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干细胞国际

1687 - 9678 1687 - 966 x

Hindawi

10.1155 / 2017/7923826

7923826

研究文章

延迟内皮祖细胞疗法促进骨缺损修复的临床相关的大鼠模型

http://orcid.org/0000 - 0003 - 3151 - 7515 贝茨

布伦特D。

Godbout

查尔斯

¹ Ramnaraign

David J。

¹ Schemitsch

埃米尔H。

http://orcid.org/0000 - 0002 - 9186 - 7747 Nauth

亚伦

¹ ³

里昂

加里·E。

^{1

基南为生物医学研究中心

圣迈克尔医院

多伦多大学

维多利亚街209号

多伦多

在

加拿大

M5B 1 t8

utoronto.ca} ^{2

外科学系

伦敦健康科学中心

温德米尔湖路339号

伦敦

在

加拿大

N6A 5 a5

lhsc.on.ca} ^{3

外科学系

整形外科的

圣迈克尔医院

多伦多大学

30邦德街

多伦多

在

加拿大

w8 M5B 1

utoronto.ca}

2017年

30. 3 2017年

2017年 31日 12 2016年 14 02 2017年 30. 3 2017年

2017年

这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

节段性骨缺损的修复整形外科医生仍然是一个重大挑战。内皮祖细胞(epc)已经成功地促进了严重缺陷的修复动物模型;然而,内皮祖细胞的诱导慢性无法愈合的修复能力缺陷,比如在临床上经常遇到,没有被调查。因此,本研究的目的是探讨内皮祖细胞的能力以推迟的方式交付诱导修复愈合的缺陷的临床相关的模型。为了模拟延迟治疗,5毫米节段性缺陷费舍尔344大鼠股骨骨骨髓来源内皮祖细胞在3周后明胶海绵支架的缺陷。在10周治疗后,100%的EPC-treated缺陷实现联盟,而完整的联盟只是实现37.5%的缺陷处理明胶海绵。此外,显著提高极限扭矩(<我nl我ne-formula> p = 0.022 )和扭转刚度(<我nl我ne-formula> p = 0.003 )被发现在EPC-treated缺陷而控制。至关重要的是,没有观察到结果的差异之间的急性和延迟EPC治疗。这些结果表明,内皮祖细胞可以增强骨愈合时应用于急性或延迟时尚和他们的使用可能代表一个临床可翻译在人类治疗骨愈合。骨科创伤协会加拿大卫生研究院的研究 1。介绍<gydF4y2Ba/title> <p>尽管最近的外科技术的进步和移植,修复骨缺损、骨折不愈合继发于创伤或感染仍然是一个重大挑战。骨折不愈合是一种使人衰弱的疾病,大大影响健康相关的生活质量和医疗系统上创建一个很大的负担<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B1"> 1<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B3"> 3<gydF4y2Ba/xref>]。仅在胫骨,开放性骨折不愈合发展在23%的情况下(<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B3"> 3<gydF4y2Ba/xref>),证明增加并发症发生率骨折严重程度和骨缺损大小增加(<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B4"> 4<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B6"> 6<gydF4y2Ba/xref>]。自体髂骨植骨(AICBG)是目前治疗骨缺损的金标准;然而,骨移植与总体并发症发生率为19% (<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B7"> 7<gydF4y2Ba/xref>),进一步限制了可用的骨头,施主能级发病率,治疗效果不佳<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B7"> 7<gydF4y2Ba/xref>,<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B8"> 8<gydF4y2Ba/xref>]。其他治疗方法包括血管自体、同种异体皮质和Ilizarov技术也被用于骨缺损的修复<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B9"> 9<gydF4y2Ba/xref>]。然而,类似于AICBG,每种方法展示了高并发症发生率和实质性的限制效果。各种组织工程的替代品,包括论述分子如骨形成蛋白(bmp),综合分析支架等钙磷酸盐,和osteoprogenitor细胞如间充质干细胞(msc),研究了具有潜在优越的治疗骨缺损(<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B10"> 10<gydF4y2Ba/xref>,<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B11"> 11<gydF4y2Ba/xref>]。然而,到目前为止这些疗法未能转化为临床实践。一个潜在的重要限制这些疗法是他们缺乏血管生成能力和故障解决血液供应组织工程的构造(<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B12"> 12<gydF4y2Ba/xref>]。<gydF4y2Ba/p> <p>因此,血管生成细胞群,如内皮祖细胞,最近调查,我们的研究小组(<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B13"> 13<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B16"> 16<gydF4y2Ba/xref>),以及其他(<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B17"> 17<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B19"> 19<gydF4y2Ba/xref>),成功地展示了内皮祖细胞的影响能力修复节段性骨缺损的动物模型,应用细胞强烈刚创建的缺陷。然而,干预的时机扮演了一个重要的角色在细胞和分子疗法的疗效<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B20"> 20.<gydF4y2Ba/xref>,<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B21"> 21<gydF4y2Ba/xref>)由于不同的经历创伤后炎症环境在不同的时间点。炎性细胞因子释放后立即断裂,如白介素1 (IL)和IL - 6 (<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B22"> 22<gydF4y2Ba/xref>,<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B23"> 23<gydF4y2Ba/xref>),已被证明刺激EPC增殖,迁移、粘附、血管内皮生长因子(VEGF)表达,tubulogenesis [<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B24"> 24<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B26"> 26<gydF4y2Ba/xref>),这表明骨折部位炎症有可能刺激EPC-mediated严重缺陷的修复。然而,在开放性骨折的临床背景复杂,骨质疏松,骨移植是最常见的延误减少贪污吸收,减少感染风险,使软组织愈合骨折部位(<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B27"> 27<gydF4y2Ba/xref>]。此外,对于需要植骨治疗的骨折延迟愈合或不愈合,治疗通常发生初始炎症的窗外。因此,骨移植的环境或应用程序的移植骨替代品通常发生在临床情况没有被复制在EPC治疗的动物模型,应用细胞敏锐地创建骨缺陷。当前的研究试图解决这个问题通过调查EPC治疗延迟治疗的临床相关的模型。<gydF4y2Ba/p> <p>本研究的主要目标是调查使用体外扩大内皮祖细胞的再生骨缺陷延迟治疗的临床相关的模型使用一个慢性骨缺损。此外,我们试图比较延期交货的内皮祖细胞内皮祖细胞在急性时尚来评估治疗时机功能性骨修复的影响。我们假设推迟治疗内皮祖细胞体外扩大手术移植到慢性骨缺陷将类似的方式增强骨修复急性治疗。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2"> <title>2。方法<gydF4y2Ba/title> <sec id="sec2.1"> <title>2.1。实验设计<gydF4y2Ba/title> <p>三十六岁男性费舍尔344同基因的老鼠体重250 - 300克接受开放手术来创建一个5毫米节段性缺损的mid-diaphysis右股骨,当时稳定miniplate和螺丝。