SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi 10.1155 / 2019/6279721 6279721 评论文章 口腔颌面部骨组织再生:综述干细胞的应用和新的策略来改善血管化 吴 薇薇安 1 2 举行 马可·N。 2 Bravenboer 娜塔莉 3 十Bruggenkate 克里斯蒂安·M。 2 金 剑锋 1 https://orcid.org/0000 - 0001 - 7661 - 199 x Klein-Nulend Jenneke 1 斯考尔滕 恩格尔伯特·a·j·M。 2 小笠原群岛 渡边 1 口腔细胞生物学 学术中心牙科阿姆斯特丹(ACTA) sccp阿姆斯特丹大学和阿姆斯特丹 阿姆斯特丹运动科学 阿姆斯特丹 荷兰 acta.nl 2 口腔颌面外科学系/口腔病理学 阿姆斯特丹大学医疗中心和学术中心牙科阿姆斯特丹(ACTA) sccp阿姆斯特丹 阿姆斯特丹运动科学 阿姆斯特丹 荷兰 vu.nl 3 临床化学部门 阿姆斯特丹大学医疗中心 sccp阿姆斯特丹 阿姆斯特丹运动科学 阿姆斯特丹 荷兰 vu.nl 2019年 30. 12 2019年 2019年 15 11 2019年 13 12 2019年 30. 12 2019年 2019年 版权©2019邬君梅等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

骨组织工程技术是一种很有前途的替代使用自体骨移植重建口腔颌面骨缺陷区域。然而,对于成功的骨再生,足够的血管化是一个先决条件。本文提出并讨论了干细胞的应用和新的策略来改善血管化,这可能会导致可行的临床应用。多个来源的干细胞已经调查了骨组织工程。间质血管分数(SVF)人类脂肪组织被认为是一种很有前途的单一来源的异构人口的基本细胞,在别人,成骨和血管生成潜力。增强血管化组织工程移植物可以通过不同的机制:血管长在肉内直接从周围宿主组织植入移植物,亦然,或与此同时。可以增强血管的生成到植入移植物(i)优化支架的材料性质和(2)他们的bioactivation将生长因子或细胞播种。从植入移植物血管长在肉内直接对宿主组织可以通过合并移植物(我)的微血管网络或(ii)微血管片段(MF)。后者可能会刺激血管的生成和结果上的动作,因为他们包含像SVF血管生成的干细胞,以及血管矩阵碎片。两种脂肪tissue-derived SVF和MF细胞来源的临床可行性由于他们可以收获大量应用于一步手术。 During the past years, important advancements of stem cell application and vascularization in bone tissue regeneration have been made. The development of engineered 在体外3 d模型模仿骨缺损环境会促进骨组织工程的新策略。未来成功的临床应用需要创新调查增强血管化。

 1。介绍

恢复批评-大小的骨缺损患者,手术需要重建。批评-大小的缺陷不会自发愈合或再生超过10%的病人的一生期间失去的骨头( 1]。这些骨缺陷可能造成系统性或地方的原因。系统性的条件包括先天性异常( 2),一般疾病( 3),和药物( 4),而当地条件包括炎症( 5[]或创伤性损伤,如事故 6]或牙科和手术治疗。牙齿治疗,如拔牙( 7),和手术治疗方法,如手术切除的良性或恶性肿瘤 8),可能会导致巨大的颌骨缺损。

骨移植过程进行重建骨缺陷( 9]。在这些外科手术,自体仍被认为是“黄金标准”由于成骨的的基本组合,论述,综合分析属性。然而,自体有一些缺点,例如,施主能级发病率和移植组织的有限。在某些情况下,骨替代品,如移植、异种移植、alloplasts,被用作替代自体骨移植,但这些骨替代品缺乏成骨的,有和血管生成潜力( 10]。

不幸的是,理想的骨再生技术和材料还没有被开发出来。然而,最近的事态发展在组织工程导致了新的更好的治疗方案称为“骨组织工程细胞。”在这种方法中,支架与间充质干细胞(msc)和/或osteoprogenitor外部来源的细胞植入骨头缺陷。的 体外种子细胞在支架中发挥关键作用,编排在目标站点骨形成的机理。多种技术进行了调查,应用各种干细胞细胞来源和加工协议( 11]。此外,不同的支架类型用于携带细胞( 12]。

