SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi 10.1155 / 2020/4820543 4820543 研究文章 基质细胞衍生因子- 1提高了人类子宫内膜再生细胞的治疗效果在小鼠脓毒症模型 金 王 1 2 https://orcid.org/0000 - 0003 - 4326 - 9790 赵 翳明 1 2 胡 永好 1 2 余 丁鼎 1 2 李 香 1 2 秦 这里 1 2 香港 Dejun 1 2 https://orcid.org/0000 - 0001 - 9990 - 2714 王 郝 1 2 日本须贺 Hirotaka 1 普通外科学系 天津医科大学总医院 鞍山路154号 和平区 天津300052 中国 tjmugh.com.cn 2 天津普通外科研究所 天津医科大学总医院 天津 中国 tjmugh.com.cn 2020年 17 3 2020年 2020年 30. 11 2019年 09年 02 2020年 25 02 2020年 17 3 2020年 2020年 版权©2020王金等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

子宫内膜再生细胞(伦理委员会)mesenchymal-like基质细胞从人类的经血,获得积极的疗效已在几个实验模型验证。基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1)趋化因子受体CXCR4的配体,起着重要的作用在间充质基质细胞的迁移。本研究的目的是调查SDF-1 / CXCR4通路的角色伦理委员会在小鼠脓毒症模型的治疗效果。通过preexperiment及确认,野生型C57BL / 6小鼠腹腔注射10毫克/公斤脂多糖(LPS)。伦理委员会的治疗效果与不同的环境进行评估通过评估sepsis-related症状,检测组织损伤和测量水平的炎症和氧化应激相关因素。的 在体外实验证明,有一个更高的趋化因子受体CXCR4表达伦理委员会与SDF-1 cocultured时。的 体外实验结果表明,SDF-1表达显著增加小鼠组织。进一步的实验也证实,与修改的ERC治疗组相比,SDF-1预处理显著增强伦理委员会在减轻脓毒症症状的疗效,改善病变,减少伯灵顿水平,增加bcl - 2和PCNA在小鼠肝组织中表达。此外,还发现SDF-1-pretreated伦理委员会有助于减少促炎细胞因子(TNF -的水平 α,il - 1 β)和增加抗炎因子的水平(il - 4, IL10)在小鼠血清、肝脏和肺。此外,SDF-1-pretreated伦理委员会也可以显著减少伊诺和MDA的水平,增加Nrf2的表达,HO-1和肝组织中超氧化物歧化酶(SOD)。总的来说,这些结果表明,SDF-1预处理过程中有着重要的作用,改善伦理委员会的治疗效果在缓解sepsis-related症状,减少组织损伤,调节炎症不平衡,和缓解氧化应激小鼠脓毒症模型,它提供了更多的可能性伦理委员会在脓毒症的临床应用及相关疾病。

 天津医科大学人才基金 天津城市的自然科学基金 18 jczdjc35800 天津市应用基础及前沿技术研究基金会资助 14 jczdjc35700 中国国家自然科学基金 81471584 81273257 1。介绍

在全球范围内,脓毒症引起的死亡率仍然很高,但更好的治疗方法尚未建立。最严重程度的脓毒症可以导致急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和多器官功能障碍综合征(插件) 1]。脓毒症的病理生理学特征主要表现为炎症反应失衡,氧化应激障碍,和过度凋亡[ 2]。炎症反应失衡主要是由于过度生产的促炎细胞因子,如肿瘤坏死因子- α,il - 1 β和抗炎细胞因子的生产不足,如il - 4和il - 10 2]。在脓毒症、肺和肝脏损伤因素相对更为敏感,和第一显示损伤变化在分子和细胞水平( 3, 4]。传统的脓毒症的治疗策略包括早期识别和诊断,有效的抗生素治疗,快速液体复苏和支持性治疗,如输血和通风( 5]。然而,传统的治疗策略在脓毒症的改善疗效仍然是有限的( 5]。考虑到严重的败血症破坏性,补充现有的治疗策略的必要性是急需的。

间充质基质细胞(msc)是一种最广泛研究多能干细胞。由于其独特的免疫调节能力和低免疫原性,msc被认为是一个有吸引力的候选人治疗自身免疫性疾病和炎症性疾病( 6]。此外,msc还发现了一个能够促进组织修复的作用在促进增殖,刺激分化,减少细胞凋亡,增强血管生成在当地组织( 7]。2007年,孟等人发现了一个新型的成人从经血mesenchymal-like基质细胞,被称为子宫内膜再生细胞(伦理委员会) 8]。他们表明,伦理委员会有能力self-regenerate并分化成特定细胞系在适当的介质( 8]。值得注意的是,伦理委员会有很多优势在临床应用中,包括收购非侵入性方法,充足的资源,繁殖率高,多向分化潜能,免疫调节能力,和大规模扩增没有形态变化( 9]。此外,伦理委员会不表达MHC类我只分子和低水平的表达MHC II级分子( 10低免疫原性),使伦理委员会功能顺利的老鼠没有拒绝。我们的研究小组已经验证的治疗效果伦理委员会在各种疾病实验模型,如促进移植物免疫耐受( 11),减轻溃疡性结肠炎损伤( 12),减轻急性肝损伤( 13),减轻肺纤维化( 14,减轻肾缺血再灌注损伤( 15]。然而,到目前为止,我们和其他组织没有发现和报告任何情况下的伦理委员会拒绝了老鼠。

