SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi 10.1155 / 2020/5847876 5847876 评论文章 瀑样是一个强大的模型,用于呼吸道疾病 https://orcid.org/0000 - 0003 - 1422 - 2221 李 余 1 https://orcid.org/0000 - 0002 - 8172 - 649 x 吴 气 2 https://orcid.org/0000 - 0003 - 1622 - 2081 太阳 兴ydF4y2Ba 2 https://orcid.org/0000 - 0002 - 8738 - 0514 沈 小君 1 2 3 https://orcid.org/0000 - 0002 - 1201 - 0535 程ydF4y2Ba Huaiyong 1 2 3 迈耶 杰森。 1 基础医学系 天津大学海河医院 天津 中国 2 传染病预防的关键研究实验室为国家中医药管理局 天津理工学院的呼吸道疾病 天津 中国 3 天津的肺再生医学重点实验室 天津 中国 2020年 11 3 2020年 2020年 11 10 2019年 12 02 2020年 27 02 2020年 11 3 2020年 2020年 版权©2020余李et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

肺泡损伤通常导致低效的气体交换,甚至呼吸衰竭,这是很难在动物实验模型。在过去的十年中,自组织的三维瀑样干细胞已成为一个新的途径概括在培养皿中呼吸道疾病。肺泡瀑样改善我们的理解组织内稳态机制和病理改变的肺泡。从这个角度看,我们审查的最先进的技术建立肺泡瀑样从内生肺上皮干细胞/祖细胞或多能干细胞,以及使用研究肺泡瀑样呼吸道疾病,包括特发性肺纤维化、肺结核感染,呼吸道病毒感染。我们还讨论挑战需要克服未来的肺泡瀑样在个性化的药物中的应用。

 天津城市的自然科学基金 16 zxhlsy00130 19 jczdjc33600 18 zxdbsy00150 17 jcybjc24700 中国国家自然科学基金 81970001 81773394 31471121 1。介绍

瀑样干细胞/祖细胞衍生三维(3 d)在一个细胞外基质结构,概括多个器官的基本结构和功能方面,包括乳腺、肝脏、胰腺、舌头、胃癌、前列腺癌、和肺( 1]。在肺上皮细胞的损伤,封面进行气道和肺泡风暴可能导致炎症和进步的疾病,包括支气管哮喘、慢性阻塞性肺疾病,和特发性肺纤维化(IPF),以及最近的冠状病毒COVID-19中国等呼吸道感染( 2]。针对性干/祖细胞的特点是肺上皮细胞的维护或修理后的肺上皮细胞损伤( 3]。这些上皮干细胞/祖细胞能产生肺瀑样,为人类肺癌的研究提供一个强大的平台开发和呼吸道疾病,因此吸引了研究人员和医生的强烈兴趣。一些评论瀑样是可用的( 4- - - - - - 7),但在评估中,我们专注于瀑样研究肺泡空间,在损伤通常是与气体交换的困难,甚至致命的结果。

 2。干细胞/祖细胞生成肺泡上皮细胞 2.1。内源性干细胞/祖细胞

人类和小鼠肺泡表面的排列由1型(AT1)肺泡上皮细胞和肺泡2型(at₂)细胞。AT1细胞表面覆盖绝大多数气体交换和极薄,以促进气体扩散 8]。at₂细胞分泌上皮细胞,降低肺泡表面张力,并限制细菌生长( 9]。在小鼠肺发展、AT1、at₂直接从bipotent祖细胞生成( 10, 11]。还有待决定是否一个类似bipotent祖人口存在于人类胎儿肺;然而,细胞表达一个at₂细胞标记(表面活性剂蛋白C (Sftpc))和AT1细胞标记(podoplanin)观察长期培养瀑样来自人类胚胎干细胞( 12]。在成人中,at₂细胞被证明产生AT1细胞;at₂细胞因此被认为是兼性祖细胞在人类和小鼠肺泡上皮细胞( 13- - - - - - 15]。动物模型已经被用来揭示at₂细胞在成年肺泡上皮细胞的再生功能。研究仍在进行充分描述干细胞补充at₂细胞在稳态和肺泡损伤后 15, 16]。罕见的子集at₂细胞,包括 α6 β4+at₂细胞和Axin2+at₂细胞,可以生成at₂细胞在小鼠肺损伤后( 17, 18]。撒迦利亚等人也描述了Wnt-responsive肺泡上皮祖在人类健康的肺( 19]。支气管肺泡管结,bronchioalveolar干细胞(过时),特点是coexpression secretoglobin家庭成员1(也称为CCSP Scgb1a1, CCPBP, CC10,或CC16)和Sftpc,被证明是能够修复肺泡上皮细胞和远端气道上皮细胞( 20., 21]。基底细胞,以前认为是缺席在这个位置,提出了迁移到肺泡地区并生成at₂细胞病毒感染小鼠后( 22]。但在人类肺部,在终端细支气管基底细胞的存在明显除了近端航空公司( 23]。此外,AT1细胞,以前认为是终末分化,已被证明具有可塑性可能去分化成at₂细胞在小鼠模型的局部肺切除术( 24, 25]。因此,injury-specific修复机制可能存在快速复苏的肺泡上皮细胞获得at₂加速细胞再生的气体交换功能。

