SCI 干细胞国际 1687-9678 1687-966X 印地语 10.1155 / 2020/7219149 7219149 研究文章 手术损伤和缺血启动小鼠肢体缺血模型脂肪间质血管碎片和增加血管生成能力 岸本 聪 1 https://orcid.org/0000-0001-9532-1867 井上 中国云南 1 2 苏赫玛 通过提价 1 丰田章男 茂 2 3. 佐久间 马萨希 2 3. 井上 照男 1 2 3. 吉田 Ken-ichiro 1 2 Zimmerlin 卢多维奇 1 先进医学的综合研究设施 高级医学研究中心 Dokkyo医科大学 米布 Tochigi 321-0293. 日本 dokkyomed.ac.jp 2 再生医学中心 Dokkyo医科大学医院 米布 Tochigi 321-0293. 日本 dokkyomed.ac.jp 3. 心血管内科 Dokkyo医科大学 米布 Tochigi 321-0293. 日本 dokkyomed.ac.jp 2020 18 5 2020 2020 27 08. 2019 29 02. 2020 26 03. 2020 18 5 2020 2020 版权所有©2020岸本聪子等人。 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放存取的文章，它允许在任何媒体上无限制地使用、传播和复制，只要原始作品被适当地引用。

脂肪源性间质血管碎片(SVF)是自体细胞移植的有效来源。然而，svf的质量和数量取决于患者的年龄、并发症等因素。在这项研究中，我们开发了一种通过外科手术重复增加细胞数量和提高脂肪衍生svf质量的方法，我们称之为“伤口修复启动”。取BALB/c小鼠腹股沟区皮下脂肪，切碎脂肪实质(损伤)，结扎皮下脂肪喂养动脉(缺血)。启动后0、1、3、5或7天分离svf。通过对差异表达基因进行微阵列分析和通路分析，检测引物svf的基因表达水平。采用流式细胞仪分析启动后svf细胞组成的变化。将SVFs移植到同系缺血后肢，观察其血管生成和再生潜能。采用激光多普勒血流灌注仪测量后肢血流，缺血组织CD31染色量化毛细血管密度。分别用荧光免疫染色和Western blotting检测svf中HIF-1 α和VEGF-A合成的稳定性。 As a result, the number of SVFs per fat weight was increased significantly on day 7 after priming. Among the differentially expressed genes were innate immunity-related signals on both days 1 and 3 after priming. In primed SVFs, the CD45-positive blood mononuclear cell fraction decreased, and the CD31-CD45-double negative mesenchymal cell fraction increased on day 7. The F4/80-positive macrophage fraction was increased on days 1 and 7 after priming. There was a serial decrease in the mesenchymal-gated CD34-positive adipose progenitor fraction and mesenchymal-gated CD140A-positive/CD9-positive preadipocyte fraction on days 1 and 3. Transplantation of primed SVFs resulted in increased capillary density and augmented blood flow, improving regeneration of the ischemic limbs. HIF-1 alpha was stabilized in the primed cutaneous fat 原位而VEGF-A的合成在启动后5天达到高峰。创伤修复启动导致SVF数量增加，血管生成潜能增强。 日本科学促进会 17K09559. 1.介绍<gydF4y2Ba/title> <p>脂肪基质血管组分（SVF）是一种来源于脂肪组织酶消化的细胞群[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B1"> 1<gydF4y2Ba/xref>］.新鲜分离的SVFs不仅是脂肪来源的干细胞/基质细胞的丰富来源，而且还包含多种细胞，包括内皮祖细胞、内皮细胞、平滑肌细胞、周细胞、成纤维细胞、间充质细胞、淋巴细胞、巨噬细胞和前脂肪细胞[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B2"> 2<gydF4y2Ba/xref>].自体SVF移植是一种快速增长的血管生成疗法。该方案的优点包括细胞供应丰富，易于分离，无需细胞培养，且无移植排斥风险。然而，在临床环境中，很难确保SVF的质量一致。一些报告描述了衰老[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B3"> 3.<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B5"> 5<gydF4y2Ba/xref>]糖尿病[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B6"> 6<gydF4y2Ba/xref>]可能影响svf的质量和血管生成功能。为了实现SVF移植的可重复性和有效性，必须克服SVF质量的个体差异问题。<gydF4y2Ba/p> <p>在这里，我们证明了脂肪组织的外科治疗可重复增加和重组脂肪来源的svf。我们将这种现象称为“伤口修复底漆”，并开发了一种新的方法，可重复获得数量更多、质量更好的svf。在缺血肢体再生过程中，激活SVFs不仅能增加细胞数量，还能增强血管生成能力。损伤相关的刺激和缺血都是启动的必要条件，免疫细胞通过异质细胞间的通信也参与其中。在小鼠肢体缺血模型中，我们研究了启动SVFs比未启动SVFs促进血管生成和再生的表现。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2"> <title>2.材料和方法<gydF4y2Ba/title> <sec id="sec2.1"> <title>2．1．“创面修复启动”现象的初步发现与再现<gydF4y2Ba/title> <p>所有动物实验都遵守“Dokkyo医科大学动物实验指南”，尽一切努力减少动物数量和痛苦。9-12周的近交系雄性BALB/c小鼠(CLEA Japan, Inc.， Shizuoka, Japan)腹腔注射90mg /kg盐酸氯胺酮(Ketalar;Daiichi Sankyo proarma Co.， Ltd，东京，日本)和10mg /kg盐酸氧lazine (Celactal;拜耳Yakuhin有限公司，日本大阪)。SVFs从BALB/c小鼠腹股沟皮下脂肪中分离出来，并移植到同系肢体缺血模型中，如前所述[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B7"> 7<gydF4y2Ba/xref>］.<gydF4y2Ba/p> <p>在一个初步实验中，我们观察到，当一只老鼠因与同窝的老鼠打架而皮肤受伤时，svf的数量会急剧增加(数据未显示)。当我们将接受同种小鼠缺血肢体皮肤损伤的供体小鼠的SVFs(调整到相同数量)移植到同系小鼠的缺血肢体时，血管生成能力大大增强(数据未显示)。我们发现，损伤小鼠的svf移植比未损伤小鼠的血流恢复快得多。因此，我们假设脂肪组织损伤显著增加svf的数量和质量。<gydF4y2Ba/p> <p>然后，我们设计了本研究以在受控条件下再现这种现象并研究潜在的机制。分离SVF的几天后，脂肪组织在手术损坏。基于以下手段：灭菌的脂肪疗法（损伤），脱皮脂肪饲喂动脉（缺血），以及两种（损伤+缺血组），将初步模型分为3组。还使用了一种假手术组，其接受表皮的切割和缝合，但对脂肪组织没有外科损伤。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.2"> <title>2．2.制备SVFs<gydF4y2Ba/title> <p>从近交BALB/c小鼠中分离出SVFs，采用创伤修复启动(仅损伤、仅缺血和损伤+缺血)或假手术(非启动SVFs)，如前所述[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B8"> 8<gydF4y2Ba/xref>，<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B9"> 9<gydF4y2Ba/xref>]，有几种修改。BALB / C小鼠从腹股沟区域脂肪组织被除去，切碎，转移到C管（Miltenyi Biotec Corp.，Tokyo，Japan），并用0.1％胶原酶I型（Wako Pure Chemical Industries，Ltd。，Osaka，Japan）在37°C下为0.2％的分散型II型（寿命技术）1小时。用MACS离防剂（Miltenyi Biotec Corp.，每10分钟）机械和轻轻地分散消化的组织并用MALTENYICEC CORP.安装软件程序“M_BRAIN01-02”）。悬浮液通过100 <italic> μ<gydF4y2Ba/italic>m过滤器（BD Falcon，新泽西州富兰克林湖），在420℃下离心<gydF4y2Baitalic> g<gydF4y2Ba/italic>五 min（LC-200；Tomy Seiko Co.，Ltd.，东京，日本），并重新悬浮在Dulbecco的改良Eagle培养基（DMEM；日本东京东方生命科技有限公司）中。用0.4%台盼蓝染色并使用血细胞计计数细胞数。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.3"> <title>2．3.微阵列和通路分析<gydF4y2Ba/title> <p>使用苯酚-氯仿萃取（RNAiso Plus，Takara Bio Inc.，Shiga，日本）在启动程序后从SVF中纯化总RNA。为进行比较，取三个时间点（术后0、1或3天）。每个时间点使用三只小鼠进行统计分析。确认RNA质量后（2100 Bioanalyzer，安捷伦科技公司，美国加利福尼亚州圣克拉拉市），通过微阵列分析（Affymetrix基因芯片表达阵列，Mouse430_2，Thermo Fisher Scientific，Inc.，马萨诸塞州沃尔瑟姆市）测量基因表达水平。使用Affymetrix转录组分析控制台（TAC，Ver3.1.0.5）软件选择差异表达基因。筛选标准如下：（1）表达率小于一半或大于两倍，以及（2）表达率<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M1"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>重复测量值方差分析小于0.05。差异表达基因列表随后导入Ingenuity Pathway analysis软件（德国Hilden Qiagen）。Fisher精确检验用于估计“富集度”在每个通路或功能本体中差异表达的基因。在典型通路分析中，激活<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M2"> <mml:mi> z<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>-分数是根据“种子分子”的信息和数据集中种子的变化来计算的。在上游和下游(疾病和功能)分析，激活<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M3"> <mml:mi> z<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>-分数是根据基于知识的效应(聪明才智知识库)和数据集中观察到的模式之间的一致性计算的。