SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/6925357 6925357 临床研究 动脉注入自体CD133+细胞对糖尿病外周动脉疾病 张 小平 1、2 2 丽安 Weishuai 1 卢 分析师Wensheng 3 汉 石龙 1 陆 晨辉 1 左 李克强 1 苏 Haobo 3 徐 Jichong 1 曹 Chuanwu 1 唐 道 1 贾 Zhongzhi 1 金 道 1 Uzan 乔治 4 顾 建平 3 李 Maoquan 1、2 2 冯 Yingmei 1 部门的介入和血管手术 上海第十人民医院 同济大学 中间燕常路301号 上海200072 中国 tongji.edu.cn 2 机构的介入和血管手术 同济大学 中间燕常路301号 上海200072 中国 tongji.edu.cn 3 部门介入放射学 南京市第一医院 长乐路68号 南京 江苏210001年 中国 4 团结de矫揉造作的INSERM 602 94807年瑟Cedex 法国 2016年 14 2 2016年 2016年 13 10 2015年 10 12 2015年 04 01 2016年 2016年 版权©2016年小平Zhang et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

微血管病变在糖尿病外周动脉疾病(PAD)仍不能解决目前的手术和介入技术。内皮细胞治疗微血管病变的治疗潜力。评价疗效和免疫调节的影响动脉内的注入自体CD133+糖尿病患者细胞,我们招募了53垫CD133 (27+组和对照组26)。CD133+细胞来自患者PB-MNCs丰富被动脉内的。溃疡愈合后直到18个月是100%在CD133 (3/3)+组和对照组60% (3/5)。CD133的截肢率为0 (0/27)+组和对照组11.54% (3/26)。与对照组相比,TcPO2ABI显示明显的改善在18个月和CD133显著增加VEGF和减少il - 6水平+组4周内。proangiogenesis和抗炎的监管功能的减少趋势在4周后细胞注入也发现。这些结果表明,自体CD133+细胞治疗可以有效地改善病态的肢体的灌注和施加proangiogenesis和抗炎免疫调节的影响通过旁分泌组织微环境。CD133的+祖细胞疗法可能会重复一个固定时间间隔根据细胞寿命和免疫调节功能。

 1。背景

血管病、神经病变通常被认为是糖尿病的基本病理变化,从而导致糖尿病患者足部并发症的发展( 1]。纯粹的糖尿病神经病变的治疗包括neuronutrition治疗,限制负重,和脚保健治疗,但效果有限 2]。缺血引起的血管病预防治疗是另一个重要因素。血管病的主要特征之一,糖尿病患者外周动脉疾病(PAD)是它通常涉及两个伟大和小血管。

垫在糖尿病患者常常multisegmental,通常infrapopliteal,和差补偿 3]。外科技术的进步和新开发的合并血管内仪器,大量的aortic-iliac femoral-popliteal, infrapopliteal动脉病变可以重建治疗下肢的血液供应充足macrovascular水平;然而,有20 - 30%的病人不是候选人,导致截肢作为唯一的选择( 4, 5]。此外,在糖尿病微血管病变垫仍不能解决当前的手术和介入技术( 6]。

内皮祖细胞(epc)对内皮细胞分化成熟的能力,血管生成,修补受损的血管壁( 7];因此,我们认为,内皮祖细胞治疗的潜在的治疗糖尿病的微血管病变垫( 8]。现有证据表明,地方政府的选择并没有选择自体骨髓衍生细胞代表一个安全有效的诱导治疗危重肢体缺血患者的血管生成,虽然报道的好处是变量( 9- - - - - - 13]。先前的研究已经表明,细胞表达CD133+表面标志都被定性为不成熟的祖细胞增殖,vasculogenic和再生能力 在体外和 在活的有机体内( 14- - - - - - 16]。虽然大多数的CD133的人口+阳性细胞CD34+积极的,他们构成人口的祖细胞能够分化为成熟内皮细胞( 15]。重要的是,外围CD133+积极的祖细胞CD34的包含一个族群−/ 133+比CD34细胞,功能更强+/ CD133+细胞( 14]。我们假设,自体CD133+干细胞移植可能诱导血管生成,改善病态的肢体的灌注,恢复患者的动态功能。

在这项研究中,成功后血管内infra-aorta macroblood血管的血管再生,我们丰富CD133+细胞从外周血中单核细胞(跨国公司)和reinfuse改善微血管细胞通过导管动脉内的血管生成,评估他们的糖尿病患者疗效和免疫调节的影响。