动物被随机分配到5个组:(1)延迟EPC组:延迟嫁接在创建3周后骨缺损与明胶海绵支架(辉瑞,纽约,纽约)装载1×10<年代up>6<gydF4y2Ba/sup>culture-expanded内皮祖细胞在细胞培养基(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M3"> <mml:mi> n<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 8<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>);(2)延迟对照组:延迟嫁接在3周后骨缺损创造与明胶海绵控制(没有细胞,浸泡在细胞培养基)(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M4"> <mml:mi> n<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 8<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>);(3)空缺陷对照组:不创建额外的治疗3周后骨缺损(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M5"> <mml:mi> n<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 8<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>);(4)急性EPC组:立即移植骨缺损与明胶海绵支架装载1×10<年代up>6<gydF4y2Ba/sup>culture-expanded内皮祖细胞在细胞培养基(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M6"> <mml:mi> n<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 6<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>);或急性对照组(5):直接嫁接与明胶海绵控制(没有细胞,浸泡在细胞培养基)(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M7"> <mml:mi> n<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 6<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。动物立即接受治疗10周后被牺牲了。延迟治疗对照组和空的缺陷,缺陷是空的初始三星期的延迟,和动物牺牲10周之后。牺牲了所有动物心脏内的注入t - 61解决方案而isofluorane麻醉下2%。在所有组中,操作和nonoperated股骨解剖立即postsacrifice然后中性缓冲福尔马林固定在10%。所有协议都是圣迈克尔医院动物保健委员会批准。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.2"> <title>2.2。细胞分离、文化和鉴定<gydF4y2Ba/title> <p>在这项研究中使用的电池隔离协议修改从我们之前的协议<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B16"> 16<gydF4y2Ba/xref>)和其他已经发表(<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B28"> 28<gydF4y2Ba/xref>]。短暂,骨髓是冲鼠胫骨和股骨的骨髓运河磷酸缓冲盐(PBS)。随后冲刷的解决方案是收集和离心机在360<我talic> g<gydF4y2Ba/italic>10分钟18°C。导致内皮细胞颗粒resuspended基底介质(EBM-2)补充EGM-2 MV SingleQuots™(Lonza Walkersville, MD)。电池解决方案被转移到一个t - 75瓶之前涂上纤连蛋白(10毫克/毫升)。不依从细胞被移除后48 h,并与媒介文化持续了7 - 8天每隔一天的变化。<gydF4y2Ba/p> <p>培养细胞根据其特征吸收Ac-LDL和绑定UEA-1凝集素的能力。电池装上玻璃盖玻片和10孵化<我talic> μ<gydF4y2Ba/italic>594克/毫升的Alexa萤石®Ac-LDL(分子探针,尤金或)4 h在37°C和5%的公司<年代ub>2<gydF4y2Ba/sub>。细胞然后用2%多聚甲醛固定10分钟,孵化20<我talic> μ<gydF4y2Ba/italic>克/毫升的FITC UEA-1凝集素(Sigma-Aldrich、圣路易斯、钼)一夜之间在4°C,和随后可视化荧光显微镜(Eclipse E800尼康,日本东京)。此外,管形成试验被用来评估培养细胞的血管生成潜力。基底膜基底膜基质(BD生物科学,富兰克林湖,新泽西)稀释1:2 EBM-2介质加载到12-well板在300<我talic> μ<gydF4y2Ba/italic>信用证,允许聚合在37°C和5%的公司<年代ub>2<gydF4y2Ba/sub>15分钟。内皮祖细胞被添加到25000个细胞的基底膜基质/厘米<年代up>2<gydF4y2Ba/sup>和被孵化24小时37°C和5%的公司<年代ub>2<gydF4y2Ba/sub>。24小时后,媒介是小心翼翼地吸气,钙黄绿素是稀释EGM-2 MV中被添加到每个在2<我talic> μ<gydF4y2Ba/italic>克/毫升。盘子被成像10×客观使用荧光显微镜(蔡司Axio观察活细胞,从,德国)。十z-stacks 10点<我talic> μ<gydF4y2Ba/italic>米的间隔是ApoTome和阴影校正。16个图像捕获在一个4×4的布局,和个人栈和瓷砖缝在一起来创建一个复合三维图像使用伊万里瓷器软件(Bitplane、贝尔法斯特、英国)。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.3"> <title>2.3。外科手术<gydF4y2Ba/title> <p>股骨骨缺损手术之前已经描述在一个早期的研究(<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B16"> 16<gydF4y2Ba/xref>]。简单地说,老鼠麻醉isofluorane 2%和0.05毫克/公斤的丁丙诺啡镇痛术前通过皮下注射。右腿被剃掉,然后用Betadine溶液擦洗(聚乙烯吡咯酮碘,10%)和70%乙醇。在无菌条件下发生进一步的所有步骤。使用侧方法,切口是在皮肤上覆股骨,和底层组织解剖暴露骨表面。创建两个平行截中间1/3的股骨干使用一个振荡与0.9%盐水灌溉。干预骨段被删除,一个工人正在整理移去mini-plate(辛迪思、米西索加、加拿大)与两个近端和两个固定在骨远端1.5毫米皮质螺钉。延迟治疗组,缺陷是空的,标准化的闭包。急性治疗组,EPC-loaded明胶海绵或明胶海绵控制被关闭之前的缺陷。老鼠被允许充分weightbearing和笼术后活动和丁丙诺啡镇痛有0.05毫克/公斤每12小时48小时内参与。<gydF4y2Ba/p> <p>在延迟治疗组的二次手术,麻醉和止痛剂如前所述,同样的手术方法是利用访问股骨。随后,缺陷的纤维组织,骨骼结束去除掉了手术刀诱导皮质出血。20量度针被用来重建髓运河,它通常被覆盖在骨内膜的愈伤组织和纤维组织。然后,EPC-loaded明胶海绵或明胶海绵控制放置在关闭之前的缺陷。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.4"> <title>2.4。影像学评估<gydF4y2Ba/title> <p>所有动物分配到接受延误治疗或不治疗了平原影像学评价在最初三星期的延迟。缺陷是在蒙蔽的方式使用影像学评分系统修改从Atesok et al。<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B16"> 16<gydF4y2Ba/xref>)(表<xregydF4y2Baf rid="tab1" ref-type="table"> 1<gydF4y2Ba/xref>4或更低),缺陷与分数被随机分配接受EPC-loaded明胶海绵或明胶海绵控制或空无进一步手术治疗。缺陷接收大量的5或更大的被排除在进一步的研究以确保缺陷的修复是干预的结果,而不是自发的骨修复。<gydF4y2Ba/p> <table-wrap id="tab1"> <label>表1<gydF4y2Ba/label> <p>影像学评分系统。<gydF4y2Ba/p> <table> <thead> <tr> <th align="left">缺陷填充<gydF4y2Ba/th> <th align="center">愈伤组织密度<gydF4y2Ba/th> <th align="center">分数<gydF4y2Ba/th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">0%<gydF4y2Ba/td> <td align="center">N /一个<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left" rowspan="2">1 - 25%<gydF4y2Ba/td> <td align="center">低<gydF4y2Ba/td> <td align="center">1<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="center">高<gydF4y2Ba/td> <td align="center">2<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left" rowspan="2">26 - 50%<gydF4y2Ba/td> <td align="center">低<gydF4y2Ba/td> <td align="center">3<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="center">高<gydF4y2Ba/td> <td align="center">4<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left" rowspan="2">51 - 75%<gydF4y2Ba/td> <td align="center">低<gydF4y2Ba/td> <td align="center">5<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="center">高<gydF4y2Ba/td> <td align="center">6<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left" rowspan="2">76 - 100%<gydF4y2Ba/td> <td align="center">低<gydF4y2Ba/td> <td align="center">7<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="center">高<gydF4y2Ba/td> <td align="center">8<gydF4y2Ba/td> </tr> </tbody> </table> </table-wrap> <p>Postintervention、标准化的射线照片拍摄在每周两次的基础上监控骨修复。