背后的基本原理的应用msc和/或osteoprogenitor细胞在骨形成是他们的关键作用。自然骨形成的预处理和产后发展口腔颌面面积是膜内的执行通过招募骨髓间充质细胞。这些细胞进行成骨细胞的分化和启动新骨形成的缺陷。换句话说,这种方法的目的是通过模仿生物诱导骨再生过程发生在胚胎发生( 13, 14]。

msc促进骨再生的机制可以由移植细胞的移植到新再生组织,分化为成骨细胞,最终将分泌类骨质和启动矿化( 15- - - - - - 17]。此外,msc可以提高骨再生间接通过旁分泌的影响,即。分泌的细胞因子和生长因子,如改变坏死因子- α(肿瘤坏死因子- α),血小板源生长因子(PDGF), (il - 1)及il - 6的分泌。这些因素可能招募居民msc分泌再生网站( 18, 19]。

在骨组织工程细胞,应用msc使用两种不同的方法。第一个方法是直接移植msc和/或osteoprogenitor细胞结合脚手架(外部脚手架)到bone-defected网站,这是一种 原位组织工程( 20., 21]。使用自体微粒松质骨和骨髓osteoprogenitor细胞的来源和msc。在这种方法中,支架的功能作为一个框架( 22]。第二种方法是移植msc孤立(通常从病人),扩大 体外播种,足够的三维(3 d)支架(内部支架)和扩散和/或predifferentiated控制培养条件( 23]。这样一个脚手架作为载体的细胞和临时矩阵而细胞产生细胞外基质(ECM),骨形成需要( 24]。

一个重大的挑战在骨组织工程植入移植的血管化。移植物的生存需要快速和足够的血管化。因为氧气的数量是有限的扩散距离只有~ 150 - 200 μ从供应血管、细胞躺除此之外生理边境遭受缺氧( 25]。在这种情况下,msc无法生存,因为他们不能适应他们的葡萄糖消耗和不具备必要的糖酵解储备来维持新陈代谢超过三天( 26]。新见解强调的重要性与能源相关的细胞代谢所需的氧气和营养,最后细胞生存。再生组织超过200 μm超过的能力从组织和营养供应和废物清除,因此,需要一个亲密的血管供应网络( 25]。新血管形成以及有效的血液供应是一个先决条件。

本文的目的是展示和讨论干细胞应用的发展,形成血管,和骨再生在口腔颌面地区,强调人的下巴。此外,我们提出新的策略来改善当前的技术,这可能会导致可行的临床应用。

 2。干细胞的来源

成体干细胞,间充质干细胞(msc),主要应用于骨组织工程孤立于各种组织。干细胞的临床应用来源口腔颌面地区源自骨髓,脂肪组织( 27),和牙科组织( 28, 29日]。 在体外和 在活的有机体内动物研究报道了胚胎干细胞的应用(ESCs) [ 30.- - - - - - 32)和诱导多能干细胞(万能) 33在骨组织工程中)。然而,这些ESCs和万能提高几个严肃的道德及安全隐患,如畸胎瘤的形成,它继续阻碍临床实现( 34]。在图 1,干细胞的不同来源和不同阶段的应用进行了说明:未分化,分化初期,或分化。干细胞的不同阶段分类如下:

未分化:多功能成人msc、多能的ESCs或万能

早期的分化:msc分化对特定的谱系,如成骨的血统

分化:专门的细胞,如成骨细胞

干细胞来源的概述及其阶段(未分化、分化早期或分化)的应用程序。成体干细胞,目前应用于临床研究检索从骨髓、脂肪,或牙科组织(一个)。应用这些细胞未分化,分化初期,或分化阶段支架(b)播种。干细胞应用的支架在临床试验中再生骨缺陷,如下颌骨缺损(c),胚胎干细胞和成体干细胞,这是第一个刺激诱导多能干细胞(d),应用于支架上的(早期)分化阶段(e)。他们的应用程序在临床试验中仍然需要设想(c)。请注意,在(c)所示的下颌骨缺损,未分化的干细胞。然而,干细胞应用于这样的骨缺陷也可能是早期分化或分化。

临床适用于涉及干细胞的组织工程重点是使用patient-derived(成年人)未分化的干细胞,鉴于终末分化细胞难以扩大 体外相对于高增殖干细胞/祖细胞。干细胞的使用也是旨在实现一个完整的生理修复过程,不仅包括MSC-mediated激活骨形成,而且新血管形成。不过,它是关键的重要的禁止不必要的副作用,如畸胎瘤的形成可能发生的ESCs和万能。

在以下,目前的概况 在活的有机体内应用干细胞来源。此外,表 1概述了最近的临床试验,发表在2015年,1月1日和11月1日,2019年,来自人体干细胞的成功应用。“一个成功应用”被认为是一种重要的测量结果的补充msc。大多数的这些研究调查骨形成作为一个基于摄影测量结果,(锥体束)计算机断层扫描(CT) (CB)、microcomputed断层扫描(CT机),或histomorphometric和/或组织学测量。作为一个未来的方向,这将是有趣的探讨形成血管在这些情况下,自增强血管化预计将与增强成骨效果观察到由于msc的补充。所有的完整概述临床研究应用msc(早些时候被描述 35]。