 2.2。多能干细胞

逐步方法已经成功地建立了胚胎干细胞的分化(ESCs)功能肺泡细胞( 26- - - - - - 29日]。诱导多能干细胞)的细胞则是产品的成年体细胞重编程为胚胎样细胞,和他们的使用已经成为一种有效的策略来开发特定病人的肺上皮细胞。黄等人报告生成FOXA2的优化方法+NKX2.1+从人类的内胚层细胞祖细胞的效率为86% ( 30.]。FOXA2+NKX2.1+祖细胞被证明产生基底,俱乐部,杯状,纤毛,AT1, at₂细胞 在活的有机体内和 在体外( 30.]。后藤等人诱导人类万能干细胞NKX2-1形式+“ventralized”前前肠内胚层细胞,细胞表达羧肽酶M (CPM)分类为3 d coculture人类胎儿肺成纤维细胞( 31日]。由此产生的CPM+瀑样包含主要at₂细胞,以及一些AT1、纤毛细胞,细胞和杯状细胞,而不是俱乐部( 31日]。这些iPSC-derived at₂细胞表现出成熟的人类at₂细胞表型属性类似,包括层状身体,就像结构和表面活性剂蛋白表达( 31日]。后来at₂细胞的诱导效率大幅提高了预处理NKX2-1+“ventralized”前前肠内胚层细胞( 32]。然而,相对同质的人口at₂和AT1细胞生成从人类重新编程的细胞则从胎儿或新生儿肺成纤维细胞( 33]。人类iPSC-derived at₂细胞具有自我更新能力和显示免疫反应( 32, 34]。这些研究清楚地表明,细胞谱系产生iPSC-derived瀑样严格控制的信号通路与器官发育有关。纤维母细胞生长因子(FGF)信号显示促进前前肠内胚层的感应到人体肺瀑样具有间充质和肺上皮细胞,包括主要是基底细胞,纤毛细胞和at₂AT1低丰度( 35]。

 3所示。发展肺泡瀑样

在肺泡瀑样文化成立之前,意识到支线细胞(通常是成纤维细胞)是至关重要的 在体外过时的增长( 20.]。一年后第一个报告肠上皮干细胞瀑样,McQualter等人成功地建立了一个瀑样批量肺上皮细胞培养法,包括干细胞/祖细胞的分馏主要鼠肺间质细胞transwells坐在24-well板( 36, 37]。这些肺干细胞/祖细胞形成1月内瀑样。瀑样文化被取代后优化主要鼠肺间质细胞永生化MLg鼠肺成纤维细胞(也称为CCL206),克服了困难的分离主要鼠肺成纤维细胞和缩短的长度瀑样文化1周( 38, 39)(图 1)。然而,并非所有的肺成纤维细胞细胞系支持瀑样远端肺干细胞/祖细胞的文化。例如,CCL39,另一个鼠标,肺成纤维细胞系不支持瀑样远端肺干细胞/祖细胞的文化。MLg细胞的能力支持远端肺干细胞/祖细胞生长过度时降低。这些发现表明,支持成纤维细胞分泌的特性是成功的关键瀑样的文化内生肺干细胞/祖细胞。从成纤维细胞条件培养液收获瀑样文化的文化不太支持远端肺干细胞/祖细胞,可能是因为重要的生长因子的浓度是不够的。远端肺干细胞/祖细胞生成瀑样克隆形成能力较低,当基质细胞取而代之的是高浓度的FGF10和肝细胞生长因子,这表明其他生长因子肺泡瀑样需要发展。相比之下,孤立的人类远端肺上皮细胞,通常包括基底细胞,生成瀑样没有间叶细胞的支持( 40]。人类PSC-derived at₂细胞形成3 d alveolospheres不需要加料器细胞( 34]。这些数据表明,自分泌生长因子起着关键作用的细胞。