射线照片摄于10周端点使用中概述的评分系统分级表<xregydF4y2Baf rid="tab1" ref-type="table"> 1<gydF4y2Ba/xref>。两个盲矫形外科医生分级所有射线照片,平均分数用于分析。此外,缺陷被认为是完全统一的,不完全统一,或nonunited蒙蔽的整形外科医生。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.5"> <title>2.5。MicroCT分析<gydF4y2Ba/title> <p>标本获取和板切除后,运营腿节垂直放置在poly-ethyl-imid (PEI)持有人(16.4毫米×75毫米)装满福尔马林的解决方案。在70千伏峰值和114样品进行扫描<我talic> μ<gydF4y2Ba/italic>在高分辨率(1000每180°的预测;体素<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M8"> <mml:mi mathvariant="normal"> 年代<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> 我<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> z<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> e<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 8<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> 米<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>)在MicroCT40系统(Scanco医疗、Basserdorf、瑞士)。每个投影的积分时间是300 ms,和一个在每个投影(帧进行扫描<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M9"> <mml:mi mathvariant="normal"> 一个<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> v<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> e<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> r<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> 一个<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> g<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> 我<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> n<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> g<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 1<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。分析之前,2 d横向(x z)灰度图像(1206 - 1344年总部分)是x - y横截面(体素重建<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M10"> <mml:mi mathvariant="normal"> 年代<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> 我<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> z<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> e<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 8<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> 米<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>;图像<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M11"> <mml:mi mathvariant="normal"> 年代<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> 我<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> z<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> e<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 2048年<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mo> ×<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 2048年<gydF4y2Ba/mml:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi mathvariant="normal"> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> 我<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> x<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> e<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> l<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mi mathvariant="normal"> 年代<gydF4y2Ba/mml:mi> </mml:math> </inline-formula>)。感兴趣的一个矩形区域(ROI)封装截骨术网站最宽处是画在x - y部分,使用本机的边缘骨作为参考点。对于每一个标本,相同的ROI应用在所有片可见皮层,创建一个3 d矩形体积感兴趣的(VOI)(意思是体积±标准错误(SE): 72.26±1.430毫米<年代up>3<gydF4y2Ba/sup>)。阈值保持不变的形态学分析所有片和样品(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M12"> <mml:mtext> 最低<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 263年<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>;<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M13"> <mml:mtext> 最大<gydF4y2Ba/mml:mtext> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 1000年<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>),定量的分析了看到骨形态测量学。分析包括以下的形态学参数:骨体积占总体积分数(BV /电视(1)),小梁(Tb.N数量<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M14"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>(1 /毫米)),小梁(Tb.Sp分离<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M15"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>(毫米)),小梁厚度(Tb.Th<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M16"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>(毫米))。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.6"> <title>2.6。生物力学分析<gydF4y2Ba/title> <p>microCT分析后,它们被用于生物力学测试在MTS Bionix 858测试系统(MTS系统,伊甸草原,MN)。12在lb扭转负荷细胞(Futek TFF325,欧文,CA)是用来确保最优的测试精度。每个样品准备,骨头的近端和远端epiphyseal-metaphyseal段第一个盆栽聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)牙科水泥。两个密封外壳之间的生长缺陷集中使用一个20毫米计长度,和股骨干纵轴的机器保持一致。