概述临床试验申请人为干细胞在骨组织工程应用程序/调查来证明 在活的有机体内的可能性。

干细胞来源 干预 支架材料 临床过程 参考
骨髓
后髂嵴 吸入集中 FDBA, PRP 上颌窦底提升 Bertolai et al。 141年]
后髂嵴 吸入集中 DBBM 上颌窦底提升 Pasquali et al。 142年]
后髂嵴 在体外培养 βtcp 上颌窦底提升 Kaigler et al。 39]
后髂嵴 在体外培养 βtcp 牙槽裂重建 Bajestan et al。 43]
后髂嵴 吸入集中 上校,脉冲重复频率,nano-HA 牙槽裂重建 Al-Ahmady et al。 143年]
后髂嵴 在体外培养 HA-SI 牙槽裂重建 哈利法塔,戈马( 144年]
后髂嵴 吸入集中 CGF坳, 颌骨缺损重建(去核后囊肿) Talaat et al。 145年]
结节 在体外培养 中国人民解放军,PRP 牙周再生过去 巴巴et al。 41]
脂肪组织
腹部 吸入集中于SVF βtcp或BCP 上颌窦底提升 普林斯et al。 59]
颊脂肪垫 在体外培养 DBBM, AB 牙槽裂重建 Khojasteh et al。 60]
腹部 在体外培养 - - - - - - 下颌髁突骨折再生 Castillo-Cardiel et al。 61年]
牙科组织
骨膜 样本组织的机械解集 PLGA,哈 上颌窦底提升 Baena et al。 68年]
纸浆 样本组织的机械解集 上校 牙套保护 蒙蒂et al。 67年]
骨膜 样本组织的机械解集 上校 牙套保护 D '阿基诺等。 66年]
纸浆 样本组织的机械解集 上校 摘要过去牙周缺损 Ferrarotti et al。 69年]

中国人民解放军:聚交酯酸; βtcp: beta-tricalcium磷酸盐;FDBA:冻干异体骨;PRP:富含血小板血浆;BCP:双相磷酸钙(羟基磷灰石/磷酸三钙);DBM:软化骨基质;阿瑟:自体骨;上校:胶原蛋白海绵;方法:集中生长因子;HA:羟磷灰石;PLGA:保利(lactic-co-glycolic酸); SI: silica.

骨髓是第一个源报道含有msc ( 36]。直到今天,成人骨骨髓来源干细胞(bmsc)是最常见的类型的msc在骨组织工程调查。几个bmsc的成功应用 体内在口腔颌面地区已报告(表吗 1)。bmsc的应用程序中有两种不同的干预措施:(1)使用骨髓抽出物(集中),整个组织包含bmsc的分数,和(2)的使用 在体外培养bmsc(扩大有或没有分化因素)(表 1)。集中骨髓相比,吸入noconcentrated送气音似乎有更高的成骨的潜力 在活的有机体内( 37]。成功的临床试验进行的概述这个细胞来源如表所示 1。

几项研究显示,有前景的结果应用bmsc在口腔颌面外科手术区域。上颌窦底高程的一些研究提出histomorphometrical数据显示增加新骨形成3到4个月后比单独使用骨替代传统方法( 38, 39]。Kaigler等人显示加速骨再生在提取牙齿套接字应用bmsc或明胶海绵相比控制(saline-soaked明胶海绵) 40]。巴巴等人进行了一项I / II期临床试验,涉及十牙周炎患者,他们需要外科手术过去不少缺陷,应用骨骨髓来源干细胞与生物可降解3 d-poly-lactic-acid-based脚手架和富含血小板血浆。12个月后,骨缺损临床和放射学相比,显著改善传统牙周手术没有干细胞的应用。这些结果表明成功的临床应用再生牙周组织,包括骨组织( 41]。在牙槽裂手术,几个临床试验,主要是案例报告,与bmsc的应用建议可喜的成果,但完整的重建(骨填充)广泛的裂缺陷没有被证明( 42, 43]。相比之下,Hermund et al。 44)显示,骨质密度和高度之间没有区别对照组(贪污的混合物组成的牛骨替代和自体骨颗粒)和测试组(相同的支架,补充检索的bmsc的结节和培养 在体外上颌窦底高程后)。