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.4"> <title>2.4.蛋白质印迹法<gydF4y2Ba/title> <p>分离有或没有引物的svf，用增溶剂(7m尿素，2m硫脲，4% CHAPS, Thermo Fisher)使全细胞蛋白变性。使用Bradford蛋白检测试剂盒(Bio-Rad Laboratories, Inc, Hercules, CA, USA)和平板阅读器(Infinite F200 PRO, Tecan, Zurich, Switzerland)测定蛋白浓度。蛋白随后在十二烷酰硫酸锂(NuPAGE样品缓冲液，Thermo Fisher Scientific, Inc, Waltham, MA, USA)中稀释为2 mg/mL，并在50 mM二硫苏糖醇中还原。缠绕的基因组DNA在4°C下通过脉冲超声剪切30分钟(Bioruptor®II, Sonic Bio Inc.，神奈川，日本)。蛋白质在12%十二烷基硫酸钠聚丙烯酰胺凝胶中进行电泳，然后湿转移到PVDF膜(默克密理pore, Billerica, MA, USA)。用2%脱脂牛奶TBST (Tris/HCl pH 7.4, 150 mM NaCl, 0.1% Tween 20)阻断后，用VEGF-A抗体(#AB1876-I，默克Millipore)或GAPDH抗体(#5174,Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA)在4°C孵育过夜。用TBST去除非特异性结合，使用辣根过氧化物酶结合的二抗(#7074,Cell Signaling Technology)和发光反应(#WSE-7120或7110,Atto, Tokyo, Japan)观察蛋白-抗体复合物。图像由CCD相机(LuminoGraph I, Atto)拍摄。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.5"> <title>2.5。流式细胞仪<gydF4y2Ba/title> <p>从小鼠腹股沟区制备的皮下脂肪在启动（损伤+缺血）后第1、3和7天取样。将这些样品切碎成小块，并用胶原酶在磷酸盐缓冲盐水（PBS）中消化，其中含有Ca<gydF4y2Basup>2+<gydF4y2Ba/sup>和毫克<gydF4y2Basup>2+<gydF4y2Ba/sup>含2%牛血清白蛋白(BSA)， 37℃，使用加热炉(Miltenyi Biotec GmbH, Bergisch Gladbach, Germany)的macs Octo离解器45分钟。这些样本通过了100分<gydF4y2Baitalic> μ<gydF4y2Ba/italic>m尼龙网，然后用DNase I（德国曼海姆罗氏诊断股份有限公司）处理。用含有0.5%BSA和2 mM-乙二胺四乙酸（EDTA）（FACS缓冲液），溶血后，再悬浮在FACS缓冲液中进行下游实验。<gydF4y2Ba/p> <p>流式细胞术用于确定SVF的细胞表面标记物表达[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B1"> 1<gydF4y2Ba/xref>，<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B10"> 10<gydF4y2Ba/xref>，<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B11"> 11<gydF4y2Ba/xref>］.简单地说，细胞与抗小鼠Fc一起孵育<gydF4y2Baitalic> γ<gydF4y2Ba/italic>RII/III (2.4G2, BD Biosciences, San Jose, CA)在4°C下孵育10分钟，然后用以下抗小鼠抗体染色:针对CD34的fitc偶联抗体，pe偶联抗体cd31, percp - cy5.5偶联抗体cd45, apc偶联抗体cd140a (PDGFR;BD Biosciences)和fitc偶联的抗cd9(赛莫费舍尔科学公司，圣地亚哥，CA)。为了识别M1或M2巨噬细胞，我们使用了fitc标记的抗f4 /80、pe标记的抗cd11c和Alexa Fluor 647标记的抗cd206 (AbD sertec, Oxford, UK)。M1巨噬细胞为f4 /80阳性/ cd11c阳性/ cd206阴性，M2巨噬细胞为f4 /80阳性/ cd11c阴性/ cd206阳性。适当的非特异性同型作为对照。使用FACSCalibur流式细胞仪(Becton Dickinson, Mountain View, CA)，使用CellQuest软件(Becton Dickinson)分析细胞。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.6"> <title>2.6。小鼠后肢缺血模型及实验方案<gydF4y2Ba/title> <p>小鼠结扎右侧髂外动脉和后肢静脉造成右后肢缺血[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B12"> 12<gydF4y2Ba/xref>］.将小鼠随机分配成五组（<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M4"> <mml:mi> n<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> ＝<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 6<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>分别为对照组(不手术)、假手术组(不注射SVF)、单纯损伤组、单纯缺血组、损伤+缺血组。在8个不同的部位注射svf (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M5"> <mml:mn> 5<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ×<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 10<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 5<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>细胞；20 <gydF4y2Baitalic> μ<gydF4y2Ba/italic>L)在缺血肢体内收肌上的作用。在动脉结扎和svf注射之间的24小时间隔使模型过于严重，以至于未启动svf没有显示效果，导致后肢脱落。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.7"> <title>2.7。后肢血流评估<gydF4y2Ba/title> <p>术后第0天（1天内），使用激光多普勒血流灌注成像仪（PeriScan PIM III；Perimed AB，斯德哥尔摩，瑞典）分析后肢血流 第3、7和14天。成像前使用脱毛膏去除多余的四肢毛发。将小鼠置于38°C的加热板上，以最小化成像期间的温度变化。在扫描图像上计算血液灌注，作为灌注单位（PU）和缺血区的一系列变化（右）各组间比较后肢。还评估对侧非缺血（左）后肢血液灌注的变化，以避免环境光照和温度导致的变化偏差。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.8"> <title>2.8.免疫组织化学<gydF4y2Ba/title> <p>石蜡包埋的部分(5<gydF4y2Baitalic> μ<gydF4y2Ba/italic>m厚）进行标准脱蜡和再水化程序。使用抗原回收溶液（pH 9）（安捷伦科技公司，美国加利福尼亚州圣克拉拉）在105°C下通过高压灭菌处理切片1分钟。然后用磷酸盐缓冲盐水（PBS）中的3%（v/v）正常牛血清白蛋白（BSA）封闭切片20分钟 在注射后第7天和第14天获得缺血的大腿内收肌骨骼肌组织样本。通过大鼠抗小鼠CD31免疫组织化学染色评估绕过股动脉闭塞段的侧支血管的存在（德国汉堡Dianova）通过光学显微镜（BZ-X710；KEYNCE公司，大阪，日本）对每片玻片五个随机显微镜场进行评价。使用抗生物素蛋白-生物素复合物法（VECSTACAN A级ABC试剂盒；载体，Burlingame，CA）用二氨基联苯胺（DAB底物试剂盒；Zymed，旧金山旧金山，CA）进行染色。作为过氧化物酶底物。使用Adobe Photoshop CS6（加利福尼亚州圣何塞市Adobe Systems Inc.）将CD31阳性血管面积量化为高倍视野（400x）中总组织面积的百分比。选择一个阈值并用于识别每张幻灯片上的阳性像素。面积百分比计算为阳性像素相对于每个视图中像素总数的百分比。相邻组织切片用苏木精和曙红染色[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B13"> 13<gydF4y2Ba/xref>］.皮肤脂肪组织标本于引物后第1天获得。样品与兔抗小鼠缺氧诱导因子- (HIF-) 1 α (#36169, Cell Signaling Technology)在4℃下孵育过夜。然后将样本与二抗Alexa Fluor 594山羊抗兔IgG (#8889, Cell Signaling Technology)在室温下孵育1小时。然后用DAPI (Cell Signaling Technology)对切片进行反染色，并用延长金抗褪色剂(extend Gold anti - fade)固定。显微观察和摄影使用荧光显微镜(BZ-X710)。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.9"> <title>2.9。统计分析<gydF4y2Ba/title> <p>数据如下所示：<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M6"> <mml:mtext> 的意思是<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mtext> 标准<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 偏差<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mfenced open="(" close=")"> <mml:mrow> <mml:mtext> SD<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:mrow> </mml:mfenced> </mml:math> </inline-formula>曼惠特尼先生<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M7"> <mml:mi> U<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>两组比较采用检验法。流式细胞术和细胞计数数据采用非参数Fisher 's LSD法进行分析:Kruskal-Wallis单因素方差分析，然后采用Mann-Whitney方法<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M8"> <mml:mi> U<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>考试<gydF4y2Baitalic> 后HOC<gydF4y2Ba/italic>分析。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M9"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>值< 0.05被认为是显著的。