在体外瀑样的文化远端鼠标肺干细胞/祖细胞。(一)远端肺干细胞/祖细胞与基底膜基质混合,加载到Transwell过滤器插入,并放置在24-well文化板块含有培养基。(b)代表的形象瀑样文化播种后8天。(c)瀑样的增长时期 在体外。酒吧规模:500 μm。

的确, 在体外瀑样文化提供一个有用的平台,揭示了干细胞/祖细胞和小细胞之间的相互作用在肺。李等人报道,肺内皮细胞也支持过时瀑样文化( 41]。老鼠at₂细胞可以形成瀑样CD45的存在+F4/80+小鼠巨噬细胞( 42]。瀑样文化分析使我们能够容易地解决肺泡之间的相互作用干细胞/祖细胞和其他免疫细胞结构和肺。

除了这个 在体外化验,瀑样的文化远端肺上皮干细胞/祖细胞可以执行 体外。上皮球体结构时形成的混合物远端肺祖细胞和基底膜基质是皮下注射的老鼠。当移植肾被膜下,成人 α6 β4+at₂子集1周内细胞分化和再生上皮结构( 17]。长瀑样的文化人类PSC-derived肺上皮细胞祖细胞肾被膜下甚至可以生成分支结构( 43]。一个明显的好处 体外瀑样毛细管网通常发展文化是在球体结构,未见的 在体外化验。

人类远EpCAM+上皮细胞,包括at₂细胞,可以从周围肺组织标本分离磁珠分选(mac) [ 44]。这些EpCAM Coculture+细胞与MRC5人类肺成纤维细胞在基底膜基质导致瀑样的形成,使气道但不是肺泡差异化( 44]。肺泡分化被提升通过抑制TGF - β受体信号在瀑样来源于人类远端气道 ΔNp63+TTF-1+干细胞( 40]。人类 ΔNp63+TTF-1+干细胞也能够区分为气道纤毛细胞和俱乐部FGF10和的存在 γ分泌酶抑制剂( 40]。从分离人类at₂细胞通常是孤立的人类肺细胞通过fluorescence-activated排序(流式细胞仪)或mac使用单克隆抗体,htii - 280,这是特定于人类at₂细胞( 4, 45]。Wnt-responsive肺泡上皮祖表达transmembrane-4 L-six家庭会员1 (TM4SF1)在人类at₂细胞群,从远端肺的流式细胞仪分离(htii - 280+/ TM4SF1+/ EpCAM+),生成3 d肺泡瀑样的MRC5包含at₂和AT1细胞(成纤维细胞 19]。

除了手术切除人工肺组织,瀑样可以生成的文化人类肺上皮细胞来自支气管肺泡灌洗液(BALF)或直肠活检为特定目的( 46]。孤立的人类肺干细胞/祖细胞可能是低温贮藏和解冻后瀑样文化 47]。人类ESC / iPSC线可以从患者样本生成,例如,真皮成纤维细胞,肺泡瀑样的发展在适当的条件下( 34]。

 4所示。分析肺泡瀑样

瀑样的功能分析通常包括几个方面。首先,远端肺干细胞/祖细胞的克隆形成能力评估 在体外瀑样化验基于殖民地的数量的百分比镀干/祖细胞的数量。鼠标at₂细胞的克隆形成(CFE)范围从0.5到2% 48, 49因为培养条件的变化,而远端气管干细胞/祖细胞的CFE范围从0.5到4% 39, 41]。的《人类at₂细胞范围从2到8% [ 19, 47]。为了研究干细胞的自我更新潜能,殖民地分为单个细胞在基底膜基质金属堆焊紧随其后瀑样的文化。2 - 3通道瀑样的文化后,干细胞/祖细胞的自我更新能力可以通过比较评价CFE的段落之一。第二,殖民地的平均大小,通过测量直径或个别殖民地的表面积,反映了播种的增殖潜能干细胞/祖细胞或肿胀引起的水通道在细胞表面允许膜透性的评价和分泌细胞的潜力瀑样( 46, 48]。培养基可以补充BrdU允许BrdU合并分析瀑样结束文化( 48]。另外,进一步评价干细胞/祖细胞的增殖,瀑样文化可以固定,嵌入式,分段Ki67疣状( 48]。最后,不同的干细胞/祖细胞的分化潜能评估at₂(pro-SPC)和AT1疣状部分(T1 α,水通道蛋白5)细胞。瀑样文化也可以收获来分析这些标记在转录水平通过定量聚合酶链反应。转录组分析散装或在单个细胞水平也可以进行肺泡瀑样。此外,瀑样文化可以为电子显微分析可视化处理个人瀑样建立的一般结构 在体外或 体外化验。