腿节是在扭力测试1°的位移/秒,直到失败的骨头或40°的总位移。最终力矩和扭转刚度进行分析。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec2.7"> <title>2.7。统计分析<gydF4y2Ba/title> <p>所有统计分析进行GraphPad Prism 6.0版本(GraphPad软件公司,拉霍亚,CA)。分析值表示为±SE。数据进行评估使用双向方差分析(方差分析),图基的诚实的显著差异(HSD)多重比较分析来识别差异。一个<我talic> p<gydF4y2Ba/italic>< 0.05被认为是具有统计学意义的价值。<gydF4y2Ba/p> </sec> </sec> <sec id="sec3"> <title>3所示。结果<gydF4y2Ba/title> <sec id="sec3.1"> <title>3.1。内皮祖细胞的分离和表征<gydF4y2Ba/title> <p>孤立的细胞群显示纺锤状内皮祖细胞的形态学特征(图7 - 8天后在文化<xregydF4y2Baf rid="fig1a" ref-type="fig"> 1(一)<gydF4y2Ba/xref>)。收获细胞能够形成管状结构上播种时人工基底膜(图<xregydF4y2Baf rid="fig1b" ref-type="fig"> 1 (b)<gydF4y2Ba/xref>),彩色双阳性Ac-LDL吸收和UEA-1凝集素绑定(图<xregydF4y2Baf rid="fig1c" ref-type="fig"> 1 (c)<gydF4y2Ba/xref>)。<gydF4y2Ba/p> <fig-group id="fig1"> <label>图1<gydF4y2Ba/label> <p>文化和特征的大鼠骨骨髓来源的内皮祖细胞。(一)培养细胞显示纺锤状内皮祖细胞的形态学特征后7 - 8天文化。(b)内皮祖细胞形成管状结构在人工基底膜播种后24小时(沾染了钙黄绿素点)。(c)内皮祖细胞在Ac-LDL吸收和UEA-1凝集素绑定的特征。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig1a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2017/7923826.fig.001a"></graphic> </fig> <fig id="fig1b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2017/7923826.fig.001b"></graphic> </fig> <fig id="fig1c"> <label>(c)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2017/7923826.fig.001c"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec3.2"> <title>3.2。骨缺损模型<gydF4y2Ba/title> <p>在创建3周后骨缺损,九个动物被排除在进一步研究由于射线分数大于4(平均得分:5.11±0.11)。24动物大量4或更低,因此包括随机化和进一步研究。重复干预之前,意味着影像学评分的动物延迟EPC组(2.00±0.33)没有明显不同于那些延迟对照组(1.75±0.35)或空的缺陷对照组(1.50±0.42)。空的缺陷的组织学染色3周后骨缺损创建显示紊乱纤维组织和脱出的肌肉组织填充骨缺损和骨内膜的愈伤组织限制的近端和远端骨折碎片(数据没有显示)。意味着端点射线空缺陷对照组得分为2.5±0.62,和6 8例(75.0%)缺陷的射线照相不愈合。剩下的两个缺陷被认为不完全统一;然而,只有一个过渡性骨microCT和生物力学分析。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec3.3"> <title>3.3。内皮祖细胞治疗提高了放射治疗<gydF4y2Ba/title> <p>射线照片的治疗和控制动物的组织进行了分析。通过双向方差分析分析,动物治疗内皮祖细胞在10周相比,有显著更大的射线照相的得分控制(6.89±0.15和4.29±0.67;<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M17"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>),而没有区别存在于动物急性和延迟的方式治疗。此外,所有的动物都收到内皮祖细胞达到治疗10周内完成联盟无论细胞的时间交付,而控制动物证明显著降低联盟的总体比例。<gydF4y2Ba/p> <p>在我们的多重比较分析,射线得分没有显著不同延迟EPC和延迟对照组(6.94±0.11和5.25±0.79;<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M18"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.212<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)(图<xregydF4y2Baf rid="fig2a" ref-type="fig"> 2(一个)<gydF4y2Ba/xref>)。然而,所有8个(100%)动物延迟EPC组实现完整的联盟,而完整的联盟只发生在推迟8(37.5%)三个动物对照组(表<xregydF4y2Baf rid="tab2" ref-type="table"> 2<gydF4y2Ba/xref>)。同样,所有六个(100%)动物急性EPC组实现完整的联盟,而完整的联盟中没有观察到任何动物急性对照组。此外,急性EPC组射线得分要明显高于急性对照组(6.83±0.33和3.00±0.97;<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M19"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.003<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。射线照相得分没有显著不同延迟和急性内皮祖细胞的应用,也与明胶海绵控制之间的延迟和急性治疗。从每组代表射线照片如图<xregydF4y2Baf rid="fig2b" ref-type="fig"> 2 (b)<gydF4y2Ba/xref>。<gydF4y2Ba/p> <fig-group id="fig2"> <label>图2<gydF4y2Ba/label> <p>与内皮祖细胞是骨缺损的治疗提高放射治疗。(一)影像学评分10周的大鼠股骨的缺陷。EPC的治疗和控制之间的差异具有统计学意义时治疗时应用严重但不治疗延迟的方式进行。没有观察到不同延迟EPC和急性EPC组之间。每组(b)代表射线照片的缺陷。完成射线联盟中观察到所有的动物收到内皮祖细胞,而对照组通常显示不完整的或者。<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M20"> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>表示组间显著差异(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M21"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.05<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig2a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2017/7923826.fig.002a"></graphic> </fig> <fig id="fig2b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2017/7923826.fig.002b"></graphic> </fig> </fig-group> <table-wrap id="tab2"> <label>表2<gydF4y2Ba/label> <p>射线照相结合率。<gydF4y2Ba/p> <table> <thead> <tr> <th rowspan="2"></th> <th align="center" colspan="2">急性<gydF4y2Ba/th> <th align="center" colspan="2">延迟<gydF4y2Ba/th> </tr> <tr> <th align="center">控制<gydF4y2Ba/th> <th align="center">内皮祖细胞<gydF4y2Ba/th> <th align="center">控制<gydF4y2Ba/th> <th align="center">内皮祖细胞<gydF4y2Ba/th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">完整的联盟<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0%<gydF4y2Babreak></break>(0/6)<gydF4y2Ba/td> <td align="center">100%<gydF4y2Babreak></break>(6/6)<gydF4y2Ba/td> <td align="center">37.5%<gydF4y2Babreak></break>(3/8)<gydF4y2Ba/td> <td align="center">100%<gydF4y2Babreak></break>(8/8)<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">不完整的联盟<gydF4y2Ba/td> <td align="center">50%<gydF4y2Babreak></break>(3/6)<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0%<gydF4y2Babreak></break>(0/6)<gydF4y2Ba/td> <td align="center">50%<gydF4y2Babreak></break>(4/8)<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0%<gydF4y2Babreak></break>(0/8)<gydF4y2Ba/td> </tr> <tr> <td align="left">骨折不愈合<gydF4y2Ba/td> <td align="center">50%<gydF4y2Babreak></break>(3/6)<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0%<gydF4y2Babreak></break>(0/6)<gydF4y2Ba/td> <td align="center">12.5%<gydF4y2Babreak></break>(1/8)<gydF4y2Ba/td> <td align="center">0%<gydF4y2Babreak></break>(0/8)<gydF4y2Ba/td> </tr> </tbody> </table> <table-wrap-foot> <fn> <p>内皮祖细胞:内皮祖细胞。