使用SPSS 25进行统计分析(IBM公司，Armonk, NY, USA)。<gydF4y2Ba/p> </sec> </sec> <sec id="sec3"> <title>3.结果<gydF4y2Ba/title> <sec id="sec3.1"> <title>3.1. 手术损伤和缺血（预充）增加了SVF的活细胞数<gydF4y2Ba/title> <p>我们计算手术治疗（损伤+缺血）SVF的细胞数，以评估创伤修复启动的影响。启动SVF的活细胞数在第7天比基线增加，而非启动SVF的活细胞数在第1、3或7天没有变化。启动SVF的总活细胞数是基线的1.72倍(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M10"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> ０．００１<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)在第7天，与未受刺激的SVF相比（图<gydF4y2Baxref rid="fig1" ref-type="fig"> 1<gydF4y2Ba/xref>).启动SVF的存活率为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M11"> <mml:mn> 86.9<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 9.94<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，59.1-100%)在第1天，<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M12"> <mml:mn> 89.81<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 9.78<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，67.8-100%)第3天<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M13"> <mml:mn> 91.1<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 5.43<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>第7天（范围为77-97.3%）。无感染SVF的存活率为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M14"> <mml:mn> 82.76<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 7.47<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>（范围66.7–91.7%）在第1天，<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M15"> <mml:mn> 86.14<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 8.79<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，71-98.3%)<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M16"> <mml:mn> 77.33<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 8.60<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，59.2-94.7%)。启动与未启动svf的存活率无显著差异。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig1"> <label>图1<gydF4y2Ba/label> <p>手术损伤使svf活细胞数量增加。每组织重量svf的数量。通过切碎脂肪实质(损伤)和结扎皮下脂肪喂养动脉(损伤+缺血)来生成启动svf。误差棒代表16个样本测量的标准偏差。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M17"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> ０．００１<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>启动svf和非启动svf。SVF:间质血管碎片。<gydF4y2Ba/p> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.001"></graphic> </fig> </sec> <sec id="sec3.2"> <title>3.2.启动（损伤+缺血）显著改变SVF的基因表达谱<gydF4y2Ba/title> <p>为了从生物学角度了解SVF引物，我们进行了微阵列和通路分析。我们比较了启动svf和未启动svf的基因表达谱(即启动后第1天或第3天vs. 0天)。典型通路分析清楚地强调了先天免疫相关信号，如髓系细胞上表达的触发受体(TREM)，与急性期反应相关的基因，以及启动后第1天和第3天toll样受体信号(图)<gydF4y2Baxref rid="fig2a" ref-type="fig"> 2（a）<gydF4y2Ba/xref>)．与这些结果一致的是，细胞因子和先天免疫受体是启动过程中具有代表性的上游调节因子(图)<gydF4y2Baxref rid="fig2b" ref-type="fig"> 2（b）<gydF4y2Ba/xref>)启动后第1天，显著的生物学改变包括“血液系统发育”、“炎症反应”、“细胞运动”和“免疫细胞贩运”（图<gydF4y2Baxref rid="fig2c" ref-type="fig"> 2（c）<gydF4y2Ba/xref>)。在启动后第3天，其他生物变化，如“器官损伤和异常”和“癌症”也很显著（图<gydF4y2Baxref rid="fig2c" ref-type="fig"> 2（c）<gydF4y2Ba/xref>)．细胞周期相关信号(如细胞周期蛋白、细胞周期调控和polo样激酶的有丝分裂作用)仅在较晚时间点上调(图)<gydF4y2Baxref rid="fig2a" ref-type="fig"> 2（a）<gydF4y2Ba/xref>)．由于典型途径分析表明缺氧相关信号（例如，糖酵解途径）的参与，我们检查了皮肤脂肪中缺氧诱导因子（HIF-）1α的蛋白质稳定化<gydF4y2Baitalic> 原位<gydF4y2Ba/italic>术后第1天（损伤和缺血），观察到HIF-1α显著稳定（图<gydF4y2Baxref rid="fig3a" ref-type="fig"> 3(一个)<gydF4y2Ba/xref>和<gydF4y2Baxref rid="fig3d" ref-type="fig"> 3 (d)<gydF4y2Ba/xref>).然而，损伤或缺血都不足以造成这种现象（图<gydF4y2Baxref rid="fig3b" ref-type="fig"> 3 (b)<gydF4y2Ba/xref>和<gydF4y2Baxref rid="fig3c" ref-type="fig"> 3 (c)<gydF4y2Ba/xref>)这些数据表明，启动通过先天性免疫信号的骨髓募集诱导细胞成分的剧烈变化，随后，SVF通过细胞间的相互作用和增殖优化其修复功能。此后，我们从两个不同的方面研究了创伤修复启动：细胞内构成（图<gydF4y2Baxref rid="fig4" ref-type="fig"> 4<gydF4y2Ba/xref>)和血管生成功能增强(图<gydF4y2Baxref rid="fig5" ref-type="fig"> 5<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<gydF4y2Baxref rid="fig7" ref-type="fig"> 7<gydF4y2Ba/xref>)．<gydF4y2Ba/p> <fig-group id="fig2"> <label>图2<gydF4y2Ba/label> <p>SVF启动的典型途径和上下游效应。比较启动物与非启动物的基因表达谱(即启动后0天与1天、0天与3天)，并将差异表达基因列表导入到clever Pathway Analysis软件中。(a)根据激活情况将典型通路聚类<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M18"> <mml:mi> z<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>分数。热图表示<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M19"> <mml:mi> z<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>-基于数据集中“种子分子”变化的得分。每一列表示在不同的时间点(0 vs. 1天和0 vs. 3天的比较)重复实验(观察)。这些聚集反应过多地反映了免疫相关途径，特别是先天免疫途径(红色下划线)。细胞周期相关通路在启动后的第3天呈现过多(绿色下划线)。(b)上游监管机构名单<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M20"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>值(Fisher精确检验)是最低的。(c)显示基因表达变化下游的预期生物学功能。平铺的盒子代表功能管理的基因组，其面积与<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M21"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>值（Fisher精确检验）。小盒子组装在一个大盒子中，形成一个更常见的生物学注释。每个盒子的颜色表示激活<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M22"> <mml:mi> z<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>-分数，尽管该算法不同于标准路径分析。灰色阴影框表示无法确定激活或失活。SVF：基质血管分数。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig2a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.002a"></graphic> </fig> <fig id="fig2b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.002b"></graphic> </fig> <fig id="fig2c"> <label>(c)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.002c"></graphic> </fig> </fig-group> <fig-group id="fig3"> <label>图3<gydF4y2Ba/label> <p>皮肤脂肪中HIF-1α的稳定化（有无手术治疗）<gydF4y2Baitalic> 原位<gydF4y2Ba/italic>.HIF-1α稳定化的代表性图像<gydF4y2Baitalic> 原位<gydF4y2Ba/italic>手术后第1天。