不幸的是,综合应用具有局限性:骨髓愿望是捐献者的入侵而痛苦的过程,和细胞检索是稀缺的,因为人类骨髓BMSC的频率相当低(0.001% - -0.01%) 45]。因此,新鲜骨髓吸入可能导致过低的数量和浓度bmsc施加实质性的成骨的影响( 37]。因此, 在体外文化扩张需要获得足够数量的细胞,临床应用( 46]。这个细胞扩张,然而,需要做一个艰难的,昂贵的,耗时的良好生产规范(GMP)实验室。其他限制包含在细胞增殖和分化能力扩张的损失( 47, 48)和病原体污染的风险增加和遗传转化 49, 50]。最后但并非最不重要,,增殖,分化潜力的bmsc随年龄增加而下降( 51]。

脂肪tissue-derived间充质干细胞(对asc)在成人干细胞疗法开了有吸引力的新的可能性。对asc显示很多相似之处bmsc对表面标记资料,multilineage,和增长潜力的属性( 52]。然而,与其他来源(骨髓、牙科和胚),脂肪组织具有以下优点:(a)它有一个高茎cell-to-volume比率[ 53, 54),(b)干细胞频率老化(更敏感 55),(c)收获可以很容易地根据需要,高档和(d),它可以处理在短时间内获得高纯度ASC准备(居住在间质血管分数(SVF))。此外,SVF附加内的多功能细胞支架材料非常快,繁殖迅速,可以分化向在其他成骨的血统( 56, 57]。

举行了和他的同事们制定的概念对asc一步手术(OSP)应用骨再生的组织( 58]。收获后脂肪组织的外科医生,对asc SVF-containing可以播种在支架材料没有文化扩张。然后ASC脚手架构造可以植入,所有在同一手术。这一步手术的明显的优势不仅是其patient-friendliness也降低成本,因为第二次外科手术和昂贵的 在体外培养措施是可以避免的。

多个 在体外的研究取得了重要进步对asc在骨组织工程中的应用( 32]。最近,在临床试验中获得的结果也成功(表 1)。第一个临床试验的结果对asc评估的应用表明,它是一个可行的,安全,有效的治疗选项在颚骨再生 59]。王子等人在split-mouth设计表明,患者上颌窦底高程对asc牙科植体放置应用程序受益的。骨和骨样的百分比较高研究活检(SVF补充不同的陶瓷骨替代品)比在控制活检(陶瓷只侧一侧)(54)。SVF补充的累加效应是独立的骨替代品 β磷酸三钙或双相磷酸钙(羟基磷灰石/磷酸三钙) 59]。Khojasteh et al。 60对asc)使用来自颊脂肪垫, 在体外耕地,播种软化牛骨矿物质(DBBM)和自体骨(AB),在牙槽裂重建。锥beam-computed断层摄影术治疗后6个月显示更多的骨形成测试组对asc的补充。Castillo-Cardiel et al。 61年)治疗下颌骨髁突骨折与腹部对asc的检索 在体外培养和注射骨折部位。12周后手术治疗,补充的测试组对asc骨化率高了37%相比传统治疗(对照组)。SVF收获到目前为止的一个缺点是它是在全身麻醉下进行,需要住院治疗(短)。同时,术后护理和投诉都被认为。但是,使用局部麻醉临床研究正在进行,这可能会扩大这种术中方法的适用性。

牙科组织提供一些干细胞的数量,包括纸浆的清新,和成人牙齿牙周韧带,牙科卵泡( 62年]。牙科tissue-derived干细胞(DSCs)通用的间充质干细胞的特性,如自我更新和multilineage分化成chondrogenic,成骨、脂肪形成的细胞谱系。此外,DSCs也显示神经源性和血管生成潜力( 62年]。已经证明DSCs不仅有能力生成的牙齿组织如牙本质/ pulp-like复合物还骨组织[ 63年, 64年]。干细胞human-exfoliated乳牙展览相比,可以更容易获得较高的扩散率和bmsc [ 65年]。

然而,发表临床研究稀缺(表与成功的结果 1)。D '阿基诺等。 66年)整体组织分数从骨膜组织使用机械disaggration,紧随其后的是浸泡的胶原蛋白海绵在生成的分类组织。钙化在牙套保护增强测试组和DSCs补充胶原蛋白海绵,相比对照组与卸载胶原蛋白海绵。蒙蒂et al。 67年)使用从牙髓组织分数,紧随其后的是浸泡的胶原蛋白海绵类似的临床模型。移植后60天,测试站点(DSCs)补充显示更强的防辐射相比,控制站点(胶原蛋白海绵)。组织学分析显示与哈弗斯系统分化良好型的骨形成在测试网站更多的骨形成。Baena et al。 68年)使用整个组织分数从骨膜组织播种在保利(lactic-co-glycolic酸)(PLGA)支架在上颌窦底高程与羟基磷灰石(HA)手术。他们表现出增加的比例至关重要的矿化组织两个periosteum-derived干细胞治疗组和PGLA /公顷,对对照组PGLA /公顷或软化牛骨矿物质,经组织学分析和影像学评估在6个月后治疗。Ferrarotti et al。 69年]显示临床成功应用后牙髓干细胞在胶原海绵过去牙周再生治疗后一年。