 5。特发性肺纤维化的瀑样建模

IPF的特征是进行性纤维化瘢痕周围肺组织肺泡,最终导致呼吸困难。TGF - β是调节和激活在IPF和调节成纤维细胞表型和功能的肺。总值虽然bleomycin-induced小鼠模型和其他人有一些人类IPF相似之处,他们无法忠实地复制疾病的病理生理学( 50]。许多候选药物在临床前动物实验在人类临床试验失败了,只留下两个IPF fda批准的药物治疗:pirfenidone nintedanib。威尔金森等人的进步的疤痕生成一个模型类似人类IPF治疗诱导人类PSC-derived间充质细胞与TGF -瀑样 β( 51]。人类已经被证明能够生成功能肺泡上皮细胞( 34]。通过使用CRISPR / Cas9介绍移码突变Hermansky-Pudlak综合征(HPS)基因,人类ESC-derived肺瀑样纤维化改变,从而提供一个平台来识别IPF的致病机制可能临床相关 在体外( 52]。使用3 d从IPF患者肺瀑样,Surolia等人观察到抑制波形蛋白中间丝的组装减少肺成纤维细胞的侵袭性在大多数受试者进行测试( 53]。此外,瀑样化验提供一个机会来评估功能改变在IPF间充质领域中,这是与远端肺祖细胞的增殖潜力( 54]。3 d瀑样模型的开发创造了系统能够模拟人类远端肺结构,功能,和细胞和基质相互作用,使临床antifibrotic药物测试( 55]。

打乱了远端气道和肺泡上皮细胞通常从IPF患者中观察到 3]。内源性肺上皮干细胞/祖细胞衍生瀑样化验提供一个独特的平台,了解成人远端肺疾病的机制。在IPF小鼠疾病模型中,气管内的滴注法博来霉素导致损失at₂祖细胞( 56]。幸存的at₂肺泡上皮细胞增殖和分化来补充。纤维化肺肺泡的闭塞的发展被认为是由不完全修复受伤的肺泡上皮细胞,这是密切相关的修复能力幸存的干细胞/祖细胞,包括at₂细胞( 57, 58]。此外,随着surfactant-producing肺泡细胞,at₂细胞分泌表面活性剂保持表面张力和肺泡开放。突变在这些表面活性剂与发病机理IPF的一些家族和零星的形式在人类和IPF动物模型( 59- - - - - - 62年]。因此,瀑样at₂细胞和/或其他的文化从IPF患者肺泡干细胞/祖细胞可以用来测试修复和/或这些干细胞/祖细胞的分泌功能。药物治疗可以通过筛选优化细胞的再生能力,促进肺泡干细胞/祖细胞和表面活性剂分泌恢复到正常水平。