 2。方法 2.1。研究设计

这项研究是前瞻性,非随机试验。所有的病人分配到CD133+细胞治疗组(CD133+集团)和一些病人分配到对照组成绩考入同济大学第十人民医院(中国上海)和同济大学第十人民医院伦理委员会批准了这项协议。有些病人分配到对照组进入南京第一医院(江苏、中国)。所有的病人提供书面知情同意。所有患者被分配到CD133+细胞治疗组(CD133+组)和对照组自己的意志。本研究旨在评估疗效和免疫调节的影响动脉内的注入自体CD133+细胞在糖尿病受试者垫。

临床试验注册。这个试验是注册网址: http://www.clinicaltrials.gov/。独特的标识符: NCT02474381。

 2.2。病人登记和分组

糖尿病外周动脉疾病患者年龄≥18年,卢瑟福类别2到5包括为本研究评估资格。所有的病人,他们同意参与这项研究,可以自愿选择是否接受自体CD133+祖细胞治疗。

在这项研究中,CD133+细胞被用来刺激血管生成和重建有效的微血管血液供应;因此,类似的血流动力学状态的主要分支是基本满足同质性在两组病人条目。失败的候选人,在管腔内的血管再生的infra-aorta(髂和femoral-popliteal)和1 infrapopliteal(前/后胫骨、腓骨)动脉受影响的肢体,将被排除在研究之外。

其他排除标准如下:①血红蛋白< 10 mg / dL,②肌酐清除率< 30 mL / min,③先前的干细胞/祖细胞疗法的历史,④瘫痪因为中枢神经系统疾病,⑤意外截肢或目标肢体骨折由于创伤后条目,⑥停止抗血小板药物的条目后,⑦吸烟或resmoking条目之后,和⑧恶性肿瘤。

 2.3。治疗Infra-Aorta和Infrapopliteal动脉病变

执行计算机断层血管造影(CTA)首先分析血管病变的情况,然后数字减影血管造影(DSA)进行精确识别infra-aorta和infrapopliteal动脉的病变治疗。

infra-aorta动脉病变的治疗是有限地执行与管腔内的技术(气球扩张和/或支架植入术)尽管损伤根据TASC II级分类。动脉鞘引入侧股动脉,然后前进目标四肢的血管再生是通过血流的方法。

前面的程序后,由DSA infrapopliteal动脉的损伤评估。通过气球膨胀,至少有一个的前/后胫骨和腓骨的动脉明显直接供血的脚。

上述程序的目标是完全恢复正常的主干血流动力学状态的目标。

 2.4。自体CD133 + <一口> < /一口>细胞收集和准备

成功的infra-aorta血管再生和infrapopliteal过程后,100毫升外周血收集通过股动脉鞘的病人和送到华东干细胞银行(中原联合细胞与基因工程有限公司(中原联盟),天津,中国)CD133+细胞分类和浓缩。从全血单核细胞分离与聚蔗糖密度梯度离心法分离介质(通用电气医疗集团(Amersham生物科学),乌普萨拉,瑞典),然后CD133+细胞选择使用magnetic-activated细胞排序CliniMACS细胞分离系统(Miltenyi研究,Bergisch格拉德巴赫,德国)。选定的细胞与50毫升氯化钠混合注入,血液中含有人血清蛋白和肝素钠包,然后送回医院储存在4°C。收集和准备程序都在6小时内完成。

选定的细胞也需要一个质量检验;否则细胞会被丢弃,病人会被排除在研究之外。选择CD133+细胞进行可行性测试、纯洁和不育。质量标准如下:细胞数量≥1×107在细胞悬液,无明显沉淀,CD133+CD133纯度≥97%+基于流式细胞术,可行的细胞≥90%,内毒素≤2欧盟/毫升。

 2.5。细胞注入过程

一根导管引入目标的腘动脉肢体在胫骨平台水平。CD133的+细胞悬液卷入了一场50毫升注射器,通过导管注入通过注射泵时间30分钟。

对照组,50毫升颗粒含有人血清蛋白和肝素钠氯化钠注射液通过导管注入作为安慰剂。

 2.6。药物和生活方式的改变

两组被要求接受持续的药物治疗糖尿病,高脂血症,高血压在专业医生的建议。肠溶阿司匹林的抗血小板治疗100毫克和75毫克的氯吡格雷日报》以及他汀类药物管理的稳定动脉斑块,也要求。