问题仍然开放,尽管是否低数量的细胞,自体SCs的DSCs可能成为一个有吸引力的来源骨再生。正在调查这个来源至少有十多个新试验进行中( http://www.clinicaltrials.gov)。

 3所示。在骨组织再生血管化

成功的骨组织再生需要的快速灌注和集成植入移植物与受体血管。新血管形成是通过血管生成和血管生成。血管生成是最初被描述为 新创血管形成angioblastic祖细胞的分化和装配在胚胎发生( 70年]。然而,最近,产后血管生成变得明显,成人新血管形成的主要因素。这种类型的产后血管生成被定义为的循环内皮祖细胞(epc)微血管微血管内皮的新发展( 71年, 72年]。

内皮祖细胞主要位于骨髓的干细胞小生境,以及一些人群外周血中循环。当发生伤害或组织损伤时,内皮祖细胞被认为动员从骨髓进入血液循环和组织修复家园网站的指导下信号如缺氧、生长因子、化学引诱物的信号,和趋化因子。内皮祖细胞入侵和在同一网站迁移和分化为成熟内皮细胞(ECs)和/或通过旁分泌调节既存的ECs juxtacrine信号( 73年]。

血管生成是指新血管从先前存在的血管。这个过程的第一步是激活宿主微脉管系统的植入网站通过血管生成生长因子,如血管内皮生长因子(VEGF)或碱性纤维母细胞生长因子( 74年]。这些因素可能来自不同的来源。他们可能是由宿主细胞组织本身由于植入过程组织损伤或炎症反应的结果植入贪污。

血管的内皮细胞衬里,允许新血管的形成,现有的小血管的萌芽 75年, 76年]。血管生成激活后,他们开始产生基质金属蛋白酶,导致基底膜的降解( 77年]。这是先决条件的后续迁移到周围间质,形态反映的血管芽和芽的形成。芽逐步成长为植入组织构造和彼此互连开发新blood-perfused微血管网络( 78年]。墙上的这些网络终于稳定生产的细胞外基质化合物和平滑肌细胞或周的招聘 79年]。

因此,成功的植入移植通过血管生成和血管生成的血管化是依赖于各种体液和细胞机制的协调序列,特别是主机之间的密切互动组织和植入移植物。这个过程允许通过扩展和重构组织生长和修复的血管网络( 73年, 80年]。

 4所示。骨组织工程中血管化策略

几种方法改善血管化,通过增强血管生成和血管生成,植入移植目前的调查。经典的血管化策略专注于刺激血管的生成到周围宿主组织植入移植(i)优化支架的材料性质和(2)bioactivation运载系统的生长因子或细胞播种。然而,新血管内皮细胞迁移和生理生长已经证明不超过~ 5 μm / h ( 81年]。因此,这些方法面临的问题足够形成血管移植物植入需要一个长时间的与主要组织损失由于缺氧条件。

为了克服这个问题,从植入移植物血管长在肉内直接对宿主组织提出了补充从宿主组织血管生成的植入移植物。这可以通过将移植物与(i)的微血管网络可以直接与血液灌注通过开发互联(融合)主机微脉管系统或(ii)微血管碎片后,迅速发展成微血管网络传输到主机组织(图 2)。在下面,概述当前和未来的可能性的角度对上述策略来增强血管化在骨组织工程。

概述的三个不同的血管化策略及其临床效果。首先,移植物植入(a)这完全取决于形成血管,血管生成,血管生成,从主机向贪污(b)。这导致移植物(c)的血管化不足。其次,prevascularized移植物植入宿主组织微血管(d)。大量的预制有一个次优的寿命(e),导致更少的微血管形成血管的移植对主机(f)。第三,微血管碎片的移植(g)迅速发展成微血管当植入宿主组织(h)。他们有助于形成血管(血管生成和血管生成)从移植到主机,从而增强血管化。形成血管从两个方向,即。从宿主组织,从贪污和(我)。

 4.1。支架的材料属性

支架材料的特性移植的血管生成中发挥重要作用。许多不同的骨组织工程支架材料进行了研究 在活的有机体内和 在体外,如聚合物、生物活性陶瓷和混合动力车(复合材料) 12]。