<gydF4y2Ba/p> </fn> </table-wrap-foot> </table-wrap> </sec> <sec id="sec3.4"> <title>3.4。内皮祖细胞治疗提高了骨的形态学参数<gydF4y2Ba/title> <p>定量microCT进行10周postintervention显示显著差异在骨形态测量学EPC-treated和对照组之间。通过双向方差分析分析,内皮祖细胞治疗显著增加骨体积分数(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M22"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)和小梁数(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M23"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>),小梁减少分离(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M24"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>(图)与控制<xregydF4y2Baf ref-type="fig" rid="fig3"> 3<gydF4y2Ba/xref>)。小梁厚度不变EPC-treated和对照组之间。动物之间没有差异观察敏锐地与延迟的方式治疗。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig3"> <label>图3<gydF4y2Ba/label> <p>内皮祖细胞治疗增加骨形成,改善骨的形态学参数。全球比较内皮祖细胞和Gelfoam-only控件显示骨体积分数增加,小梁数,增加和减少小梁内皮祖细胞治疗时分离。团体之间的小梁厚度不变。<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M25"> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>表示组间显著差异(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M26"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.05<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。<gydF4y2Ba/p> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2017/7923826.fig.003"></graphic> </fig> <p>多重比较分析中,骨体积分数持平延迟EPC组延迟相比对照组(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M27"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.115<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)(图<xregydF4y2Baf ref-type="fig" rid="fig4a"> 4(一)<gydF4y2Ba/xref>)。然而,延迟对照组相比,动物与内皮祖细胞治疗延迟的方式显示出了明显更大小梁号码(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M28"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.005<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)和显著降低骨小梁分离(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M29"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.007<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。当应用于急性时尚,内皮祖细胞显著增加骨体积分数(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M30"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.003<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>),增加小梁的号码(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M31"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.010<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>),小梁减少分离(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M32"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.005<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>控制相比)。在所有团体小梁厚度不变。骨的形态学参数之间没有差别延迟和急性内皮祖细胞的应用。图<xregydF4y2Baf ref-type="fig" rid="fig4b"> 4 (b)<gydF4y2Ba/xref>展示了代表3 d重建和x - y从每组骨缺陷的横截面。<gydF4y2Ba/p> <fig-group id="fig4"> <label>图4<gydF4y2Ba/label> <p>与内皮祖细胞是骨缺损的治疗提高了骨的形态学参数。(一)定量microCT参数的图形表示形式。当应用于延迟的方式,增加小梁内皮祖细胞数量和降低小梁分离而控制。应用强烈时,内皮祖细胞骨体积分数和小梁数,增加和减少小梁分离。之间没有任何参数的差异观察内皮祖细胞的急性和延迟交付。(b) 3 d重建和x - y代表缺陷的横截面从每组(BV /电视最近的集团的意思)。内皮祖细胞治疗,在急性或推迟时尚,展示了完整的缺陷在10周postintervention桥接,而不完整的或者是通常在对照组观察。<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M33"> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>表示组间显著差异(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M34"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.05<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig4a"> <label>(一)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2017/7923826.fig.004a"></graphic> </fig> <fig id="fig4b"> <label>(b)<gydF4y2Ba/label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2017/7923826.fig.004b"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec3.5"> <title>3.5。内皮祖细胞治疗增加生物力学强度和刚度<gydF4y2Ba/title> <p>生物力学测试在EPC-treated 10周postintervention显示显著改善和控制动物。通过双向方差分析分析,内皮祖细胞治疗显著增加最终扭矩(149.53±12.51和45.65±20.44;<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M35"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)和扭转刚度(30.55±1.81和8.34±3.61;<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M36"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)控制。