基质细胞衍生因子- 1 (SDF-1)也被称为C-X-C主题趋化因子配体12 (CXCL12)绑定的受体是一种高度保守的g蛋白耦合的趋化因子受体C-X-C主题趋化因子受体4 (CXCR4)。据报道,SDF-1是在进化中高度保守的。人类和小鼠之间的相似性的编码区核苷酸序列和氨基酸序列SDF-1是97% ( 16]。此外,趋化因子受体CXCR4是在进化中高度保守的( 17]。SDF-1 / CXCR4在不同物种的保护可以确保人类子宫内膜再生细胞可以在小鼠正常工作( 11]。此外,研究表明,AMD3100,强大的趋化因子受体CXCR4受体拮抗剂,能有效阻止SDF-1 / CXCR4信号通路的功能( 18]。

SDF-1 / CXCR4信号通路在调节细胞趋化性和转移起着重要的作用[ 19),诱导血管生成( 20.),促进免疫调节( 21]。研究表明,伦理委员会也可以分泌SDF-1水平高,这是 9824年 ± 1700年 pg / 毫升 在文化上层清液用ELISA ( 11]。同时,它已经表明,伦理委员会SDF-1高分泌发挥积极作用在促进移植物免疫耐受 11]。值得注意的是,在某些病理条件下,生成SDF-1包括缺氧、炎症、缺血,癌症和自身免疫性疾病 22]。同时,SDF-1 / CXCR4 MSC的迁移中起着重要的作用损伤网站( 23]。更重要的是,验证了之前的文献,趋化因子受体CXCR4表达被认为是表面上的伦理委员会,可以刺激高表达在伦理委员会cocultured SDF-1 [ 9]。鉴于以往的研究,预计SDF-1 / CXCR4信号通路影响伦理委员会的迁移中起着至关重要的作用,分泌和免疫调节。我们推测,伦理委员会与过表达趋化因子受体CXCR4可能达到损伤网站根据SDF-1趋化性和能分泌SDF-1招募更多的伦理委员会监管免疫失衡,减轻组织损伤。

考虑先前的研究,SDF-1-pretreated伦理委员会是否能产生治疗效果在脓毒症模型还未确定。因此,本研究的目的是验证SDF-1-pretreated伦理委员会的治疗效果在缓解sepsis-related症状,减少组织损伤,调节炎症不平衡,减轻氧化应激小鼠脓毒症模型。

 2。材料和方法 2.1。动物

所有动物研究和实验过程进行协议的基础上批准天津医科大学动物保健和使用委员会(天津),据中国动物保护协会的指导方针。男性C57B / 16种老鼠,重22 - 25 g, 6 - 8周大,被用于本研究。动物饲养和住在传统的实验环境下不受限制地接触水和食物颗粒在普通外科研究所。

 2.2。伦理委员会的准备

伦理批准下天津医科大学(天津)、人类伦理委员会隔绝经血收集从一个消毒月经杯在志愿者健康女性月经的第一天(20 - 30岁)。伦理委员会的文化和放大是与前面的描述( 11]。短暂,从月经血液单核细胞悬浮在杜尔贝科修改鹰的媒介补充10%胎牛血清和1%青霉素和链霉素。细胞悬液被分发到两个10厘米文化菜肴和培养37°C公司5%2孵化器。坚持的细胞培养皿表面后隔夜孵化。经过2周的文化,纺锤体的细胞形状,贴壁细胞的估计数量 1 × 10 7 。如先前所述实验,分析了典型的细胞表面标记使用流式细胞仪确定伦理委员会。值得注意的是,为了确保细胞功能的均匀性和结果的可靠性,小鼠脓毒症的治疗中使用的伦理委员会都是4th通过细胞相同的志愿者。

 2.3。实验小组和建立模型

小鼠随机分为5组( n = 6 /组),包括A组,正常控制;B组,老鼠没有治疗(治疗);C组,老鼠接受修改的伦理委员会;D组、老鼠AMD3100-pretreated伦理委员会处理;E组,老鼠SDF-1-pretreated伦理委员会处理。通过preexperiment和确认,脓毒症模型建立了PBS稀释的腹腔内注射脂多糖(LPS)(10毫克/公斤)(Solarbio,北京) 24),正常对照组收到等量的PBS。修改的伦理委员会收集从培养基和混合注射前PBS。AMD3100-pretreated伦理委员会、伦理委员会和AMD3100 cocultured(趋化因子受体CXCR4受体的拮抗剂,5毫克/公斤)(Selleckchem、上海、中国)溶液注入前30分钟,与前面所描述的文献[ 9)和产品规格。SDF-1-pretreated伦理委员会、伦理委员会和SDF-1 cocultured解决方案(50 ng / ml)(美国落基山PeproTech)注射前72小时,可以最大化的趋化因子受体CXCR4表达刺激SDF-1 coculture表面的伦理委员会,作为验证之前( 9]。此外,伦理委员会与SDF-1 coculture后用PBS和AMD3100洗五次消除残余的影响SDF-1和AMD3100实验。伦理委员会在使用 1 × 10 6 细胞/鼠标通过尾静脉注射后1小时模型建立。在24小时后脓毒症模型小鼠牺牲建立收集血液样本和器官。所有程序都尽可能温和的小鼠的疼痛和伤害降到最低。血液样本在3000转离心10分钟4°C收集血清。血清和器官样本存储在-80°C到用于这项研究。标本制作病理部分存储在福尔马林溶液。