(a)假手术组。(b)伤害会组。(c) Ischemia-only组。(d)伤害+缺血组。HIF-1 α在损伤+缺血组中表现出明显的稳定性。然而，仅在损伤组和仅在缺血组中没有观察到足够的HIF-1稳定。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M23"> <mml:mtext> 规模<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 酒吧<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> ＝<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 50<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mtext> 米<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>．低氧诱导因子:低氧诱导因子。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig3a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.003a"></graphic> </fig> <fig id="fig3b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.003b"></graphic> </fig> <fig id="fig3c"> <label>(c)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.003c"></graphic> </fig> <fig id="fig3d"> <label>(d)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.003d"></graphic> </fig> </fig-group> <fig-group id="fig4"> <label>图4<gydF4y2Ba/label> <p>启动后SVF细胞成分的变化。启动（损伤+缺血）和非启动SVF表面抗原的流式细胞术分析。（a）启动后第1、3和7天CD45阳性单核细胞（左）和CD31-CD45双阴性（右）间充质细胞组分。（b）图中显示了CD45阳性和CD31-CD45-双阴性细胞的散点图。请注意，在启动后第7天，启动的SVF和非启动的SVF明显分离。（c）启动后第1、3和7天，间充质门控CD34阳性脂肪祖细胞、间充质门控CD140A阳性/CD9高前脂肪细胞或间充质门控CD140A阳性/CD9低前纤维母细胞。（d）在启动后第1、3和7天，F4/80阳性巨噬细胞、F4/80阳性/CD11c阳性/CD206阴性M1巨噬细胞和F4/80阳性/CD11c阴性/CD206阳性M2巨噬细胞。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M24"> <mml:mi> n<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> ＝<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 8<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>；<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M25"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.05<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>，<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M26"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.01<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>， 和<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M27"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> ０．００１<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>启动svf和非启动svf。SVF:间质血管碎片。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig4a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.004a"></graphic> </fig> <fig id="fig4b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.004b"></graphic> </fig> <fig id="fig4c"> <label>(c)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.004c"></graphic> </fig> <fig id="fig4d"> <label>(d)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.004d"></graphic> </fig> </fig-group> <fig-group id="fig5"> <label>图5<gydF4y2Ba/label> <p>在肢体缺血时，手术损伤和缺血相结合对有效的血流恢复是必要的。注射启动svf后血流恢复。(a)具有代表性的激光多普勒血流灌注成像。与假手术组(无SVF移植)相比，单纯手术损伤组或单纯缺血组在SVF注射后第3、7和14天的血流恢复没有改善。而损伤+缺血组则能有效恢复血流量。(b)定量评估血液灌注的一系列变化。假手术组、单纯损伤组和单纯缺血组间血液灌注无明显差异。在注射后第7天和第14天，损伤+缺血组的血流灌注明显高于假手术组、单纯损伤组和单纯缺血组。(c)缺血(左)和非缺血(右)后肢的代表性外观。需要注意的是，经过损伤和缺血处理的缺血肢体几乎保持了完整的外观。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M28"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.01<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>．SVF:间质血管碎片。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig5a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.005a"></graphic> </fig> <fig id="fig5b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.005b"></graphic> </fig> <fig id="fig5c"> <label>(c)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.005c"></graphic> </fig> </fig-group> <fig-group id="fig6"> <label>图6<gydF4y2Ba/label> <p>手术损伤和局部缺血相结合是肢体缺血时毛细血管生成的必要条件。CD31免疫组化染色显示血管新生。(a)缺血后肢肌肉中cd31阳性毛细血管的代表性显微镜图像。与假手术组(无SVF移植)相比，损伤+缺血组注射后第14天cd31阳性毛细血管密度增加。箭头表示后肢肌肉的毛细血管。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M29"> <mml:mtext> 规模<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 酒吧<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> ＝<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 50<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mtext> 米<gydF4y2Ba/mml:mtext> </mml:math> </inline-formula>．(b)内收肌切片中每400x场cd31阳性毛细血管的总面积(每只小鼠每片5个显微镜场);<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M30"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.01<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>．SVF:间质血管碎片。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig6a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.006a"></graphic> </fig> <fig id="fig6b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.006b"></graphic> </fig> </fig-group> <fig id="fig7"> <label>图7<gydF4y2Ba/label> <p>手术损伤和缺血联合诱导svf中VEGF-A蛋白合成。20<gydF4y2Baitalic> μ<gydF4y2Ba/italic>g（左）或40 <gydF4y2Baitalic> μ<gydF4y2Ba/italic>g（右）每个泳道装载1/2的全细胞蛋白裂解物。进行针对VEGF-A或GAPDH的Western印迹。GAPDH作为内部对照。注意，VEGF-A合成的基础水平在启动的第0天可以忽略，诱导的峰值在启动程序后5天。VEGF：血管内皮生长因子；GAPDH:gl戊二醛3-磷酸脱氢酶；SVF：基质血管分数。<gydF4y2Ba/p> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2020/7219149.fig.007"></graphic> </fig> </sec> <sec id="sec3.3"> <title>3．3.启动(损伤+缺血)改变SVFs的异质性细胞组成<gydF4y2Ba/title> <p>由于SVF由异质性细胞群组成，我们评估了CD45阳性单核细胞、CD31-CD45-双阴性间充质细胞的百分比[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B14"> 14<gydF4y2Ba/xref>]、间充质门控cd34阳性脂肪祖细胞和f4 /80阳性巨噬细胞在启动后的第1、3和7天。