<gydF4y2Ba/p> <p>在我们的多重比较分析,延迟的应用epc骨缺陷显著提高极限扭矩(166.23±14.05和72.14±32.67;<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M37"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.022<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)和扭转刚度(33.01±2.74和14.17±5.56;<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M38"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.003<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>控制(图)相比<xregydF4y2Baf rid="fig5" ref-type="fig"> 5<gydF4y2Ba/xref>)。延迟EPC集团重要的是证明了一致的再生功能的强度和刚度,而只有四个八延迟(50%)动物对照组有缺陷的机械稳定。急性的内皮祖细胞导致显著提高极限扭矩(127.26±20.20和10.32±10.32;<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M39"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> =<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.012<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)和刚度(27.27±1.44和0.56±0.56;<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M40"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.001<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)相比,急性交付Gelfoam-only控制。没有观察到最终扭矩或扭转刚度的差异之间的延迟和急性治疗内皮祖细胞,也不与明胶海绵控制之间的延迟和急性治疗。<gydF4y2Ba/p> <fig id="fig5"> <label>图5<gydF4y2Ba/label> <p>治疗骨缺损的内皮祖细胞生物力学强度和刚度增加。扭力测试显示,EPC治疗,在急性或延迟,增加最终力矩和扭转刚度相对于各自的对照组。最终力矩和扭转刚度,之间没有差异观察急性和延迟治疗内皮祖细胞。<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M41"> <mml:mo> ∗<gydF4y2Ba/mml:mo> </mml:math> </inline-formula>表示组间显著差异(<我nl我ne-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M42"> <mml:mi> p<gydF4y2Ba/mml:mi> <mml:mo> <<gydF4y2Ba/mml:mo> <mml:mn> 0.05<gydF4y2Ba/mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。<gydF4y2Ba/p> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/sci/2017/7923826.fig.005"></graphic> </fig> </sec> </sec> <sec id="sec4"> <title>4所示。讨论<gydF4y2Ba/title> <p>骨缺损的重建带来的创伤或不愈合对矫形外科医生仍然是一个相当大的挑战。而急性治疗内皮祖细胞已被证明有效的在小动物模型中,有创伤性骨折的病人有一个现成的内皮祖细胞来源和生物环境骨折的网站有利于急性骨重建。在临床,内皮祖细胞可能被应用在以后的二次手术,创建一个当前模型之间的差异和潜在的临床应用。本研究旨在解决这一差异,和我们的研究结果表明,内皮祖细胞通过开放手术之前建立骨缺损确实能够诱导骨修复。虽然骨形成在延期交货的内皮祖细胞的数量与对照组没有显著差异,工会和骨的质量缺陷时比与内皮祖细胞治疗。此外,在10周治疗后,缺陷与内皮祖细胞治疗延迟的方式恢复到大约65%的nonoperated侧骨强度。缺陷处理的机械优势内皮祖细胞可能在一定程度上归因于更丰富、更紧密间隔的骨小梁EPC组;然而,内皮祖细胞似乎贡献显著提高的速度和质量缺陷。因此,epc管理无法愈合骨缺陷明显增强骨愈合控制治疗相比,因此,内皮祖细胞可能是临床上治疗可翻译旨在重建骨性缺陷延迟的方式。<gydF4y2Ba/p> <p>作为我们的目标的一部分,我们的目的是评估的影响时间EPC应用缺陷修复。比较急性和延迟EPC治疗证明之间的骨修复组无显著差异,表明内皮祖细胞治疗在急性或延迟阶段是有效的骨修复的缺陷。这些发现与先前的调查不一致的延迟缺陷重建使用细胞和分子治疗,延迟治疗一直未能诱导治疗反应相当于那些观察到急性治疗(<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B20"> 20.<gydF4y2Ba/xref>,<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B21"> 21<gydF4y2Ba/xref>]。这些差异可以解释为二次手术中,我们把软组织信封和重建髓运河以类似的方式使用临床钉过程。而交换钉刺激骨联盟通过更换一个较小的非扩髓带钉铰钉更大提高稳定骨折部位,铰孔的骨髓管放置钉子刺激骨膜循环,可能促进新血管生成刺激能提高骨修复(<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B29"> 29日<gydF4y2Ba/xref>]。同样,在目前的研究中使用的模型,海拔的软组织信封,打开骨髓管可能促进充分循环和血管生成刺激诱导结合epc的治疗反应。因此,内皮祖细胞的诱导能力足够的骨修复治疗骨折后立即或延迟时时间点了内皮祖细胞在骨缺损重建临床方面的潜在应用。<gydF4y2Ba/p> <p>EPC-induced骨修复的机制仍不完全清楚。然而,它是一个复杂的完善,协调耦合的血管新生和骨对骨再生至关重要。在正常治疗骨折,BMP-2和BMP-7 postfracture调节1和程度的天,即急性炎症阶段和软骨内成骨的阶段<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B23"> 23<gydF4y2Ba/xref>]。相反,这些bmp表达下调的标准相比萎缩性骨不愈合模型控制(<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B30"> 30.<gydF4y2Ba/xref>,<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B31"> 31日<gydF4y2Ba/xref>]。EPC应用后VEGF表达增加可能有助于刺激BMP-2表达式在当地内皮细胞(<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B13"> 13<gydF4y2Ba/xref>,<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B14"> 14<gydF4y2Ba/xref>,<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B32"> 32<gydF4y2Ba/xref>]。协同,BMP-2也刺激成骨细胞VEGF的表达情况,进一步表明血管新生和骨生成的耦合<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B33"> 33<gydF4y2Ba/xref>]。因此,EPC-induced VEGF的表达和BMP-2<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B13"> 13<gydF4y2Ba/xref>,<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B14"> 14<gydF4y2Ba/xref>),即使显著延迟,可能有助于克服缺陷信号出现骨折不愈合,可能启动炎症和软骨内骨修复阶段通过调节血管新生和骨生成。另外,二次手术可能会导致炎症反应,这可能刺激EPC活动通过il - 1和il - 6的信号(<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B24"> 24<gydF4y2Ba/xref>- - - - - -<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B26"> 26<gydF4y2Ba/xref>]。不过,进一步调查所涉及的分子途径EPC-mediated骨修复是必需的,和识别这些机制及其与炎症过程可能帮助裁剪EPC治疗临床使用。<gydF4y2Ba/p> <p>本研究的局限性包括调查一个延迟时间点,和自发的联盟中观察到动物的一个小子集。首先,本研究中使用的三星期的延迟选择基于加速生物啮齿动物中观察到骨折修复相比,人类(<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B34"> 34<gydF4y2Ba/xref>]。骨移植后立即开放骨折不是执行临床由于感染和移植的风险吸收所引起的炎症反应(<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B27"> 27<gydF4y2Ba/xref>,<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B35"> 35<gydF4y2Ba/xref>]。相反,延迟骨移植通常是执行一次软组织信封充分愈合,炎症消退,通常6 - 8周postinjury [<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B35"> 35<gydF4y2Ba/xref>]。