 2.4。趋化因子受体CXCR4表达测定伦理委员会

调查的影响SDF-1 ERC趋化因子受体CXCR4的表达上表面,伦理委员会,它被分为24-well板( 5 × 10 4 细胞/),与两种浓度的SDF-1 cocultured (50 0 ng / ml, ng / ml) 72小时37°C ( n = 6 /浓度)。验证之前,50岁SDF-1 ng / ml可以最大化的趋化因子受体CXCR4表达刺激SDF-1 coculture表面的伦理委员会( 9]。然后,伦理委员会与趋化因子受体CXCR4标记抗体(anti-CD184-PE BioLegend,圣地亚哥,美国),和趋化因子受体CXCR4的百分比+伦理委员会用流式细胞仪测量。

 2.5。评估症状

小鼠脓毒症评分(MSS)评价体系如前所述[ 25包括七个方面:外观,的意识水平,活动,对刺激的回应,眼条件,呼吸速率和呼吸质量。各个方面评估从0到4点,最后得分是七个方面的总和(范围、0-28)。海量存储系统(MSS)中得分是由两个实验每4小时,和老鼠的直肠温度同时被记录。老鼠的生存条件是每两小时记录。老鼠的温度测量用mouse-specific直肠温度测量仪,和测量操作尽可能温和的小鼠的疼痛和伤害降到最低。

 2.6。酶联免疫吸附试验(ELISA)

血清和肝脏和肺组织匀浆被用来测量蛋白质含量的TNF - α,il - 1 β、il - 4和il - 10的酶联免疫试剂盒(DAKEWE,深圳,中国)。根据酶联免疫试剂盒的指令,每个样本添加到三个井实验误差降到最低。检测抗体,辣根过氧化物酶,颜色开发人员,和反应终结者被添加。吸光度在450 nm终于读,参考波长为620 nm。每个样本的浓度是根据标准曲线计算。

 2.7。实时定量PCR(存在)

总RNA提取肝脏和肺组织使用一个动物组织RNA提取工具包(TIANGEN生物技术,北京)根据制造商的指示。提取的RNA被使用反向转录成cDNA FastKing一步工具包(TIANGEN生物技术,北京)。RNA和互补脱氧核糖核酸的纯度和质量进行评估的吸光度在260 nm和280 nm)使用紫外分光光度计。执行中存在使用RealUniversal颜色预混料(SYBR绿色)工具包(TIANGEN生物技术,北京)来评估目标基因的表达。分析了目标基因的相对表达的2- - - - - - ΔΔCT方法。gene-specific引物的序列如表所示 1。

Gene-specific引物存在。

基因 引物(5 ′ 3 ′ )
GAPDH 转发:AGGTCGGTGTGAACGGATTTG
相反:TGTAGACCATGTAGTTGAGGTCA
HO-1 转发:AAGCCGAGAATGCTGAGTTCA
相反:GCCGTGTAGATATGGTACAAGGA
草皮 转发:CAGACCTGCCTTACGACTATGG
相反:CTCGGTGGCGTTGAGATTGTT
伊诺 转发:GTTCTCAGCCCAACAATACAAGA
相反:GTGGACGGGTCGATGTCAC
Nrf2 转发:TCTTGGAGTAAGTCGAGAAGTGT
相反:GTTGAAACTGAGCGAAAAAGGC
NF - κB 转发:ATGGCAGACGATGATCCCTAC
相反:TGTTGACAGTGGTATTTCTGGTG
肿瘤坏死因子- α 转发:CCCTCACACTCAGATCATCTTCT
相反:GCTACGACGTGGGCTACAG
il - 1 β 转发:TTCAGGCAGGCAGTATCACTC
相反:GAAGGTCCACGGGAAAGACAC
il - 4 转发:GGTCTCAACCCCCAGCTAGT
相反:GCCGATGATCTCTCTCAAGTGAT
il - 10 转发:GCTCTTACTGACTGGCATGAG
相反:CGCAGCTCTAGGAGCATGTG
bcl - 2 转发:GTCGCTACCGTCGTGACTTC
相反:CAGACATGCACCTACCCAGC
伯灵顿 转发:TGAAGACAGGGGCCTTTTTG
相反:AATTCGCCGGAGACACTCG
SDF-1 转发:TGCATCAGTGACGGTAAACCA
相反:TTCTTCAGCCGTGCAACAATC
趋化因子受体CXCR4 转发:ACGCCACCAACAGTCAGAG
相反:AGTCGGGAATAGTCAGCAGGA
2.8。测量T-SOD活性和MDA浓度

每组的肝组织冻存的部分在-80°C制成组织匀浆,添加和组织溶解产物,其次是在3000转离心10分钟4°C获得上层清液,检测总超氧化物歧化酶(T-SOD)活性和丙二醛(MDA)浓度。在450纳米测量吸光度,量化标准和程序进行根据制造商的指示。