除了这些药物,所有候选人都是有限地要求戒烟后条目。

 2.7。后续和端点

在18个月的随访。

溃疡的主要端点被定义为加重(开发新的或更大或更深层溃疡)和截肢(跖骨以上级别)。溃疡愈合和截肢状态观察每月。

卢瑟福的变化分类,TcPO2足背,ABI记录评价肢体的血液灌注6 - 18个月为第二端点。

作为证明,干细胞通过刺激血管内皮细胞增殖,促进血管生成迁移,旁分泌和生存的高水平的血管内皮生长因子(VEGF) [ 17]。除了再生特性,干细胞有免疫调节能力和诱导免疫抑制效应在一系列的情况下( 18]。发现了人类干细胞抑制白细胞介素- 6 (il - 6)表达在活化巨噬细胞,在炎症反应中起着关键作用,在伤口愈合( 14]。因此,血清VEGF和il - 6的浓度在1,2,4周后CD133+细胞注入测试评估proangiogenesis和免疫调节过程及其持续时间的影响。

 2.8。统计分析

基线特征进行了综述。独立的 t以及用于测试组连续变量之间的差异和皮尔逊卡方检验被用于分类变量。不良事件进行了综述。皮尔逊卡方检验是用来测试组之间的差异与截肢的科目。Cox回归测试是用来测试amputation-free时间的分布的差异。血液灌注的变化状态,proangiogenesis (VEGF)和免疫调节因子(il - 6)在团体提出了描述性的和独立的计算 t以及。

 3所示。结果 3.1。基线特征的病人

流程图(图 1)所示,完全60受试者包括最初。30个病人同意接受自体CD133+细胞治疗和其他30个病人同意参与控制。在CD133+TASC 2 D型病变患者组,2不及格femoral-popliteal infrapopliteal肠系膜血管再生和1例失败。在对照组,1 TASC II C型病变患者和1 TASC 2 D型病变患者失败femoral-popliteal血管再生,和2例失败infrapopliteal血管再生。因此对于CD133 53例(27+组和对照组26)是最终参加这项研究。这些患者的基线特征描述表 1。除了高脂血症,没有方差之间的基线状态两组。

患者的基线特征。

CD133+ 控制 P ( t 以及)
年龄 71.26±9.12 71.62±9.11 0.887
性别 男性 12 15 0.901__
女 12 14
类型的糖尿病 1型 6 9 0.317__
2型 21 17
高血压 + 19 21 0.379__
− 8 5
高脂血症 + 12 4 0.021__
− 15 22
吸烟 + 11 10 0.865__
− 16 16
计算机辅助设计 + 11 7 0.288__
− 16 19
血红蛋白、g / L 120.07±16.77 115.77±15.59 0.338
糖化血红蛋白,% 8.26±2.08 8.28±2.07 0.954
血清肌酐,毫升/分钟 80.60±28.73 79.02±22.44 0.824
总胆固醇,更易与L 4.55±1.05 4.58±1.02 0.920
总甘油三酸酯,更易/ L 2.09±2.36 2.47±2.37 0.560
肌电图 + 21 20. 0.941__
感觉运动多神经病 − 6 6
TASC二世 一个 0 2 0.440__
B 11 8
C 8 7
D 5 3
没有aorta-iliac femoral-popliteal动脉病变 3 6
卢瑟福 0 0 0 0.320__
1 0 1
2 12 5
3 8 10
4 4 5
5 3 5

糖尿病、糖尿病;CAD、冠状动脉疾病;肌肉的肌电图、电气测试;TASC II,跨大西洋Intersociety共识II。

价值是由平均±标准差, t 以及(__皮尔逊卡方)。

流程图;流的参与者的建议表示在一系列的糖尿病垫试验。

3.2。选择质量CD133 <一口> + < /一口>细胞

来自27个CD133的血液样本+集团选择细胞的总数 10.29 ± 3.30 (×107、范围5.20 - -15.20)和活细胞占 96.88 ± 1.03 %(范围95.00 - -98.70%)。没有病人显示不良副作用(皮肤瘙痒,哮喘,血压降低,和无意识)在自体CD133+细胞注入过程。

