SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi 10.1155 / 2018/2183736 2183736 研究文章 单细胞基因表达分析和评价治疗的小鼠脂肪基质细胞的功能(对asc)皮下和内脏的隔间 Pforringer 杜米尼克 1 http://orcid.org/0000 - 0001 - 5799 - 9431 Aitzetmuller 马蒂亚斯·M。 2 布雷特 伊丽莎白。 2 Houschyar Khosrow年代。 3 谢弗 理查德。 4 http://orcid.org/0000 - 0001 - 5104 - 9881 范Griensven 卡坦 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 1775 - 527 x Duscher 杜米尼克 2 5 吉里 Shibashish 1 Klinikum雷希特der测量 慕尼黑技术大学 Klinik和Poliklinik毛皮Unfallchirurgie 慕尼黑 德国 tum.de 2 Klinikum雷希特der测量 慕尼黑技术大学 Klinik毛皮Plastische Chirurgie Handchirurgie 慕尼黑 德国 tum.de 3 BG Unfallklinik Bergmannsheil Klinik毛皮Plastische Chirurgie 波鸿 德国 4 毛皮Transfusionsmedizin研究所 井架Blutspendedienst Baden-Wurttemberg-Hessen gGmbH Klinikum法兰克福歌德大学 法兰克福 德国 kgu.de 5 开普勒Universitatsklinikum 约翰尼斯·开普勒大学 林茨 奥地利 jku.at 2018年 11 12 2018年 2018年 14 05年 2018年 08年 08年 2018年 11 12 2018年 2018年 版权©2018杜米尼克Pforringer et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

介绍。脂肪基质细胞(对asc)是一种很有前途的伤口愈合和组织再生的资源,因为他们的多功能属性和细胞因子的分泌。对asc从皮下脂肪间通常是孤立的,不过也可以从内脏脂肪组织中获得。数据等效发散。本研究分析了特异性基因表达谱对asc和功能的差异源自于皮下(S-ASCs)和内脏(V-ASCs)室。 材料和方法。皮下和内脏对asc获得鼠标腹股沟脂肪和网膜。对asc的转录概况比较在单细胞水平。S-ASCs和V-ASCs然后比较小鼠伤口愈合模型来评估他们的再生功能。 结果。在单细胞水平上,S-ASCs和V-ASCs显示不同的转录概况。具体来说,显著差异被发现在与neoangiogenesis和组织重建相关的基因(例如,Ccl2, Hif1 α、Fgf7、Igf)。此外,不同分组人口生态学可以确定采用集群模式。然而,S-ASCs和V-ASCs诱导加速愈合率和neoangiogenesis鼠伤口愈合模型。 结论。具有类似治疗潜在的体内,对asc的显著不同的基因表达模式的皮下和内脏隔间建议不同的信号通路潜在功效。这项研究清楚地表明,体内转录结果的审查建议确认细胞疗法的初步效果。

 1。介绍

的广泛应用干细胞在再生医学科学地描述了几十年( 1]。远远超过四分之一的一百万年引用将在PubMed上市仅在2018年的春天的干细胞。特别是,脂肪基质细胞的巨大潜力(对asc)从脂肪组织广泛被描述 2]。由于其多种治疗功能,对asc正吸引着越来越多的关注,尤其是对他们的旁分泌活动( 3)以及它们的分化能力和潜在的用于组织工程( 4]。频谱范围从心脏再生梗死后( 5)通过新血管形成的伤口( 6),神经的再生 7),和神经系统疾病的治疗 8)治疗骨关节炎( 9]。对asc也是一个选择辅助放射治疗后组织再生( 10]。