 2.9。组织学

肝脏和肺部固定在10%福尔马林是嵌入在石蜡。部分被苏木精和伊红染色())和评估两个病理学家盲实验群体。肝损伤是由半定量的分析得分基于以下组织学特点:坏死,鼻窦充血和水肿,脂质空泡,充血和炎症细胞的浸润。评分标准包括以下: 0 点 = 正常的 , 1 点 = 最小的 变化 参与(< 25%), 2 点 = 温和的 变化 (25 - 50%的参与), 3 点 = 重要的 变化 (50 - 75%的参与), 4 点 = 严重的 变化 参与(> 75%)。四个变量添加到代表总肝损伤评分(范围,约) 26]。肺评分系统包括四个标准:水肿、肺泡间质炎症,肺泡间质出血和坏死。和评价也是基于0到4评分标准( 27]。

 2.10。免疫组织化学

一夜之间,样品部分被孵化在4°C与增殖细胞核抗原(PCNA)抗体稀释的比例1:4000年的PBS。和PV9000工具包(Solarbio,北京)是用于显示增殖细胞核抗原抗体的信号。最后,部分与苏木精复染色,显微镜下观察到。

 2.11。统计分析

25进行SPSS统计分析和实验数据都表示为 的意思是 ± 标准 偏差 (SD)。获得的数据比较使用单向方差分析(方差分析)和Mann-Whitney U 是用于数据不满足正态分布。它被认为是显著时 pgydF4y2Ba < 0.05 。

 3所示。结果 3.1。预处理与SDF-1增加了伦理委员会的趋化因子受体CXCR4表达

确认SDF-1预处理的影响在伦理委员会表面趋化因子受体CXCR4的表达,我们检测到趋化因子受体CXCR4表达表面的伦理委员会与SDF-1 cocultured后72小时 在体外通过使用流仪分析。如图 1(一)50岁,SDF-1 ng / ml显著增加表面的趋化因子受体CXCR4表达伦理委员会(图 1(一),我)而SDF-1 0 ng / ml(图 1(一)二世, pgydF4y2Ba < 0.05 )。

预处理与SDF-1伦理委员会促进SDF-1和趋化因子受体CXCR4表达,进一步改善脓毒症的症状。(一)表面人类趋化因子受体CXCR4的表达伦理委员会使用SDF-1 50 0 ng / ml和ng / ml 72小时。统计分析是由Mann-Whitney U , n = 6 , ∗ pgydF4y2Ba < 0.05 。(b)的mRNA表达水平鼠SDF-1和人类趋化因子受体CXCR4在肺肝(i)和(ii)组织。统计分析是由单向方差分析(方差分析),后续测试是最不显著差异(LSD)测试, n = 6 。 ∗ pgydF4y2Ba < 0.05 , ∗ ∗ pgydF4y2Ba < 0.01 , ∗ ∗ ∗ pgydF4y2Ba < 0.001 。(c)的存活率(我),意思是直肠温度(ii),和(3)小鼠脓毒症评分的平均值。没有发现死在正常对照组,未修改的ERC组和SDF-1-pretreated ERC组,直到终点的观察(i)。统计分析是由单向方差分析(方差分析),后续测试是最不显著差异(LSD)测试, n = 6 。 ∗ pgydF4y2Ba < 0.05 , ∗ ∗ pgydF4y2Ba < 0.01 , ∗ ∗ ∗ pgydF4y2Ba < 0.001 (SDF-1-pretreated ERC组与修改的ERC组)。# pgydF4y2Ba < 0.05 ,# # pgydF4y2Ba < 0.01 ,# # # pgydF4y2Ba < 0.001 (AMD3100-pretreated ERC组 vs。修改的ERC组)。酒吧图表表示 的意思是 ± SD 。缩写:伦理委员会:子宫内膜再生细胞。

 3.2。预处理与SDF-1伦理委员会增加SDF-1和趋化因子受体CXCR4表达在当地组织

进一步了解SDF-1-pretreated伦理委员会是否会影响小鼠SDF-1和人类趋化因子受体CXCR4的表达水平在当地组织,我们测试了信使rna表达水平SDF-1和趋化因子受体CXCR4在小鼠肝脏和肺。如图 1 (b)结果表明,小鼠SDF-1 mRNA表达水平和人类趋化因子受体CXCR4在SDF-1-pretreated ERC组明显高于未改性的ERC组(图 1 (b)SDF-1, pgydF4y2Ba < 0.05 )。上述结果表明,伦理委员会与趋化因子受体CXCR4表达升高会导致增加小鼠SDF-1和人类趋化因子受体CXCR4的表达水平在当地组织。

 3.3。预处理与SDF-1伦理委员会进一步提高Sepsis-Related症状在老鼠身上

调查是否SDF-1-pretreated伦理委员会对脓毒症小鼠有改善作用,我们记录了生存,直肠温度和小鼠脓毒症得分——(MSS)基于sepsis-related症状。如图 1 (c)生存结果,可以看出,与修改的伦理委员会、伦理委员会使用AMD3100(趋化因子受体CXCR4受体拮抗剂)相对对脓毒症小鼠的生存产生负面影响(图 1 (c),我在直肠温度均值)。结果在不同的时间点,平均温度在SDF-1-pretreated ERC组维持在一个相对更高水平的价格相比普通ERC组(图 1 (c)ii),平均温度在AMD3100-pretreated ERC组出现大幅下降。在小鼠脓毒症评分(MSS)结果在不同的时间点,老鼠在SDF-1-pretreated ERC组最温和的症状,并相应获得的最低分数(图 1 (c)的分数,iii)。与此同时,AMD3100-pretreated ERC组仅次于的对照组。上述结果表明,SDF-1-pretreated伦理委员会进一步显著减轻脓毒症小鼠的症状。