支架材料的化学成分被证明影响着床部位的血管生成过程。例如,保利(lactic-co-glycolic酸)(PLGA),羟磷灰石(HA),和牙本质支架植入后轻微的炎症反应,诱导血管生成反应和良好的血管化的移植后14天 78年, 82年]。相比之下,collagen-chitosan-hydroxyapatite水凝胶支架相同的体系结构诱发严重的炎症,导致周围组织中的凋亡细胞死亡和一个完全缺乏灶新成立的微血管 78年]。聚氨酯支架,它表现出一个优秀的 在活的有机体内为特征的生物相容性,已被证明是一个贫穷的血管化( 83年]。这些发现表明,支架材料略促炎的属性可能会刺激血管生成宿主组织应对支架植入材料。

生物材料研究了改善支架的组合属性。复合材料由两个或两个以上的材料的组合与不同的属性,每个显示特定的只有一些优点和缺点。Polymer-ceramic复合材料已成功地骨再生,超过单独使用这些材料时,获得的结果显示改进机械和生物的结果( 84年]。的组合PLGA(聚丙交酯和polyglycolide)和HA或 βtcp允许克服问题由于PLGA的酸性降解产物,可能引起组织坏死和负面影响neoangiogenesis,自哈 βtcp中和酸性降解产物的PLGA ( 85年]。

不仅化学成分而且支架的结构是足够的血管化的一个重要决定因素( 86年]。它应该包含分布式的、相互关联的毛孔和显示高孔隙度,以确保细胞渗透,消除血管的生成、营养扩散,和废物产品( 87年]。另一个关键组件,允许适当的细胞殖民(细胞支架内绑定到配体)是平均孔隙大小 88年]。最低推荐支架孔隙大小是100 μ米( 89年)基于赫伯特等人的早期作品。 90年),但随后的研究表明更好的骨植入物 毛孔 > 300年 μ 米 ( 91年, 92年]。相对较大的孔隙有利于直接骨生成,因为它们允许血管化和高氧化,而小毛孔导致软骨内骨化,虽然骨头长在肉内的类型取决于生物材料和几何的毛孔。然而,在孔隙度和孔隙大小设置一个上限约束与力学性能( 86年, 93年]。

 4.2。Bioactivation将生长因子或细胞支架的播种

一个常见的策略来改善支架血管化是血管生成宿主组织的刺激反应植入部位血管生成生长因子的结合。为此,VEGF ( 94年, 95年),基本成纤维细胞生长因子( 96年),血小板源生长因子( 97年),血管生成素( 98年)是最常用的因素。然而,有持续的担忧多种细胞因子和交付成本,潜在的毒性,和次优内皮迁移在大型组织移植。

另一个需要考虑的重要方面是,许多血管生成生长因子,细胞自发发布的与压力相关的条件下,包括缺氧。由于缺氧,bone-derived osteoblast-like细胞以及骨髓间充质干细胞(bmsc)已知解放等生长因子VEGF。基于这种细胞机制,加速血管化支架也通过播种与分化组织细胞支架( 99年, One hundred.[]或多功能干细胞 101年, 102年]。尽管bmsc已知有可能分化成血管细胞的定义,它已经表明,血管化在14天的观察到的加速度 在活的有机体内更强烈地依赖于解放VEGF的种子细胞分化潜能的bmsc [ 99年]。尽管有明显的加速形成血管细胞播种后,Tavassol et al。 One hundred.)表明,大多数种子osteoblast-like细胞死后14天的观察期间内 在活的有机体内植入的PGLA支架与osteoblast-like细胞播种。这表明这个方法本身并不足以加速血管化,确保种子细胞的生存。瞿et al。 103年)表明,转基因细胞可以有一个长期的血管生成生长因子的表达,独立于他们的缺氧状态。他们用碱性纤维母细胞生长因子转染bmsc播种在复合支架模型大鼠颅盖的批评-大小的缺陷。它加速形成血管和骨再生在4和8周与控制。然而,它也表明,血管生成生长因子VEGF的过度表达可能导致全球减少骨骼数量、组成的薄骨小梁不成熟的矩阵( 104年]。

 4.3。预成型的微血管网络

不同的方法prevascularize贪污 在体外播种的vessel-forming细胞支架正在接受调查。播种到支架后,这些细胞快速组装成不成熟的微血管。与上述方法专注于刺激血管的生成到植入移植物,prevascularization旨在生成预成型的微血管网络在移植前注入。植入后,这些网络可以被结合与血液灌注迅速与周围宿主微脉管系统( 80年]。

Proangiogenic细胞,如内皮细胞,内皮祖细胞,和壁画细胞和平滑肌细胞周围的周,被广泛用作细胞来源。等细胞来源包括成体干细胞,多能间充质干细胞从骨髓 105年, 106年)或脂肪组织( 106年- - - - - - 108年),诱导多能干细胞( 109年]也认为是适合这个目的的来源。

