠单侧输尿管梗阻。

msc肾脏修复受伤的机制可能是复杂的。肾损伤后,VCAM-1 GFP, SDF - 1 / CXCR4,和CD44是调节在受伤的组织,这可能扮演了一个重要的角色在msc的迁移到受损区域。这些物质可能是由msc分泌的自己( 20., 48, 49]。msc的存在可能会限制损伤和修复缺血性肾小管损害维持肾小球滤过率和表达下调包 50]。此外,msc等促炎细胞因子的表达降低TNF - α,il - 1 β和干扰素- γ以及增加抗炎细胞因子il - 1、il - 10, bcl - 2, TNF - α、bFGF和前列腺素E2 ( 49, 51]。另一个可能性是msc可以通过分泌恢复受损细胞,防止细胞凋亡微泡,含有小分子核糖核酸,信使rna、蛋白质 49]。最后,msc可以迁移到受损组织,促进肾功能的恢复,增强扩散,减少纤维化和炎症。

此外,我们的研究表明,MSC治疗可以减轻炎症细胞,坏死小管、再生小管和肾间质纤维化毒物引起的肾脏疾病。一些先前的研究表明,MSC治疗可以减轻肾脏病理变化在单侧输尿管梗阻大鼠或小鼠( 9, 10, 52]。

然而,这一荟萃分析也有一定的局限性。首先,一个小样本大小招募了研究发现。服用剂量和msc的类型并不是完全相同的。发表偏倚在这个荟萃分析发现,在未来和结果的政策应该重新评估。此外,经常有不同的动物模型研究(鼠标或鼠),毒素剂量和管理路线肾损伤。这些限制可能会影响我们的结果的鲁棒性。

 5。结论

可控硅水平降低MSC治疗后2、4、5、6 - 8、10 - 15,28 - 30,和≥42天,包水平降低2 - 3后,4 - 5,6 - 8,≥28天。结果还表明,MSC治疗缓解炎症细胞,坏死小管、再生小管和肾间质纤维化毒物引起的肾脏疾病。

 缩写 msc:

间充质干细胞

 可控硅:

血清肌酐

 包子:

血尿素氮

 阿联酋:

尿白蛋白排泄

 MDA:

丙二醛

 谷胱甘肽:

L-glutathione

 SOD:

超氧化物歧化酶

 大规模杀伤性武器:

加权平均数的差异

 置信区间:

置信区间

 mh:

Mantel-Haenszel。

 数据可用性

之前报道的数据支持这一荟萃分析研究和数据集,已被引用。处理过的数据可从相应的作者。

 同意

本文没有人类受试者知情同意并不是适用。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

着重研究的概念和设计。着重和SJL负责收集数据和执行统计分析和手稿的准备。WSL和慢性淋巴细胞白血病负责检查数据。所有作者都负责起草手稿,阅读和批准了最终版本。

 巴西莱 d . P。 Bonventre j . V。 梅塔 R。 Nangaku M。 昂温 R。 Rosner m . H。 Kellum j . 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