相比,高能长骨开放性骨折在人类,老鼠模型利用在这项研究中,实现了软组织封闭相对早期手术后因为最小的医源性损伤发生在骨折手术。三个星期postfracture,炎症明显减少了<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B22"> 22<gydF4y2Ba/xref>,<xregydF4y2Baf ref-type="bibr" rid="B23"> 23<gydF4y2Ba/xref>),愈合的发生,根据组织学证据不包括在这项研究中,缺陷已经充满了纤维组织。考虑到所有这些因素,我们的结论是,你推迟我们的老鼠模型充分复制的临床情况。尽管如此,进一步的调查与后来的时间点会加强本研究的适用性。第二,它可以认为骨的再生是无意识的联盟和epc管理。然而,动物只有受到随机化如果影像学评分在3周4或更低,以便只包括动物无法愈合的缺陷。此外,我们证实了骨头的愈合的本质缺陷的研究包括一组动物的缺陷是空,没有二级干预。缺陷消除在这个集团的失败提供了足够的证据可以得出这样的结论,即骨再生治疗组确实是二次手术治疗的结果,而不是自然骨修复。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec id="sec5"> <title>5。结论<gydF4y2Ba/title> <p>我们的研究结果表明,内皮祖细胞能够提高射线照相和地貌形态示量骨修复当应用3周后骨损伤,并促进更大的和更一致的生物力学功能恢复与对照组相比。重要的是,在延迟愈合反应观察手术治疗没有什么区别的急性治疗。这些数据表明,开放手术的内皮祖细胞在胶原蛋白载体可以有效推迟的方式使用时无法愈合的治疗骨缺损的临床相关的场景。基于本研究的结果,EPC-based疗法可以代表一个实质性进步治疗骨折不愈合和创伤性骨缺损的人类,和进一步的研究,旨在使这部小说疗法临床领域是必要的。<gydF4y2Ba/p> </sec> <sec> <title>的利益冲突<gydF4y2Ba/title> <p>作者宣称没有利益冲突有关的出版。<gydF4y2Ba/p> </sec> <back> <ack> <title>确认<gydF4y2Ba/title> <p>资助这项研究是由加拿大卫生研究院的研究提供(CIHR)和创伤骨科协会(OTA)。作者明确谢谢萨拉德斯贾丁斯她连续动物手术期间的帮助和支持,以及为她Caterina Di Ciano-Oliveira援助采集和一代的显微照片。作者还要感谢Elena Bajenova (microCT),斯图尔特麦克莱切林(生物力学)得那样,Saeid Samiezadeh(生物力学)对他们的帮助和专业技术。<gydF4y2Ba/p> </ack> <ref-list> <ref id="B1" content-type="article"> <label>1<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Brinker<gydF4y2Ba/surname> <given-names> m·R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Hanus<gydF4y2Ba/surname> <given-names> b D。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 森<gydF4y2Ba/surname> <given-names> M。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 奥康纳<gydF4y2Ba/surname> <given-names> d . P。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 胫骨骨折不愈合的毁灭性影响健康相关的生活质量<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 《骨与关节手术<gydF4y2Ba/italic> <year> 2013年<gydF4y2Ba/year> <volume> 95年<gydF4y2Ba/volume> <issue> 24<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 2170年<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 2176年<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.2106 / JBJS.L.00803<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 84894380600<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 24352770<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B2" content-type="article"> <label>2<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Schottel<gydF4y2Ba/surname> <given-names> p C。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 奥康纳<gydF4y2Ba/surname> <given-names> d . P。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Brinker<gydF4y2Ba/surname> <given-names> m·R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 时间的权衡来衡量健康相关的生活质量:长骨骨折不愈合产生毁灭性的影响<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 《骨与关节手术<gydF4y2Ba/italic> <year> 2015年<gydF4y2Ba/year> <volume> 97年<gydF4y2Ba/volume> <issue> 17<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 1406年<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 1410年<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.2106 / JBJS.N.01090<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 84952718474<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 26333735<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B3" content-type="article"> <label>3<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Antonova<gydF4y2Ba/surname> <given-names> E。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 勒<gydF4y2Ba/surname> <given-names> t·K。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 伯吉斯<gydF4y2Ba/surname> <given-names> R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Mershon<gydF4y2Ba/surname> <given-names> J。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 骨折不愈合的胫骨骨折轴:昂贵的负担<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> BMC肌肉骨骼疾病<gydF4y2Ba/italic> <year> 2013年<gydF4y2Ba/year> <volume> 14<gydF4y2Ba/volume> <issue> 1<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 42<gydF4y2Ba/fpage> <pub-id pub-id-type="pmid"> 23351958<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1186 / 1471-2474-14-42<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 84874030459<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B4" content-type="article"> <label>4<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 船体<gydF4y2Ba/surname> <given-names> P。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 约翰逊<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 年代。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 斯蒂芬。<gydF4y2Ba/surname> <given-names> D。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Kreder<gydF4y2Ba/surname> <given-names> H。