cd45阳性细胞百分比为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M31"> <mml:mn> 92.86<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 4.09<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，85.46-97.42%)在第1天，<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M32"> <mml:mn> 90.11<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 7.67<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，78.38-98.78%)<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M33"> <mml:mn> 83.85.<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 8.05<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>第7天（范围66.75–91.38%）（图<gydF4y2Baxref rid="fig4a" ref-type="fig"> 4（a）<gydF4y2Ba/xref>)．在启动后第7天，cd45阳性的SVFs与未启动的SVFs相比显著降低(图)<gydF4y2Baxref rid="fig4a" ref-type="fig"> 4（a）<gydF4y2Ba/xref>)．cd31 - cd45双阴性细胞百分比为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M34"> <mml:mn> 3.40<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 1.34<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，1.85-6.13)在第1天，<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M35"> <mml:mn> 3.97<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 3.07<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，0.71-8.61)在第3天，和<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M36"> <mml:mn> 9.89<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 4.09<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>（范围为5.49–18.83）在第7天（图<gydF4y2Baxref rid="fig4a" ref-type="fig"> 4（a）<gydF4y2Ba/xref>)．启动后第7天，cd31 - cd45双阴性分数明显高于未启动的SVFs(图)<gydF4y2Baxref rid="fig4a" ref-type="fig"> 4（a）<gydF4y2Ba/xref>)．两个变量(cd45阳性和cd31 - cd45双阴性)的散点图清楚地区分了引物svf与非引物svf(图)<gydF4y2Baxref rid="fig4b" ref-type="fig"> 4（b）<gydF4y2Ba/xref>)．<gydF4y2Ba/p> <p>已知cd31 - cd45双阴性部分包括具有很大变异性的cd34阳性细胞，从3.5%开始[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B15"> 15<gydF4y2Ba/xref>]到80％[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B16"> 16<gydF4y2Ba/xref>］.cd31 - cd45双阴性部分中的cd34阳性细胞代表脂肪来源的祖细胞。cd34阳性细胞在cd31 - cd45双阴性部分的百分比为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M37"> <mml:mn> 40.07<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 10.76<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，23.02-55.95)<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M38"> <mml:mn> 22<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 12.06<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，7.59-33.33)<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M39"> <mml:mn> 45.12<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 23.23<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>（范围，10.36-76.73）第7天。在灌注后第3天CD34阳性细胞显着降低，但与非预期的SVFS相比，第7天相似（图<gydF4y2Baxref rid="fig4c" ref-type="fig"> 4（c）<gydF4y2Ba/xref>)．已知表达CD140A的脂肪祖细胞(PDGFR)根据其生理环境分化为脂肪细胞或成纤维细胞[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B16"> 16<gydF4y2Ba/xref>］.我们测量了cd140a - cd9双阳性细胞作为前脂肪细胞部分，cd140a阳性/ cd9阴性细胞作为前成纤维细胞部分。cd31 - cd45 -双阴性部分中cd140a - cd9双阳性细胞的百分比为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M40"> <mml:mn> 37.31<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 10.49<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>（范围20.43–55.17）在第1天，<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M41"> <mml:mn> 28.47<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 9.12<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，13.25-41.04)<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M42"> <mml:mn> 31.88<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 15.62<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>第7天（范围12.81–57.14）。CD31-CD45双阴性部分中CD140A阳性/CD9阴性细胞的百分比为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M43"> <mml:mn> 21.7<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 11.73<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，10.26-48.75)第1天，<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M44"> <mml:mn> 31.56<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 14.23<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>（范围17.1-55.13）第3天，以及<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M45"> <mml:mn> 34.22<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 11.22<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>（范围，22.86-57.26）在第7天。虽然在引发后第1天较低的前脂肪细胞级分较低，但与非预浸的SVFs相比，引发后的共引用级分（图<gydF4y2Baxref rid="fig4c" ref-type="fig"> 4（c）<gydF4y2Ba/xref>)．<gydF4y2Ba/p> <p>F4/80阳性部分（巨噬细胞）的百分比为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M46"> <mml:mn> 22.37<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 12.71<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，5.33-38.46)在第1天，<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M47"> <mml:mn> 23.13<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 17．12<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，3.12-44.47)在第3天<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M48"> <mml:mn> 24.06<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 9.27<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，4.63-34.29)在第7天。