 3.3。溃疡愈合

在53名患者中,8例在CD133 (3+组和对照组5)受到影响脚趾皮肤溃疡和坏疽。在CD133+组,1例溃疡左边跟右边有它大脚趾,1月内愈合;一次干坏疽右边3脚趾(1日、2日和4日)和愈合后3个月每天滴脚趾和清创术。在对照组,3例有脚趾在1月内溃疡愈合,1例患有一种新的溃疡和1例保持在18个月内无法愈合。溃疡愈合为100%在CD133 (3/3)+组和对照组60% (3/5)。没有显著差异之间的愈合率两组(皮尔逊卡方检验, P = 0.206 )。

 3.4。截肢

没有在CD133截肢+组。然而,3例在对照组截肢在18个月内,其中一个遭受新的溃疡和截肢恶化之后,5个月,另一个与未治愈溃疡有截肢在入学后1个月,2个月和第三个截肢,从未有皮肤溃疡但不断遭受其他疼痛。CD133的截肢率为0 (0/27)+组和对照组11.54% (3/26)。有一个趋势CD133的少,后来截肢+组,但没有显著差异的截肢率(皮尔逊卡方检验, P = 0.069 )或amputation-free时间(COX回归,或1.125,95%可信区间0.657 - -1.928, P = 0.668 两组之间的)。

 3.5。卢瑟福分类、TcPO <子> 2 < /订阅>背足,ABI

目标肢体的血液灌注条件被卢瑟福的评价评估分类(表 2为TcPO)和测试2足背和ABI(表 3)。没有观察到显著差异在术后6个月;然而,卢瑟福分类、TcPO2,ABI显示在18个月的CD133明显好转+组比对照组,这说明延迟和持久perfusion-improving CD133的好处+细胞治疗(图 2)。

卢瑟福分类治疗后。

箱号 CD133+情况下 控制 P
6个月 0 1 1 0.114
1 1 6
2 22 13
3 3 1
4 0 2
5 0 1
18个月 0 1 0 0.004
1 13 7
2 13 6
3 0 7
4 0 3
5 0 0

皮尔逊卡方检验。

ABI和TcPO2之前和之后的治疗。

CD133+ 控制 P
ABI 治疗前 0.73±0.13 0.70±0.14 0.417
6米 0.81±0.08 0.82±0.12 0.733
18米 0.86±0.07 0.81±0.09 0.046
TcPO2 (毫米汞柱) 治疗前 48.67±9.14 47.38±9.07 0.610
6米 56.37±2.76 54.88±6.75 0.305
18米 57.41±2.74 54.35±4.80 0.011

ABI:踝臂指数;m:月。

ABI和TcPO2治疗前后的差异。TcPO2CD133和ABI明显改善+组比控制在18个月和1个月没有改善,表明延迟和持久perfusion-improving CD133的好处+祖细胞治疗。箱线图“∘”表示轻微的异常值,旁边的小数字代表数字。

3.6。血清VEGF和il - 6的浓度

两组血清VEGF和il - 6水平没有差异在手术之前,而CD133+组显示显著增加VEGF和减少il - 6水平相比(表第一周以来的控制 4)。也有趋势CD133的免疫调节作用+细胞开始回到基本水平在4周后注射到病人的肢体。

治疗前后VEGF、il - 6水平。

CD133+ 控制 P
VEGF(pg / mL) 治疗前 69.65±4.43 71.68±5.99 0.166
1 w 79.01±7.75 74.65±6.74 0.034
2 w 82.45±4.74 74.07±8.00 0.000
4 w 78.61±5.04 72.88±6.64 0.001
il - 6(pg / mL) 治疗前 124.53±19.94 114.24±25.79 0.109
1 w 98.66±17.85 111.16±21.60 0.026
2 w 71.00±25.19 96.25±16.98 0.000
4 w 81.22±20.22 101.16±22.27 0.001

w:一周。

 4所示。讨论

内皮细胞的治疗糖尿病的潜在治疗微血管病变。许多已经调查的安全性和有效性的临床试验各种各样的内皮祖细胞治疗垫,使用细胞表面markers-based选择骨髓或外周血派生的跨国公司 19]。最常用的细胞CD34标记;不过没有单一的标记或标记组合标识一个纯粹的内皮祖细胞的数量。研究人员发现,内皮细胞的性质,CD133表达下调,而CD34的表达是调节和CD34−/ 133+细胞亚群,“古典”CD34的前兆+/ 133+EPC,功能更强大的导航和血管生成( 20., 21]。因此,我们使用丰富CD133+糖尿病外周动脉疾病患者中血管生成的细胞来启动微血管。流式细胞仪分析显示,大多数细胞CD133后获得+积极的选择是CD34+积极,CD133的百分比+/ 34+细胞≥98%。这个非随机对照研究首先报道世界上CD133+细胞提供了proangiogenesis和免疫调节对糖尿病外周动脉疾病患者的影响。