 6。肺结核的瀑样建模

1832年罗伯特•科赫发现以来, 结核分枝杆菌(MTB)仍然是一个伟大的健康威胁全球人口,特别是在东南亚和一些非洲国家( 63年]。结核分枝杆菌近一千万新感染已经承认在过去5年每年根据结核病报告。耐药结核病和艾滋病毒合并感染菌株具有挑战性的最后战略提出的到2035年世界卫生组织( 64年]。动物模型被用于调查结核病病理和药物筛选具有几个明显的错误。首先,房屋设施,结核分枝杆菌动物感染通常是昂贵的,这阻碍了其在结核病研究的广泛使用。此外,动物不是结核分枝杆菌自然宿主,所以他们只是部分模仿结核临床症状,病理病变特征(肉芽肿形成和肺气蚀),和免疫学指标( 65年, 66年]。因此,瀑样正在成为一种有希望的技术来研究host-MTB交互在培养皿中。人类肺瀑样已经成功建立了使用不同的技术( 46, 67年, 68年]。人类肺瀑样的明显优势依赖于他们的空间组织和细胞的异质性组件。MTB感染肺泡瀑样不仅允许结核分枝杆菌非常早期的包容,这是难以跟随在动物模型,但也克服物种差异( 68年]。在这种情况下,人类肺泡瀑样可以用来研究结核分枝杆菌之间的直接交互和肺上皮结核分枝杆菌注入到发达瀑样,通常成长到500 μ米直径。另外,免疫细胞,包括巨噬细胞,可以引入瀑样结构模拟 在活的有机体内免疫反应的复杂性。

 7所示。呼吸道病毒感染的瀑样建模

在远端肺病毒感染与肺炎,急性呼吸窘迫综合征的进展。呼吸道病毒,包括COVID-19,针对肺上皮细胞,包括at₂细胞( 2]。流感病毒的目标at₂和AT1细胞在气管内的感染小鼠模型( 69年]。人类呼吸道感染的研究一直受到功能模型,模拟的不足 在活的有机体内生理学和病理生理学 70年]。的建立 在体外瀑样文化提供了非凡的模型系统研究疾病发病机理和宿主病毒相互作用。Porotto等人观察到人类副流感病毒病毒的传播3 (HPIV3) 3 d肺瀑样来源于hPSCs和感染at₂瀑样细胞( 71年]。符合HPIV3感染的临床观察,改变组织的完整性和感染细胞脱落到腔中,并未观察到这些瀑样 71年]。形态分析的呼吸道合胞体病毒(RSV)感染人类肺瀑样来自hPSCs大规模上皮改变透露,概括 在活的有机体内病理,包括顶端挤压受感染的细胞,细胞骨架重排,形成多核体( 43]。RSV复制人类呼吸道容易瀑样,RSV进入气道palivizumab瀑样是可以预防的,抗体块RSV-cell融合( 72年]。Palivizumab和其他抗病毒药物也可以评估在肺泡瀑样的抗病毒能力。已经建立了类似瀑样快速评估新兴人类流感病毒的传染性( 73年, 74年]。因此,这样瀑样技术可以应用于宿主-病原体相互作用研究的肺病原体。

 8。结论和观点

破坏肺泡上皮细胞与各种耐火呼吸道疾病有关。瀑样技术作为新的宿主-病原体相互作用和病理模型调查信息串扰和是一个强大的平台建模人类肺部疾病和药物筛选和毒性分析。这个工具可以取代一些动物实验,从而最大限度地减少动物使用呼吸研究(图 2)。银行的人类肺瀑样可以建立细胞或基因疗法。生成个性化瀑样也将开放的新途径研究个体对治疗的反应,因此也实施个性化医疗。然而,仍然有一些限制使用瀑样技术模型远端肺疾病。不同于其他器官,肺膨胀和紧缩在气体交换,产生力量,目前很难在瀑样模型。最重要的是,仍然有缺乏 在体外肺泡瀑样与发达脉管系统,尽管在植入瀑样血管生长 体外。毫无疑问,未来优化瀑样技术将继续大幅推进基本,呼吸道疾病治疗和临床研究了几十年。

瀑样系统的比较和动物模型。

 缩写 at₂:

肺泡细胞2型

 过时:

Bronchioalveolar干细胞

 IPF:

特发性肺纤维化

 RSV:

呼吸道合胞体病毒

 BALF:

支气管肺泡灌洗液

 CFE:

克隆形成

 百慕大:

结核分枝杆菌

 ESCs:

胚胎干细胞

 则:

诱导多能干细胞。

 信息披露

资助者没有参与写作的手稿。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

y l .进行文献搜索和准备手稿。h . c .准备数据,编辑审核,监督准备手稿。问:W。,X。年代。,和j·S。edited the review. All authors approved the final version of the manuscript.

 确认

我们向那些相关工作的作者道歉不是引用由于空间的限制。这项研究得到了国家自然科学基金(31471121,31471121,81970001)和天津市自然科学基金(17 jcybjc24700, 18 zxdbsy00150 19 jczdjc33600和16 zxhlsy00130)。

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