最初,内皮细胞和内皮祖细胞用于血管的形成,但这导致血管与次优的寿命( 110年]。由于数量有限的移植血管细胞存活很长时间,neovasculature未能招募义务血管周的细胞包括壁画细胞,因此不像本地人,多层微血管成熟( 111年]。为了克服这个问题,改善生存和增殖的基因转染血管细胞被建议使用( 110年, 112年]。然而,这种基因操纵熊一个致癌风险( 113年]。

一个更好的选择被调查似乎与壁画细胞内皮细胞的共培养。这些细胞是至关重要的稳定,成熟,和新成立的微血管的长期生存。小池百合子等。 114年]证明了稳定的微血管网络存活一年 在活的有机体内通过共培养人脐静脉内皮细胞(HUVECs)壁画前体细胞。这与微血管和HUVECs工程,后迅速退化60天( 110年]。然而,细胞prevascularization方法的局限性,这些方法通常需要复杂而耗时的细胞分离和培养过程。除此之外,他们的安全质量和成功是高度敏感的细胞分离,应用播种策略和种子细胞的数量。多项研究报道了一个关键的最佳比值血管细胞和组织细胞内的构造( 115年, 116年]。因此,很难想象他们的临床应用。

 4.4。微血管片段(MF)

Prevascularization方法通过细胞播种使用细胞隔离可能会导致不确定的结果。此外,使用正确的细胞比例难以确定。这导致了一个新颖的概念利用微血管片段(MF)的使用从脂肪组织中分离出来了短(5 - 10分钟)消化( 117年- - - - - - 119年]。MF是小动脉的的混合物、毛细血管和小静脉的血管段( 120年]。几项研究成功孤立MF从老鼠 117年, 118年和人类 119年在动物身上),移植脂肪tissue-derived MF。这些研究进一步证明了这些碎片迅速发展稳定,blood-perfused微血管网络植入后进入宿主组织。在文化、MF释放proangiogenic因素已经被证明血管内皮生长因子(VEGF)和碱性纤维母细胞生长因子(bFGF) [ 121年, 122年]。此外,微血管片段含有干细胞抗原(Sca) 1 / VEGFR-2-positive内皮祖细胞和间充质干细胞表达共同的标记,如CD44、CD73, CD90、CD117 [ 123年]。推测,微血管碎片的血管化潜力高(部分)造成这些干细胞数量。相比上面的描述细胞播种策略来生成 在体外预成型的微血管网络,隔离微血管片段的酶消化期要短得多(5 - 10分钟)比单一来源的细胞,不需要复杂和耗时 在体外潜伏期。此外,曼氏金融也可以获得患者用一步手术抽脂技术在局部麻醉的情况下( 124年]。

然而,曼氏金融采购并不避免使用的监管负担干细胞制剂通过酶消化,这被认为是“超过最低限度操纵”FDA和欧洲的教育津贴。因此,最近,很多工作是机械破坏组织的发展创造microfragmented脂肪组织/ nanofat (MFAT / NFAT)(综述Trivisonno等的研究( 125年])。

microfragmentation引人注目的是,发现的脂肪组织,使得微体系结构(细胞外基质与嵌入的间充质干细胞和微血管片段)的脂肪完好但扰乱了大多数成熟的脂肪细胞,表现出显著的血液浓缩vessel-stabilizing周和释放更多的生长因子和细胞因子参与组织修复和再生,通过血管增生明显,相比具有获得SVF [ 126年]。此外,microfragmented脂肪组织保持强有力的血管生成和抗炎作用 127年]。自体移植的机械处理脂肪组织已经成功地用于多种迹象,跨越同化妆品( 128年, 129年],骨科[ 130年, 131年),直肠病学( 132年]。

 5。未来的发展方向

未来调查在骨组织工程细胞应用程序应该专注于增强血管化,因为适当的血管化是一个成功的临床骨再生的先决条件。此外,由于现有的人类MSC收获方式的差异和他们是否直接应用没有培养和分离和培养 体外除了donor-dependent变异性有关骨形成能力,还需要进一步的调查来规范生产和质量的干细胞治疗应用。

细胞组织工程的一个有前途的未来方向颌骨重建与可行的临床应用是使用基质血管分数(SVF)人类脂肪组织。SVF被认为是一个“单一来源细胞组织工程由于其异构人口的基本细胞,即。,米ultipotent stem cells and progenitor cells, including endothelial cells, stroma cells, pericytes, preadipocytes, and hematopoietic cells. SVF also contains macrophages, which secrete a multitude of vascular growth factors and cytokines [ 133年]。