 3.4。预处理与SDF-1伦理委员会进一步改善脓毒症的病理变化过程中

在病理级别,SDF-1-pretreated伦理委员会进行调查的治疗效果。如图 2结果表明,SDF-1-pretreated伦理委员会最好治疗效果比未修改的伦理委员会在肝脏和肺损害。SDF-1-pretreated伦理委员会组织显示更少的坏死,肝细胞膨胀,在肝组织炎症细胞浸润而修改的ERC组(图 2(一个))。在肺组织内,SDF-1-pretreated ERC组还显示更少的水肿,间质膨胀,炎症细胞浸润(图 2 (b))。相比之下,预处理与AMD3100削弱了伦理委员会(人物的治疗效果 2(一个)和 2 (b))。治疗效果的改善SDF-1-pretreated伦理委员会也反映在病理损伤评分(SDF-1-pretreated ERC组 vs。修改的ERC组:图 2(一个)第六,肝损伤分数, pgydF4y2Ba < 0.001 ;图 2 (b)第六,肺损伤评分, pgydF4y2Ba < 0.001 )。

预处理与SDF-1伦理委员会进一步改善病变。(一)肝脏H&E-stained在400 x放大显示图像。箭头表示炎性细胞浸润。正常对照组(我),(ii)治疗组,(3)修改的ERC组(iv) AMD3100-pretreated ERC组,(v) SDF-1-pretreated ERC组,和(vi)肝脏病理的分数。SDF-1-pretreated ERC组表现出更少的膨胀肝细胞和炎症细胞的浸润。(b)肺H&E-stained在400 x放大显示图像。箭头表示炎性细胞浸润。正常对照组(我),(ii)治疗组,(3)修改的ERC组(iv) AMD3100-pretreated ERC组,(v) SDF-1-pretreated ERC组,和(vi)肺部病理评分。SDF-1-pretreated ERC组表现出更少的水肿,间质炎症和坏死。统计分析是由单向方差分析(方差分析),后续测试是最不显著差异(LSD)测试, n = 6 。 ∗ pgydF4y2Ba < 0.05 , ∗ ∗ pgydF4y2Ba < 0.01 , ∗ ∗ ∗ pgydF4y2Ba < 0.001 。酒吧图表表示 的意思是 ± SD 。缩写:伦理委员会:子宫内膜再生细胞。

 3.5。预处理与SDF-1伦理委员会在分子水平上进一步改善赔偿在脓毒症的过程中

确定SDF-1-pretreated伦理委员会可能会进一步降低脓毒症引起的损害赔偿在分子水平上,我们检查了apoptosis-related基因bcl - 2、Bax mRNA水平在评估肝细胞凋亡。如图 3(一个)伯灵顿的mRNA水平proapoptotic因素增加每组中。然而,与修改的ERC组相比,伯灵顿SDF-1-pretreated伦理委员会组中表达水平明显降低(图 3(一个)伯灵顿,我 pgydF4y2Ba < 0.001 )。和伯灵顿mRNA表达AMD3100-pretreated ERC组高于未改性ERC组(图 3(一个)伯灵顿,我 pgydF4y2Ba < 0.01 )。在SDF-1-pretreated ERC组,bcl - 2 mRNA水平,抗凋亡因子,bcl - 2、Bax mRNA表达率最高(SDF-1-pretreated ERC组 vs。修改的ERC组:图 3(一个)第二,bcl - 2, pgydF4y2Ba < 0.001 ;图 3(一个)第三,bcl - 2 /伯灵顿, pgydF4y2Ba < 0.001 )。相比之下,bcl - 2水平和bcl - 2 /伯灵顿比AMD3100-pretreated ERC组显著降低(AMD3100-pretreated ERC组 vs。修改的ERC组:图 3(一个)第二,bcl - 2, pgydF4y2Ba < 0.001 ;图 3(一个)第三,bcl - 2 /伯灵顿, pgydF4y2Ba < 0.001 )。这些结果表明,SDF-1-pretreated伦理委员会可能发挥作用在减轻脓毒症通过减少细胞凋亡损伤器官。

预处理与SDF-1伦理委员会在分子水平上进一步改善赔偿败血症的过程。(一)小鼠伯灵顿的信使rna表达水平和bcl - 2和bcl - 2、Bax mRNA表达率在肝组织中。(b)增殖细胞核抗原在肝脏的免疫组织化学染色图像,正常对照组(我),(ii)治疗组(3)修改的ERC组(iv) AMD3100-pretreated ERC组,(v) SDF-1-pretreated伦理委员会组织,(vi)的百分比PCNA-positive细胞/高分辨率(400 x)在肝脏。统计分析是由单向方差分析其次是迷幻药测试, n = 6 。 ∗ pgydF4y2Ba < 0.05 , ∗ ∗ pgydF4y2Ba < 0.01 , ∗ ∗ ∗ pgydF4y2Ba < 0.001 。酒吧图表表示 的意思是 ± SD 。缩写:伦理委员会:子宫内膜再生细胞。