(重新)植入细胞的功能是受到多种因素的影响,其确切的交互是许多研究的主题 4]。的上下文中cell-assisted脂肪移植,应该注意的是,介绍了细胞的剂量对移植的存活有重要影响( 11]。此外,它已经表明,细胞的异质性影响干细胞疗法的治疗潜力( 12]。的年龄、性别、和先前存在的条件的病人也影响再生潜力的程度( 13]。这同样适用于提取技术( 14, 15)和应用程序类型的细胞。治疗使用细胞的来源就是从不同的角度讨论了( 16]。作为一般规则,对asc从皮下脂肪间获得的,但也有可能从内脏组织分离这些细胞。先前的研究已经表明S-ASCs和V-ASCs有不同的属性( 17]。以前的文献不一致对干细胞的治疗潜力的人群从皮下和内脏的部件,以及依赖捐助的差异( 18]。关于chondrogenic再生潜力,例如,更好的功能是显示当使用皮下组织对asc作为源( 9]。

有必要澄清的适用性不同的干细胞数量作为治疗不同的适应症。因此,目前的工作分析基因表达谱对asc小鼠的皮下(S-ASCs)和内脏(V-ASCs)车厢在单细胞水平并比较这些细胞对他们的治疗潜力的伤口愈合的老鼠模型建立( 19]。

 2。材料和方法 2.1。资金

这项工作是支持的德国研究基金会(DFG)和慕尼黑工业大学(TUM)框架的开放获取出版计划。

 2.2。单细胞基因表达分析

S-ASCs和V-ASCs从腹股沟获得脂肪和网膜6小鼠(C57BL / 6, 3个月大的时候,男性)如前所述[ 6),所有实验按照指导方针和有关规定执行。S-ASCs和V-ASCs隔绝SVF(间质血管分数)使用表面标记概要CD34 + / CD73 + / CD90 + / CD105 +和CD45 / CD31−−(排除造血和内皮细胞污染)。细胞被分类为单个细胞FACSAria正欲使用流式细胞分析仪在96孔板(每好一个细胞)和6 μl裂解缓冲在每个。逆转录和低循环前置放大进行使用CellsDirect(表达载体)TaqMan底漆集(应用生物系统公司)规定的制造商。互补脱氧核糖核酸是加载在96.96动态数组(Fluidigm、南旧金山,CA) qPCR放大使用通用PCR反应混合液(应用生物系统公司)与特定TaqMan分析引物组( 20.]。

 2.3。体内伤口模型

12个月大的雄性C57Bl / 6小鼠随机分为三组:与S-ASCs V-ASCs播种水凝胶对asc(2×105)和一个未被吸收的水凝胶控制( n = 5 每组)。如前所述( 21),两个6毫米溃疡被放置在每一个鼠标,每个伤口被缝合在硅胶环保持打开状态,以防止伤口收缩。所有的伤口都闭塞的穿着(Tegaderm、3 m、圣保罗、锰)。数码照片拍摄于天0、3、5、7、11和14。伤口面积测量使用ImageJ软件(NIH,马里兰州贝塞斯达)。

 2.4。免疫组织化学(包含IHC)

组织学样本的伤势后,伤口立即关闭和嵌入在10月(樱花Finetek USA Inc .)。评估neoangiogenesis, seven-micron薄片是CD31免疫组织化学染色(100°1:Rb αCD31、Ab28364 Abcam;2°1:400 AF547 Gt αRb,生活技术)。核与DAPI染色和ImageJ软件(NIH,马里兰州贝塞斯达)是用于binarize图像。强度的障碍被用来量化CD31染色基于像素每领域积极的地区。

 2.5。统计分析

结果的平均值±标准错误(SEM)。数据分析是由学生的 t 以及。结果被认为是重要的 p ≤ 0.05 。单细胞表达分析,两个示例Kolmogorov-Smirnov(钴)测试是用来比较的经验分布:严格的截止 p < 0.01 根据Bonferroni调整几个样品。转录定义亚种群选择使用一个自适应模糊c均值聚类算法和标准的欧氏距离度量如前所述 20.]。每一个细胞都被分配一个偏爱每个集群基于表达谱相似,与最优分区集群平均,过滤通过分层聚类来简化数据的可视化模式内和跨集群。规范化路径计算和网络分析使用创新路径分析(异丙醇,智慧系统,红木市,CA)基于显著基因过表达各自的细胞亚群。