M1巨噬细胞(f4 /80阳性/ cd11c阳性/ cd206阴性)的百分比为<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M49"> <mml:mn> 2.59<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 1.64<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>（范围1.2-6.1）在第1天，<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M50"> <mml:mn> 3.39<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 1.46<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，1.15-5.19)在第3天<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M51"> <mml:mn> 8.62<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 3.41<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>（范围，4.67-14.36）在第7天，M2巨噬细胞（F4 / 80阳性/ CD11c-Digal / CD206阳性分数）<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M52"> <mml:mn> 45.69<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 20.27<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>(范围，21.82-77.04)在第1天，<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M53"> <mml:mn> 41.34<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 8.86<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>（范围27.48–54.29）在第3天，以及<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M54"> <mml:mn> 39.03<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 11.28<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>（范围，21.83-52.37）在第7天。在引发后的第1天和第7天巨噬细胞的百分比显着升高，而与非预期的SVFS相比，M1和M2巨噬细胞的级分几乎相似（图<gydF4y2Baxref rid="fig4d" ref-type="fig"> 4（d）<gydF4y2Ba/xref>)．<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec3.4"> <title>3.4.手术损伤和缺血的结合对于缺血肢体的有效血流恢复和再生是必要的<gydF4y2Ba/title> <p>为了量化启动SVFs的血管生成能力，我们将SVFs移植到同系后肢缺血小鼠体内。我们准备了四个不同的实验组来观察启动的必要因素。右侧髂外动脉结扎后(第0天)，各组缺血后肢血液灌注明显低于对侧对照组后肢(图)<gydF4y2Baxref rid="fig5a" ref-type="fig"> 5(一个)<gydF4y2Ba/xref>)．在SVF注射后第3、7和14天，假手术组(无SVF移植)、单纯损伤组和单纯缺血组的血流恢复均无增加(图)<gydF4y2Baxref rid="fig5a" ref-type="fig"> 5(一个)<gydF4y2Ba/xref>和<gydF4y2Baxref rid="fig5b" ref-type="fig"> 5 (b)<gydF4y2Ba/xref>)．而损伤+缺血组(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M55"> <mml:mn> 74.32<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 14.82<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>第7天，<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M56"> <mml:mn> 91.51<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 10.75<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>结果显示，假手术组的血流灌注明显高于假手术组(vs。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M57"> <mml:mn> 28.82<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 10.41<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>第7天，vs。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M58"> <mml:mn> 28.40<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 18.13<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>第14天PU;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M59"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.01<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)，仅受伤组（vs。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M60"> <mml:mn> 26.39<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 3.56<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>第7天，vs。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M61"> <mml:mn> 36.08<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 19.24<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>第14天PU;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M62"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.01<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)和单纯缺血组(vs。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M63"> <mml:mn> 33.83<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 13.75<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>第7天，vs。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M64"> <mml:mn> 43.27<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 12.19<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>第14天PU;<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M65"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.01<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)注射后第7天和第14天，损伤+缺血组的血流灌注几乎与对侧对照肢体的血流灌注相等（图1）<gydF4y2Baxref rid="fig5b" ref-type="fig"> 5 (b)<gydF4y2Ba/xref>).始终，四组在第14天的缺血肢体皮肤外观显示出显著的改善。损伤+缺血组在第14天的缺血肢体皮肤上没有脱落或疤痕外观，而我们可以看到假手术组右侧缺血肢体脱落，仅损伤组疤痕形成和缺血ly组（图<gydF4y2Baxref rid="fig5c" ref-type="fig"> 5 (c)<gydF4y2Ba/xref>)．<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec3.5"> <title>3．5．肢体缺血时，损伤与缺血相结合是毛细血管生成的必要条件<gydF4y2Ba/title> <p>最后，我们通过测量毛细血管密度来确定svf的血管生成能力。数字<gydF4y2Baxref rid="fig6a" ref-type="fig"> 6（a）<gydF4y2Ba/xref>显示SVF注射后第14天，位于缺血后肢肌肉内cd31阳性(内皮细胞)毛细血管的代表性显微镜图像。损伤+缺血组(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M66"> <mml:mn> 3.94<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 1．32<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>）显示比假手术组的毛细血管的大面积（与<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M67"> <mml:mn> 1．11<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.48<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>；<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M68"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.01<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)，仅受伤组（vs。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M69"> <mml:mn> 1.33<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.70<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>；<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M70"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.01<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)和单纯缺血组(vs。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M71"> <mml:mn> 1．54<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> ±<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.76<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mi> ％<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>；<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M72"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.01<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)注射后第14天（图<gydF4y2Baxref rid="fig6b" ref-type="fig"> 6（b）<gydF4y2Ba/xref>)．