探讨SDF-1-pretreated伦理委员会对肝组织细胞增殖的影响,我们进行了免疫组织化学测量PCNA蛋白在肝组织。如图 3 (b),PCNA-positive更高比例的细胞,细胞增殖。的结果,可以看出ERC治疗后肝细胞的增殖活动增加(图 3 (b)第六,修改的ERC组 vs。治疗组:PCNA+细胞%, pgydF4y2Ba < 0.001 ),治疗SDF-1-pretreated伦理委员会后,细胞增殖活动进一步加强(图 3 (b)第六,SDF-1-pretreated ERC组 vs。修改的ERC组:PCNA+细胞%, pgydF4y2Ba < 0.05 )。上述结果表明,SDF-1-pretreated伦理委员会可以进一步改善损失通过促进肝脏组织的修复和再生。

 3.6。预处理与SDF-1进一步加强伦理委员会在脓毒症的抗炎效果

探讨SDF-1对伦理委员会的免疫调节能力的影响,我们对炎性因子水平在肝脏,肺,血清。如数据所示 4和 5肿瘤坏死因子- α和il - 1 β水平明显下降(数字 4(一)和 4 (b)肿瘤坏死因子- α, pgydF4y2Ba < 0.001 ,il - 1 β, pgydF4y2Ba < 0.001 ;数据 5(一个)和 5 (b)肿瘤坏死因子- α, pgydF4y2Ba < 0.001 ,il - 1 β, pgydF4y2Ba < 0.001 ),而il - 4和il - 10水平明显高于(数字 4 (c)和 4 (d)il - 4, pgydF4y2Ba < 0.001 il - 10, pgydF4y2Ba < 0.001 ;数据 5 (c)和 5 (d)il - 4, pgydF4y2Ba < 0.001 il - 10, pgydF4y2Ba < 0.001 在修改的ERC组比未处理组。在SDF-1-pretreated ERC组,TNF - α和il - 1 β水平进一步降低(数字 4(一)和 4 (b)肿瘤坏死因子- α在肝脏, pgydF4y2Ba < 0.01 肿瘤坏死因子- α在肺, pgydF4y2Ba < 0.05 ,il - 1 β, pgydF4y2Ba < 0.05 ;数据 5(一个)和 5 (b)肿瘤坏死因子- α在肝脏, pgydF4y2Ba < 0.01 肿瘤坏死因子- α在肺和血清, pgydF4y2Ba < 0.05 ,il - 1 β在肝脏和血清, pgydF4y2Ba < 0.05 ,il - 1 β在肺, pgydF4y2Ba < 0.01 ),而il - 4和il - 10含量进一步增加(数据 4 (c)和 4 (d)il - 4, pgydF4y2Ba < 0.05 肝脏中,il - 10, pgydF4y2Ba < 0.05 ,il - 10在肺癌、 pgydF4y2Ba < 0.001 ;数据 5 (c)和 5 (d)肝脏中,il - 4, pgydF4y2Ba < 0.01 肺,il - 4, pgydF4y2Ba < 0.05 血清中il - 4, pgydF4y2Ba < 0.001 肝脏中,il - 10, pgydF4y2Ba < 0.05 ,il - 10在肺癌、 pgydF4y2Ba < 0.001 血清中il - 10, pgydF4y2Ba < 0.01 ),而修改的ERC组。以上有效的免疫调节效应显著的减毒AMD3100-pretreated ERC组(数字 4和 5,AMD3100-pretreated ERC组 vs。修改的ERC组)。如图 4 (e)在SDF-1-pretreated ERC组,有显著减少NF - κB mRNA表达在肝脏和肺组织(图 4 (e),SDF-1-pretreated ERC组 vs。修改的ERC组:NF - κB, pgydF4y2Ba < 0.01 )。结果表明,SDF-1预处理明显提高伦理委员会的抗炎和免疫调节特性在脓毒症的过程中。

预处理与SDF-1进一步加强伦理委员会在脓毒症的抗炎效果。小鼠肿瘤坏死因子-的信使rna表达水平 α(一)、il - 1 β(b)、il - 4 (c), il - 10 (d)和NF - κB (e)在肝脏和肺组织。统计分析是由单向方差分析其次是迷幻药测试, n = 6 。 ∗ pgydF4y2Ba < 0.05 , ∗ ∗ pgydF4y2Ba < 0.01 , ∗ ∗ ∗ pgydF4y2Ba < 0.001 。酒吧图表表示 的意思是 ± SD 。缩写:伦理委员会:子宫内膜再生细胞。

预处理与SDF-1进一步加强伦理委员会在脓毒症的抗炎效果。小鼠肿瘤坏死因子的蛋白质浓度 α(一)、il - 1 β(b)、il - 4 (c)和il - 10 (d)在肝脏,肺,血清。统计分析是由单向方差分析其次是迷幻药测试, n = 6 。 ∗ pgydF4y2Ba < 0.05 , ∗ ∗ pgydF4y2Ba < 0.01 , ∗ ∗ ∗ pgydF4y2Ba < 0.001 。酒吧图表表示 的意思是 ± SD 。缩写:伦理委员会:子宫内膜再生细胞。