这项研究的结果显示的趋势降低截肢率,延长amputation-free时间,提高溃疡愈合CD133的糖尿病外周动脉疾病患者+组与对照组相比。灌注状态在18个月的CD133显著提高+组,而无显著差异被发现在6个月,比较ABI和TcPO2受影响的肢体。

与其他随机对照试验的研究结果是一致的祖细胞治疗严重的肢体缺血(CLI)。自体CD34罗索多等人报道+细胞稍微降低截肢率比对照组6个月( P = 0.137 )和12个月( P = 0.058 )[ 10]。Fadini等人分析了37自体的细胞疗法的试验台上,找到一个显著的好处而言,保肢与安慰剂治疗和改善ABI和TcPO的趋势2但是没有意义在细胞疗法组( 22]。理论上,引起的血管生成和血管修复细胞疗法应该是一个相对长期的效果比直接血管内血管再生。因为细胞需要动员,坚持目标缺血性组织,增殖,分化形成新的血管结构或血管壁,改善由于细胞疗法不应该立即。同时,有限代增殖和生存时间的糖尿病患者自体的细胞组织环境,应该维持治疗效果受限制的时期。

祖/干细胞诱导的免疫调节旁分泌方式是另一个经常被低估的因素,导致外周动脉疾病患者缺血再灌注的地区。据报道,内皮祖细胞分泌细胞因子和趋化因子VEGF等HGF, MCP-1, il - 1 β、il - 6、引发SDF-1 TGF - β肿瘤坏死因子- αcsf,诱导细胞增殖的关键角色,迁移,小管形成,自导,和矩阵退化 23]。

il - 6介导激活、成长和T细胞的分化。它也刺激增殖和发热反应,诱发急性期蛋白的生产与il - 1 ( 24]。il - 6可以评估作为促炎因子和炎症水平表示。研究人员已经证明,糖尿病人il - 6水平明显高于健康的和这个高度可能并发症如动脉粥样硬化的危险因素( 25, 26]。在我们的研究中,我们检测到一个高水平的糖尿病外周动脉疾病患者血清il - 6浓度,但细胞治疗后,il - 6浓度CD133+组仍处在水平低于对照组(后4周内 P = 0.026 、0.000和0.001在1、2、4周),表明更深入的CD133的输液抗炎监管效果+细胞。

VEGF激活o epc和结果在新血管的形成 27]。潜在的VEGF诱导新生血管形成是良好实验和临床 28]。在我们的研究中,我们还测试治疗前后血清VEGF水平。结果表明持续上升CD133的VEGF+集团超过第一周以来控制( 79.01 ± 7.75 与 74.65 ± 6.74 pg / mL, P = 0.034 )后细胞注入和持续至少4周( 82.45 ± 4.74 与 74.07 ± 8.00 pg / mL, P = 0.000 ,在2周; 78.61 ± 5.04 与 72.88 ± 6.64 pg / mL, P = 0.001 在4周),表明连续proangiogenesis CD133的注入的影响+细胞。

从VEGF、il - 6的变化,我们还首先发现了一个减少的趋势proangiogenesis和抗炎的监管功能细胞输注(图。4周后 3)。这种现象可能是由于生活和扩散上自体CD133的阈值+细胞,这表明,细胞疗法应该重复以固定时间间隔根据细胞寿命。

血清VEGF和il - 6水平治疗后4周内变化。CD133+组显著增加VEGF和减少il - 6水平比控制在治疗后第一周以来,这意义似乎从治疗后第4周变得较弱。箱线图“∘”表示轻微的异常值,旁边的小数字代表数字。

总之,尽管非随机化,no-blinded设计和相对体积小,得出的研究结果提供了初步证据的自体CD133的疗效和安全性+细胞治疗糖尿病,以及免疫调节VEGF、il - 6分泌的影响。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 作者的贡献

小平张,Weishuai练,和分析师Wensheng卢了同样的工作。

 确认

这项工作得到了资助国家科技合作支持计划的中国和法国(2013 dfg32170),美国国家科学和技术合作支持中国和美国的主要项目(2011 dfb30010)和中国国家自然科学基金(81071242)。

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