血管内皮生长因子- (VEGF-) A的合成在启动后第0天可以忽略不计，诱导高峰在启动后第5天(图)<gydF4y2Baxref rid="fig7" ref-type="fig"> 7<gydF4y2Ba/xref>)这些结果表明，损伤和缺血的结合通过合成VEGF-A诱导毛细血管新生。<gydF4y2Ba/p> </sec> </sec> <sec id="sec4"> <title>4.讨论<gydF4y2Ba/title> <p>损伤组织释放影响修复和重塑的各种创伤相关因素[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B17"> 17<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B19"> 19<gydF4y2Ba/xref>］.脂肪衍生的SVFs对缺血肢体的自体移植促进人类缺血组织的血管生成和再生[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B20"> 20<gydF4y2Ba/xref>]以及小鼠模型[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B7"> 7<gydF4y2Ba/xref>］.在小鼠模型,细胞因子白介素6、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子,基本成纤维细胞生长因子、血小板源生长factor-bb,肝血管内皮生长因子,生长因子显著增加在第一天外周血移植后脂肪SVFs [<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B7"> 7<gydF4y2Ba/xref>］.然而，在移植后第7天，这些细胞因子减少到与对照小鼠相同的水平。这表明脂肪衍生的SVFs的移植通过以下两个步骤改善缺血：（1）全身炎症反应从骨髓动员炎性细胞，（2）移植的脂肪衍生的茎/基质细胞和动员的炎症细胞协同诱导血管生成[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B7"> 7<gydF4y2Ba/xref>］.<gydF4y2Ba/p> <p>我们偶切地发现，在较严重的小鼠中，脂肪衍生的SVF在数量增加并且通过同工移植实验具有增强的血管生成能力。我们随后开发了一种再现这种现象的方法，并研究了其机制。SVFS的伤口修复引发需要两种外科手术：灭菌的薄膜（损伤）并连接皮下脂肪饲料动脉（缺血）。当缺乏一种（损伤或缺血）时，肢体缺血血管生成的增强有限。然而，在损伤和缺血的存在下，我们观察到缺血肢体的增强血管生成和再生。在引发后，SVF的细胞数增加，并且微阵列分析显示了基因表达谱的显着变化。此后，我们进行后续实验来阐明伤口修复引发的分子和细胞基础。微阵列数据清楚地表明了先天免疫信号的广泛上调，表明急性炎症反应的参与。损伤相关的分子图案是一种可能的触发，诱导炎症反应[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B21"> 21<gydF4y2Ba/xref>，<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B22"> 22<gydF4y2Ba/xref>］.此外，缺氧诱导的因子 - （HIF-）1α在皮肤脂肪中稳定<gydF4y2Baitalic> 原位<gydF4y2Ba/italic>在启动后第1天，启动的SVF随后重组异质性细胞成分并合成丰富的血管内皮生长因子-（VEGF-）第5-7天的蛋白质。数据支持我们的假设，即启动SVF的移植通过两个步骤改善缺血：通过系统反应动员免疫细胞和异质细胞群的协同合作，这有助于有效的血管生成。<gydF4y2Ba/p> <p>在本研究中，流式细胞术分析表明，启动SVF的细胞成分随时间而变化。启动后，CD45阳性单核细胞分数减少，但CD31-CD45双阴性间充质细胞分数在第7天增加（图<gydF4y2Baxref rid="fig3a" ref-type="fig"> 3(一个)<gydF4y2Ba/xref>和<gydF4y2Baxref rid="fig3b" ref-type="fig"> 3 (b)<gydF4y2Ba/xref>)．最近的报道表明，激活的组织干细胞使巨噬细胞从M1变为M2 [<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B23"> 23<gydF4y2Ba/xref>］.因为M2巨噬细胞已知具有组织重塑作用[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B24"> 24<gydF4y2Ba/xref>，<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B25"> 25<gydF4y2Ba/xref>，提示M2巨噬细胞可能参与缺血肢体的血管生成和再生。在我们的结果中，虽然f4 /80阳性的巨噬细胞比例在引物后有所增加，但M1 (f4 /80阳性/ cd11c阳性/ cd206阴性部分)和M2 (f4 /80阳性/ cd11c阴性/ cd206阳性部分)细胞比例没有变化。另一种重要的基质成分是脂肪祖细胞，即前脂肪细胞[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B26"> 26<gydF4y2Ba/xref>]Shake等人最近报道，肌成纤维细胞的一个子集通过增殖改变其数量[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B26"> 26<gydF4y2Ba/xref>]普雷脂肪细胞。然而，我们观察到，前脂肪细胞的一部分瞬时降低，并且引发后的共生细胞不会改变。我们应该进一步研究关于缺血肢体再生的引发SVFs的特定细胞组分。<gydF4y2Ba/p> <p>人类脂肪衍生svf的处理已经实现了血管生成治疗的自动化，脂肪衍生svf的自体移植现在可以在各种临床环境中进行。然而，对单个细胞数量和质量变化的担忧仍然是一个未解决的问题。虽然我们提供了一个独特的概念，称为“伤口修复启动”，并产生了一个可复制的手术程序，采用这种方法对人类是不太可能的。在未来，启动程序应该被化学或药理学方法取代，其效果相当于外科启动。例如，激发先天免疫信号的化合物将是一个很有前途的选择。这种化学或药理学启动可能有助于发展可靠和有效的血管生成治疗缺血性心血管疾病，如严重肢体缺血。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec5"> <title>5.结论<gydF4y2Ba/title> <p>手术灌注损伤+脂肪组织缺血可增加脂肪来源SVFs的细胞数量和质量。在伤口修复过程中，经过预处理的svf能迅速重组其细胞成分。在缺血组织中，居住基质细胞和动员免疫细胞协同实现有效的血管生成。<gydF4y2Ba/p> </sec> <back> <sec sec-type="data-availability"> <title>数据可用性<gydF4y2Ba/title> <p>本研究获得的微阵列数据已保存在基因表达集(登录号:GSE 134613)中。其他用于支持本研究发现的数据可根据要求从通讯作者处获得。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec sec-type="COI-statement"> <title>的利益冲突<gydF4y2Ba/title> <p>作者声明他们没有利益冲突。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec> <title>作者的贡献<gydF4y2Ba/title> <p>Kishimoto S和Inoue K同样地贡献了这项工作。<gydF4y2Ba/p> </sec> <ack> <title>致谢<gydF4y2Ba/title> <p>我们感谢N.Ohshima女士（Dokkyo医科大学研究合作与支持中心）、H.Hirata先生、Y.Machida先生和M.Terada博士（Dokkyo医科大学实验动物研究中心）以及S.Satoh女士（高级医学研究中心）这项研究得到了JSPS KAKENHI（授权号17K09559）的支持。<gydF4y2Ba/p> </ack> <ref-list> <ref id="B1" content-type="article"> <label>1<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 斯托<gydF4y2Ba/surname> <given-names> G。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 维格纳蒂<gydF4y2Ba/surname> <given-names> F。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 巴尔代利<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 年代。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 图维奥<gydF4y2Ba/surname> <given-names> M。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 反曲线<gydF4y2Ba/surname> <given-names> M。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 阿尔伯蒂尼<gydF4y2Ba/surname> <given-names> V。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 小鹿斑比<gydF4y2Ba/surname> <given-names> F。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Scali.<gydF4y2Ba/surname> <given-names> G。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 卡斯泰利<gydF4y2Ba/surname> <given-names> D。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Rasini<gydF4y2Ba/surname> <given-names> V。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 索尔达蒂<gydF4y2Ba/surname> <given-names> G。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 莫切蒂<gydF4y2Ba/surname> <given-names> T。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 在新鲜人脂肪组织间质血管碎片和来源间充质干细胞中鉴定的细胞亚群的“体外”和多色表型特征<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 转化医学杂志<gydF4y2Ba/italic> <year> 2007<gydF4y2Ba/year> <volume> 5<gydF4y2Ba/volume> <issue> 1<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 55<gydF4y2Ba/fpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1186 / 1479-5876-5-55<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2-s2.0-38349076518<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B2" content-type="article"> <label>2<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 黑色的<gydF4y2Ba/surname> <given-names> L . L。