 3.7。预处理与SDF-1进一步加强伦理委员会在脓毒症的抗氧化效果

确定SDF-1预处理的作用在氧化应激的伦理委员会,我们检查了mRNA的表达诱导一氧化氮合酶(间接宾语),血红素加氧酶1 (HO-1)、超氧化物歧化酶(SOD)、核转录因子红细胞两个相关因子2 (Nrf2)在肝组织SOD活性和MDA含量。如图 6治疗组,伊诺mRNA水平和MDA浓度(氧化应激产品)都增加(数据 6(一)和 6 (b)治疗组 vs。修改的ERC组:间接宾语, pgydF4y2Ba < 0.001 ;MDA, pgydF4y2Ba < 0.001 )。伦理委员会的高度表现出显著的抑制作用伊诺mRNA水平和MDA浓度,和SDF-1预处理增强伦理委员会的表达下调伊诺mRNA水平和MDA浓度(数字 6(一)和 6 (b),SDF-1-pretreated ERC组 vs。修改的ERC组:间接宾语, pgydF4y2Ba < 0.05 ;MDA, pgydF4y2Ba < 0.001 )。与修改的ERC组相比,Nrf2 mRNA水平的抗氧化应激因素,HO-1, SOD,总SOD活性显著增加在SDF-1-pretreated ERC组(数字 6 (c)- - - - - - 6 (f)Nrf2, pgydF4y2Ba < 0.01 ;HO-1, pgydF4y2Ba < 0.001 ;草皮, pgydF4y2Ba < 0.01 ;T-SOD, pgydF4y2Ba < 0.001 )。此外,抗氧化压力因素表达和总SOD活性AMD3100-pretreated ERC组显著低于未改性ERC组(数字 6 (c)- - - - - - 6 (f),AMD3100-pretreated ERC组 vs。修改的ERC组:Nrf2, pgydF4y2Ba < 0.05 ;HO-1, pgydF4y2Ba < 0.01 ;草皮, pgydF4y2Ba < 0.05 ;T-SOD, pgydF4y2Ba < 0.001 )。这些数据表明,SDF-1-pretreated伦理委员会可以显著调节氧化应激障碍在肝脏组织。

预处理与SDF-1进一步加强伦理委员会在脓毒症的抗氧化效果。小鼠伊诺的信使rna表达水平(a), Nrf2 (c), HO-1 (d), SOD (e), T-SOD活动(f),并在肝脏MDA浓度(b)。统计分析是由单向方差分析其次是迷幻药测试, n = 6 。 ∗ pgydF4y2Ba < 0.05 , ∗ ∗ pgydF4y2Ba < 0.01 , ∗ ∗ ∗ pgydF4y2Ba < 0.001 。酒吧图表表示 的意思是 ± SD 。缩写:伦理委员会:子宫内膜再生细胞。

 4所示。讨论

SDF-1 / CXCR4通路起着至关重要的作用在间充质干细胞移植,分泌( 28),和免疫调节 29日]。它还一直在几项研究证明人类伦理委员会能够迁移到受伤的网站在小鼠和免疫调节中发挥治疗作用[ 9, 13]。然而,SDF-1 / CXCR4的作用途径的疗效伦理委员会需要更多的疾病模型中阐明。在当前的研究中,我们已经证明,在小鼠脓毒症模型中,伦理委员会的免疫调节和抗氧化能力显著增强了SDF-1预处理。与修改的伦理委员会相比,伦理委员会的有益的治疗能力使用AMD3100(强大的趋化因子受体CXCR4受体拮抗剂,能有效地阻止SDF-1 / CXCR4信号通路)的功能明显削弱。

在目前的研究中, 在体外实验表明,SDF-1预处理可以提高表面的趋化因子受体CXCR4的表达伦理委员会(图 1(一)), 在活的有机体内实验证实,高表达的趋化因子受体CXCR4在老鼠(图人类伦理委员会可能会持续下去 1 (b))。SDF-1趋化作用下产生在受伤的网站,CXCR4-expressing细胞可以迁移到相应的网站( 28]。增加了伦理委员会的趋化因子受体CXCR4表达表面促进伦理委员会的炎症损伤的趋化性和迁移网站( 9],它保证了伦理委员会的治疗效果更充分地实现在同一治疗剂量。更重要的是,已经证明伦理委员会也可以分泌SDF-1水平高,是吗 9824年 ± 1700年 pg / 毫升 在文化上层清液用ELISA ( 11]。在我们的实验中,结果表明,SDF-1损伤器官的表达水平明显增加SDF-1-pretreated ERC组(图 1 (b))。研究表明,SDF-1可以促进巨噬细胞的转化到抗炎2型细胞表型( 30.),可以限制约束单核细胞炎症反应的损伤发展的网站( 31日]。在当前的研究中,我们发现伦理委员会与过表达趋化因子受体CXCR4可能达到损伤网站根据SDF-1趋化性和能分泌SDF-1招募更多的伦理委员会监管免疫失衡,减轻组织损伤。