 3所示。结果 3.1。单细胞基因表达分析

基因表达分析建立在先前的研究是使用[ 22)同时评估单个细胞的转录资料对96个基因与细胞迁移、增殖和组织再生 17)(表 S1)。在单细胞层面,S-ASCs V-ASCs显示不同的转录指纹。特别是,这是说明了显著差异基因相关neoangiogenesis和组织重构(如Ccl2, Hif1 α、Fgf7、Igf)(数据 1(一)和 1 (b))。

单细胞转录分析S-ASCs V-ASCs。(a)在单细胞层面,S-ASCs和V-ASCs显示显著差异基因相关neoangiogenesis和组织重构(如Ccl2, Hif1 α、Fgf7、Igf)。基因表达显示颜色范围从黄色(高表达),蓝色(低表达)。(b)须情节展示qPCR循环阈值为每个基因。个人点每个代表一个细胞/基因qPCR反应,(c)集群S-ASCs和V-ASCs基于他们的基因表达模式。(d)饼图表示的分数对asc构成各自的集群。

单个细胞可以可靠地分组,根据基因表达谱聚类算法( 23]。进一步探讨差异表达谱S-ASCs V-ASCs,一个算法识别特定细胞使用子组( 22]。因此,四个不同族群集群被发现(图 1 (c))。虽然S-ASCs主要发现在集群1和2,V-ASCs集中在集群(图3和4 1 (d))。

集群分类进一步揭示了皮下的起源或内脏间如何影响某些关键信号通路在细胞水平。集群使用高过表达基因来源,典型信号通路被聪明才智途径查询分析(IPA、试剂盒、红木市,CA, http://www.qiagen.com/ingenuity)。集群1和2的特点是重要的基因超表达细胞外基质重塑和细胞招聘(例如,基质金属蛋白酶3 (Mmp3; p < 10 − 7 ),胶原蛋白1 a2 (Col1a2; p < 10 − 4 )和基质细胞因子1 (Cxcl12 / Sdf1; p < 10 − 3 )(图 2(一个))T细胞以及补体激活(dipeptyl-peptide4 (Dpp4 / Cd26; p < 10 − 7 )和Cd55; p < 10 − 6 )(图 2 (b))。相比之下,集群3的特征是显著增加的其他营养因素的表达,如胰岛素样生长因子1 (Igf1); p < 10 − 4 )(图 2 (c))。集群4相当不明嘹地由Mmp3定义的, p < 10 − 1 (图 2 (d))。

ASC的分析程序。((模拟),上图)显著增加个人的表达基因集群。((模拟),下图)独创性通路分析(IPA)转录组网络基于集群的显著的过表达基因。这些重要的基因显示为红色。

 3.2。体内伤口愈合模型

证明S-ASCs和V-ASCs表示深刻的异质细胞数量和分布的差异干细胞亚种群之间存在这些组织来源,我们下一个调查对asc的起源在多大程度上影响体内组织修复。尽管标记基因表达谱的差异,使用S-ASCs和V-ASCs导致加速愈合率在一个既定的鼠伤口愈合模型相比,对照组(10.4天伤口关闭相比11.9天; p < 0.05 )治疗组之间没有显著差异(图 3)。组织学评价neoangiogenesis感应的愈合的伤口也显示出类似的结果为细胞类型和显著增加neoangiogenesis相比对照组没有细胞(图 4)。

的应用S-ASCs和V-ASCs提高伤口愈合(时间完成reepithelialization)在体内模型。(a)一个说明性的伤口愈合模型的示意图显示了水凝胶支架左边和右边的鼠标详细的伤口。E,表皮;D,真皮;H,真皮;脂carnosus星号。修改与许可”的皮肤病研究杂志”和“整形外科杂志上。”(b)伤口面积测量在天3,5,7,9,11日和14。S-ASC和V-ASC-treated伤口显示显著增强伤口关闭在每个时间点( ∗ p ≤ 0.05 )。