脂肪干细胞(对asc)在SVF附加,增殖,osteogenically区分磷酸钙支架( 134年和分泌多种生长因子 57]。对asc不仅被证明有成骨的潜力 在活的有机体内( 59),但还演示了血管生成可能在小鼠骨组织工程应用的关键( 135年]。这是支持的 在体外观察,对asc SVF分泌多种血管生成和凋亡生长因子( 136年],SVF高纯度与CD34 + CD45−细胞。CD34 +细胞能够刺激血管生成和参与新血管形成过程,促进缺血组织的愈合在小鼠模型 137年]。此外,它已经表明,如果培养在3 d支架,内皮细胞和基质细胞来源于SVF组装成血管结构,因此积极促进血管化组织工程骨移植和刺激他们的移植 在活的有机体内( 124年]。

第一个临床试验证实,SVF对asc /增强骨骼和血管形成能力( 59, 138年]。研究小组(骨替代(磷酸钙)结合SVF /对asc)显示更高的骨量,积极与血管形成与对照组(只有骨替代)上颌窦底高程模型( 138年]。CD34免疫组织化学分析,一个标记的内皮细胞和干细胞如内皮祖细胞和造血干细胞,显示更多的CD34 +血管SVF-supplemented组(SVF +)比骨头substitute-only集团(SVF)(图 3),表明proangiogenic SVF的效果。此外,vasculogenic SVF一直显示的效果 在体外( 139年]。

CD34免疫组织化学分析,一个标记的内皮细胞和干细胞如内皮祖细胞和造血干细胞,上颌骨骨活检的病人治疗 βtcp (a - c)。放大:200 x。酒吧代表规模100人 μm。总数CD34 +血管选择骨活检是从控制方面没有干细胞(白色酒吧; n = 3 )和用干细胞研究方面(黑条; n = 4 从患者) βtcp (b)。 βtcp: β磷酸三钙;注:本机骨;TZ:过渡区;SVF:间质血管分数;合计#:总数(改编自Farre-Guasch E, Bravenboer N,举行MN,舒尔腾EAJM,十Bruggenkate厘米,Klein-Nulend J, 2018年,材料,11日,161)。

进一步的调查也应该解决的可能性提高成骨的能力对asc治疗时间内的“一步手术。” 在体外结果对asc短(分钟)孵化与低剂量的骨形成protein-2 (BMP-2)在播种前支架上的细胞( βtcp和BCP)展示出了有前景的结果;即。,proliferation and osteogenic differentiation were enhanced by BMP-2 pretreatment, with concomitant downregulation of adipogenic gene expression. Stimulated gene expression of the osteogenic markers core binding factor alpha 1, collagen-1, osteonectin, and osteocalcin in the seeded ASCs was observed [ 134年]。

最近,一些研究表明,脂肪tissue-derived微血管片段(MF)显示血管化潜力高于SVF [ 118年, 126年]。然而,进一步 在体外和 在活的有机体内研究需要确认这些发现。MF和MFAT / NFAT变异的脂肪组织可能刺激未来发展特别是同源应用以来,监管负担可以避免和血管生成,抗炎和再生生长因子分泌属性出现至少平等但可能甚至高于collagenase-digested SVF [ 126年, 127年]。

应用的主要临床效益脂肪tissue-derived SVF, MF或MFAT / NFAT相比其他单细胞来源是本地的基本细胞的混合物可以收获大量一步手术。这使得临床应用脂肪tissue-derived SVF或MF可行,由于其较低的发病率和缩短治疗时间与传统治疗方法相比,如自体骨收获,骨骨髓来源干细胞、内皮细胞。

适当的 在体外3 d模型骨缺陷调查细胞骨组织工程技术,特别是血管化,缺乏。这样的模型将增强与宿主细胞之间的相互作用的理解环境骨生成和血管生成。此外,它将促进新血管化策略的可能性。目前利用2维模型 在活的有机体内动物模型有一些限制,包括可控性、再现性和灵活性的设计。最近,小说在三维模型的策略是模拟人体生理学研究 在体外,包括骨niche-on-a-chip和骨生物反应器( 140年]。

 6。结论

重要进步了关于干细胞的应用和开发新的策略来改善骨组织工程的血管化。然而,适当的移植血管化,这是一个成功的骨再生的前提,仍被视为一个重大的挑战。人类脂肪组织的使用SVF似乎是一个有前途的来源为骨组织工程由于其异构人口基本细胞骨生成和血管生成。此外,脂肪tissue-derived MF建议作为有前途的细胞来源,由于其正确的原生细胞比率,血管化策略。SVF、MF和MFAT / NFAT与临床治疗方案可行性由于他们可以收获大量一步手术和应用。适当的 在体外模型来研究骨组织工程缺乏。工程 在体外3 d模型模仿骨缺损环境是至关重要的促进新骨再生策略。成功的骨重建口腔颌面地区,利用骨组织工程技术,需要创新的未来调查关注血管化的增强。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突,关于这篇文章的出版。

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