在心肌缺血再灌注模型中,SDF-1 / CXCR4的过度激活途径维持心肌细胞线粒体膜电位和膜透性的抵抗氧化应激损伤( 32]。此外,有研究表明SDF-1 / CXCR7通路的激活(另一个信号通路由SDF-1,但功能不同于SDF-1 / CXCR4)内皮祖细胞生成一个重要的抗破坏性损伤引起的氧化应激( 33]。此外,阻塞SDF-1 / CXCR7轴或淘汰赛Nrf2剥夺了内皮祖细胞的抗氧化应激损伤( 33]。在当前的研究中,在SDF-1-pretreated ERC组,Nrf2, HO-1, SOD mRNA表达和T-SOD活动显示显著增加(图 6),与此同时,伊诺mRNA表达和MDA浓度明显下降(图 6)。值得注意的是,伊诺扮演着一个重要的角色在促进氧化应激损伤( 34产品),MDA是一种氧化应激( 35]。综上所述,SDF-1预处理氧化反应显著提高伦理委员会的监管能力障碍。SDF-1由伦理委员会可能与SDF-1交互/分泌趋化因子受体CXCR4轴和SDF-1 / CXCR7轴在当地组织发挥抗氧化应激效应。

SDF-1主要通过促进血管生成来实现组织修复损伤领域通过与血管生成活动招募骨骨髓来源的细胞在外周血 36]。此外,趋化因子受体CXCR4表达升高在伦理委员会表面促进迁移的伦理委员会受伤的网站( 9),使伦理委员会在组织修复中发挥作用。先前的研究已经表明,PCNA蛋白水平与组织修复的能力呈正相关( 37]。SDF-1-pretreated伦理委员会组织,免疫组织化学结果表明PCNA-positive细胞的比例明显高于其他组(图 3),这表明SDF-1提高伦理委员会的能力,促进细胞增殖和组织修复。此外,PCNA中也扮演了重要的角色在细胞凋亡的调节。增殖细胞核抗原procaspase-3/8/9可以抑制他们的绑定激活,防止细胞凋亡( 38]。此外,通过减少伯灵顿SDF-1可以保护细胞免于凋亡蛋白bcl - 2和增加蛋白质和bcl - 2 /伯灵顿比( 39]。此外,bcl - 2表达的增加和减少的活动caspase-3可以显著改善脓毒性小鼠的生存( 40]。总之,SDF-1通过伦理委员会的分泌可能是一个伦理委员会,以减轻组织损伤的机制。

在当前的研究中,我们主要讨论了SDF-1-pretreated伦理委员会的积极治疗效果对肝脏和肺部传染病;然而,我们知道,脓毒症是一种全身性炎性疾病,涉及许多器官的呼吸,循环系统、消化系统和神经系统。我们认为,伦理委员会也可能有积极影响的救济损害肝脏和肺部以外的器官。考虑到SDF-1的显著改善人类伦理委员会的疗效,SDF-1-pretreated伦理委员会也可以发挥重要作用在治疗其他疾病如自身免疫性肝炎、急性胰腺炎、急性心肌梗塞。此外,抗感染治疗是临床的治疗脓毒症的一个重要策略,和抗生素的使用可以直接清除病原体。SDF-1-pretreated伦理委员会的角色在脓毒症的治疗主要是调节无序炎症和氧化应激反应。因此,我们推测,SDF-1-pretreated伦理委员会的联合效应和抗生素临床应用的协调,而不是相互矛盾的。然而,联合使用的可行性和安全性SDF-1-pretreated伦理委员会和抗生素在脓毒症需要进一步调查。

在临床应用的安全条款,伦理委员会已经在人类多发性硬化的治疗被证明安全( 41]。此外,超过1年的随访期间,没有不良免疫反应和治疗相关的不良反应发生在患者静脉或鞘内注射伦理委员会( 41]。病例报告的同种异体伦理委员会结合脐带血CD34阳性细胞缺血心肌病的治疗,也没有治疗相关的不良反应报道( 42]。从现有的知识伦理委员会,我们可以明白,伦理委员会的安全应用在人体可以基本保证。然而,伦理委员会仍然是一个细胞类型,并没有大规模的临床验证,其安全性需要进一步澄清。

目前的研究表明,SDF-1已显著改善了伦理委员会在模型小鼠脓毒症的治疗效果在缓解sepsis-related症状,减少组织损伤,调节炎症不平衡,缓解氧化应激。然而,它仍然需要进一步的研究来阐明更详细的机制SDF-1-pretreated伦理委员会的改善治疗效果。进一步研究伦理委员会和细胞疗法的进一步发展,SDF-1——经过伦理委员会将为脓毒症的临床治疗提供一个新的视角或更多疾病。

 5。结论

在这项研究中,我们已经表明,SDF-1预处理在伦理委员会的疗效有显著改善小鼠脓毒症模型,主要反映在减轻sepsis-related症状,减少组织损伤,调节炎症不平衡,缓解氧化应激。趋化因子受体CXCR4表达的增加引起的表面上的伦理委员会SDF-1预处理的关键是伦理委员会的改善治疗效果。然而,更详细的治疗效果的改善机制SDF-1-pretreated伦理委员会要求进一步研究阐明。此外,SDF-1-pretreated伦理委员会预计将在今后更广泛的临床应用。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

 信息披露

赵w·金,y, y胡锦涛co-first作者在本文。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 作者的贡献

胡赵w·金,y, y设计进行研究和分析数据。w·金和y赵起草了手稿。x, y .秦,d . d . Yu香港进行了研究。h·王构思研究中,参与研究设计和协调,帮助起草和编辑手稿。所有作者阅读和批准最终的手稿。

 确认

这项工作是支持由中国国家自然科学基金(81273257和81273257号),天津市应用基础及前沿技术研究格兰特(没有。14 jczdjc35700)、天津市自然科学基金(没有。18 jczdjc35800)和天津医科大学人才基金HW。

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