愈合伤口的免疫组织化学染色显示了S-ASCs和V-ASCs可比新血管形成。我们能够展示类似的新血管形成S-ASCs和V-ASCs (CD31染色)。当将S-ASC——和V-ASC-treated伤口与对照组进行比较,我们发现显著增强CD31的水平。规模= 25 μ米( ∗ p ≤ 0.05 )。

 4所示。讨论

干细胞治疗康复过程的催化作用已被广泛研究和描述为一个通道到未来 24, 25]。特别是使用脂肪组织的基质细胞加速伤口愈合已经广泛研究[ 26, 27]。关于chondrogenic潜力,文献显示了更好的功能在使用皮下脂肪组织( 9]。描述不同的扩散和克隆形成能力对心肌梗死后功能和随后的治疗对asc皮下和内脏,但积极的对心肌收缩性的影响没有显著差异被发现对治疗组( 5]。

V-ASCs显示基因簇的表达增加脂类的生物合成和代谢。这些差异是因此依赖细胞的起源。在目前的研究相比,V-ASCs和S-ASCs以前经常检查散装通过微阵列或PCR,然而,不如单细胞文中所述方法的粒度( 17]。

新血管形成的重要机制促进伤口愈合,对asc一直科学描述。无数的旁分泌分泌,增加招聘和祖细胞的功能从血液到伤口,可以证明ASC疗法( 6]。模型小鼠伤口的细胞治疗效果的评价一直是建立( 28,积极对asc对伤口愈合的影响已经演示了几次。ASC疗法能够积极影响伤口愈合甚至在小鼠模型的上下文中糖尿病II型和肥胖 29日]。到目前为止,然而,目前仍缺乏研究与特定的关注可能影响细胞的治疗成功收获网站( 30.]。

本文提供的数据显示,对asc皮下和内脏都对伤口愈合有积极的影响。尽管类似的治疗潜力,基因表达V-ASCs S-ASCs截然不同。通过集群模型,不同的细胞亚群可以发现,不同的遗传指纹。特别是集群2包括高度有效的选择,再生基因和其表面标记概要(CD26 / CD55),已经堪比一个特别功能的细胞群描述( 12]。这个集群主要是与S-ASCs有关。有趣的是,伤口愈合的内脏水库还提供了一个相关的选择。这表明,我们研究了超过96个基因可能会影响伤口愈合。我们的研究结果还表明,没有明确的指示功能的细胞可以从单独的基因指纹。相关基因表达结果与体内数据是至关重要的验证各自的细胞的功能和效用。

还需要进一步的研究来探讨详细的基因表达对伤口愈合的影响相互作用的蛋白质。进一步的调查必须分析特定细胞因子及其影响当地的伤口环境的细节。虽然已经有了很大的差异chondrogenic愈合( 9),我们不能在伤口愈合比较S-ASCs和V-ASCs显示差异。这进一步表明,特定的细胞治疗指征需要独立的临床前评价细胞疗法的有效性。

 5。结论

目前的研究显示高度的异质性对asc的基因表达谱的皮下室相比,发自肺腑的隔间。具有类似的治疗潜力在伤口愈合模型中,对asc的显著不同的基因表达模式显示不同的机械信号通路。这项研究清楚地表明,体内转录结果的评审建议功能确认潜在影响的细胞疗法。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

 的利益冲突

杜米尼克Pforringer没有利益冲突。马蒂亚斯•m . Aitzetmuller没有利益冲突。伊丽莎白·a·布雷特没有利益冲突。Khosrow s Houschyar没有利益冲突。理查德·谢弗没有利益冲突。卡坦van Griensven没有利益冲突。杜米尼克Duscher没有利益冲突。

 补充材料

表S1:基因名称和分析IDs进行微流体单细胞基因表达分析。

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