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 詹金森<gydF4y2Ba/surname> <given-names> R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 延迟严重开放性骨折清创与较高的深部感染有关<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 骨与关节杂志》上<gydF4y2Ba/italic> <year> 2014年<gydF4y2Ba/year> <volume> 96 - b<gydF4y2Ba/volume> <issue> 3<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 379年<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 384年<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1002 / alr.21926<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 28236359<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B5" content-type="article"> <label>5<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Gustilo<gydF4y2Ba/surname> <given-names> R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 门多萨<gydF4y2Ba/surname> <given-names> R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 威廉姆斯<gydF4y2Ba/surname> <given-names> D。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 问题的管理类型III(严重)开放性骨折:一个新的分类III型开放性骨折<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 杂志上的创伤<gydF4y2Ba/italic> <year> 1984年<gydF4y2Ba/year> <volume> 24<gydF4y2Ba/volume> <issue> 8<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 742年<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 746年<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="pmid"> 6471139<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B6" content-type="article"> <label>6<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Gustilo<gydF4y2Ba/surname> <given-names> R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Gruninger<gydF4y2Ba/surname> <given-names> R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 戴维斯<gydF4y2Ba/surname> <given-names> T。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 类型III(严重)开放性骨折分类相对于治疗和结果<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 整形外科<gydF4y2Ba/italic> <year> 1987年<gydF4y2Ba/year> <volume> 10<gydF4y2Ba/volume> <issue> 12<gydF4y2Ba/issue> <fpage> 1781年<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 1788年<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="pmid"> 3324085<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B7" content-type="article"> <label>7<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Dimitriou<gydF4y2Ba/surname> <given-names> R。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Mataliotakis<gydF4y2Ba/surname> <given-names> G。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Angoules<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 一个。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Kanakaris<gydF4y2Ba/surname> <given-names> N。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Giannoudis<gydF4y2Ba/surname> <given-names> P。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 从髂嵴自体移植骨收获后的并发症和使用RIA:系统回顾<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 受伤<gydF4y2Ba/italic> <year> 2011年<gydF4y2Ba/year> <volume> 42<gydF4y2Ba/volume> <supplement> 补充2<gydF4y2Ba/supplement> <fpage> S3<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> 15<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1016 / j.ijporl.2016.10.015<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 27863649<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B8" content-type="article"> <label>8<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 森<gydF4y2Ba/surname> <given-names> M。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> Miclau<gydF4y2Ba/surname> <given-names> T。<gydF4y2Ba/given-names> </name> </person-group> <article-title> 自体髂骨植骨:这应该是治疗骨折不愈合的黄金标准吗?受伤<gydF4y2Ba/article-title> <source> <italic> 受伤<gydF4y2Ba/italic> <year> 2007年<gydF4y2Ba/year> <volume> 38<gydF4y2Ba/volume> <supplement> 补充1<gydF4y2Ba/supplement> <fpage> S75<gydF4y2Ba/fpage> <lpage> S80<gydF4y2Ba/lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1016 / j.celrep.2017.02.017<gydF4y2Ba/pub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 28249160<gydF4y2Ba/pub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B9" content-type="article"> <label>9<gydF4y2Ba/label> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Nauth<gydF4y2Ba/surname> <given-names> 一个。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 麦基<gydF4y2Ba/surname> <given-names> m D。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 艾因霍恩<gydF4y2Ba/surname> <given-names> t。<gydF4y2Ba/given-names> </name> <name> <surname> 沃森<gydF4y2Ba/surname> <given-names> j . 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