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 盖纳<gydF4y2Ba/surname> <given-names> J。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 高林<gydF4y2Ba/surname> <given-names> D。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 亚当斯<gydF4y2Ba/surname> <given-names> C。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> ar<gydF4y2Ba/surname> <given-names> D。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 哈曼<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 年代。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 金格里奇<gydF4y2Ba/surname> <given-names> d . A。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 哈曼<gydF4y2Ba/surname> <given-names> R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 脂肪源性间充质干细胞和再生细胞对慢性髋关节骨性关节炎犬跛足的影响:一项随机、双盲、多中心、对照试验<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 兽医治疗<gydF4y2Ba/italic> <year> 2007<gydF4y2Ba/year> <volume> 8<gydF4y2Ba/volume> <issue> 4<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 272<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 284<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="pmid"> 18183546<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B3" content-type="article"> <label>3.<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 麦当娜<gydF4y2Ba/surname> <given-names> R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 伦<gydF4y2Ba/surname> <given-names> F.V。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Cellini<gydF4y2Ba/surname> <given-names> C。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 科泰利斯<gydF4y2Ba/surname> <given-names> R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Picardi<gydF4y2Ba/surname> <given-names> N。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Francomano<gydF4y2Ba/surname> <given-names> F。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Innocenti.<gydF4y2Ba/surname> <given-names> P。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> de Caterina<gydF4y2Ba/surname> <given-names> R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 脂肪组织源性祖细胞数量和血管生成潜能的年龄依赖性损伤<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 欧洲临床研究杂志<gydF4y2Ba/italic> <year> 2011<gydF4y2Ba/year> <volume> 41<gydF4y2Ba/volume> <issue> 2<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 126<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 133<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1111 / j.1365-2362.2010.02384.x<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 78651314504<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 20874854<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B4" content-type="article"> <label>4<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 朱<gydF4y2Ba/surname> <given-names> M。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 科汉<gydF4y2Ba/surname> <given-names> E。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 布拉德利<gydF4y2Ba/surname> <given-names> J。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 亨德里克<gydF4y2Ba/surname> <given-names> M。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 本哈伊姆<gydF4y2Ba/surname> <given-names> P。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 祖克<gydF4y2Ba/surname> <given-names> P。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 年龄对女性脂肪来源干细胞成骨、成脂和增殖潜能的影响<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 组织工程与再生医学杂志<gydF4y2Ba/italic> <year> 2009<gydF4y2Ba/year> <volume> 3.<gydF4y2Ba/volume> <issue> 4<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 290<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 301.<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1002/term.165<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2-s2.0-67349107689<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 19309766<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B5" content-type="article"> <label>5<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Schipper<gydF4y2Ba/surname> <given-names> b . 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C。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 索尔金<gydF4y2Ba/surname> <given-names> M。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Januszyk<gydF4y2Ba/surname> <given-names> M。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Duscher<gydF4y2Ba/surname> <given-names> D。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Kosaraju<gydF4y2Ba/surname> <given-names> R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 钟<gydF4y2Ba/surname> <given-names> m . T。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 列侬<gydF4y2Ba/surname> <given-names> J。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Radiya-Dixit<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 一个。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 拉格文德拉<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 年代。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 萨尼亚<gydF4y2Ba/surname> <given-names> Z.N。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 胡<gydF4y2Ba/surname> <given-names> m . 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