SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/6205910 6205910 临床研究 I / II期临床试验的自体骨髓干细胞移植与牙周炎的三维织物脚手架 巴巴 Shunsuke 1 http://orcid.org/0000 - 0002 - 7604 - 2755 山田 洋一 1、2 2 小室 阿基拉 1 Yotsui Yoritaka 3 繁华 Makoto 4 Shimuzutani Kimishige 3 中村 麻子 2、5 5 关于 穆 1 口腔系 大阪牙科大学 1-5-17 Otemae东京都中央区 大阪540 - 0008 日本 osaka-dent.ac.jp 2 口腔颌面外科 爱知医科大学医学院 1 - 1 Yazakokarimata 一群 爱知480 - 1195 日本 aichi-med-u.ac.jp 3 美国口腔放射学 大阪牙科大学 1-5-17 Otemae东京都中央区 大阪540 - 0008 日本 osaka-dent.ac.jp 4 牙周病学部门 大阪牙科大学 8 - 1 Kuzuhahanazono-cho田纪彰 大阪573 - 1121 日本 osaka-dent.ac.jp 5 生物化学系 牙科学院 爱知大学学院 1 - 100 Kusumoto-cyo Chikusa-ku 名古屋464 - 8650 日本 agu.ac.jp 2016年 20. 11 2016年 2016年 20. 08年 2016年 02 10 2016年 17 10 2016年 2016年 版权©2016 Shunsuke巴巴等。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

再生医学是成为一个有前途的选择,但自体干细胞的潜力还没有被调查在牙周治疗的临床设置。在本临床研究中,我们评估一种新的再生治疗的安全性和有效性的外科植入自体间充质干细胞(msc),可生物降解的三维(3 d)织物复合支架和富含血小板血浆(PRP)。十牙周炎患者,他们需要外科手术过去不少缺陷,在I / II期临床试验登记。一旦msc移植在每个牙周过去,病人监控在36个月的体检包括实验室测试血液和尿液样本,在临床依恋水平变化,口袋的深度、线性骨骼生长(LBG)。所有三个参数明显改善整个随访期间( p < 0.0001 ),导致平均LBG 4.7毫米后36个月。临床流动性衡量Periotest手术后呈下降趋势。没有临床安全问题归因于试验性msc被确定。这个临床试验表明,干细胞疗法使用MSCs-PRP / 3 d织物复合支架可能构成小说安全有效的再生牙周炎的治疗选择。

 1。介绍

牙周炎是一种非常普遍的疾病众所周知减少中年和老年人的生活质量 1]。这种常见的慢性炎症性疾病是由细菌生物被膜的形成对组织支持的嘴和牙齿,导致组织的渐进破坏和损失受影响的牙齿。过去不少缺陷的形成是牙周炎的一个常见并发症,通常治疗功能涉及修复牙槽骨和牙周再生新的牙骨质 2]。传统非手术牙周治疗和/或打开皮瓣清创术可以减少口袋深度和炎症。然而,失去的功能再生牙周组织正常结构不足( 3]。

从历史上看, β磷酸三钙( βtcp)和陶瓷用于再生的方法,但是这些嫁接过程导致的形成长联接的上皮细胞( 4]。系统评价显示,骨替代移植(包括自体骨和软化冻干异体骨)和引导组织再生(GTR) [ 5牙周再生[]是有效的方法 4]。另一方面,正在进行试验探索新的治疗方法来促进牙周组织的再生。共识是生物制剂,如搪瓷矩阵衍生品(EMD)和重组人血小板源生长factor-BB (rhPDGF-BB) βtcp,增强牙周再生治疗的有效性( 2, 4]。虽然这些应用程序通常改善骨填充和临床参数,完成再生没有实现,特别是在情况下以先进的牙周缺损( 3]。此外,细胞牙骨质再生通过GTR显然不同于自然牙骨质形成牙齿发育期间,而牙骨质再生通过EMD非细胞( 6]。也有担忧,EMD准备不佳的特点( 4]。因此,还需要进一步的理论和技术发展领域的牙周再生治疗。

再生医学是更具吸引力的可选的治疗牙周组织的再生和功能。主要概念包括三个要素:干细胞,支架和生长因子。间充质干细胞(msc)发现在牙周组织是多功能细胞,可以复制未分化细胞和拥有multilineage分化的能力 7- - - - - - 9]。他们最近和高度重视,因为潜在的用于细胞治疗系统性疾病。然而,很少有研究报道使用干细胞再生医学的临床应用牙周再生( 10]。

我们的团队执行几个临床研究使用自体msc富含血小板血浆(PRP)的信号分子和骨再生支架,成功地实现骨形成嫁接地区( 9, 11, 12]。PRP含有各种生长因子和自体纤维蛋白胶修改。据报道促进整合和移植早期矿化。生长因子包括纤维母细胞生长因子(FGF),血小板源生长因子(PDGF)、血管内皮生长因子(VEGF)和转化生长因子- β(TGF - β),他们还刺激伤口愈合通过他们对各种类型的细胞的增殖和分化的影响( 13]。

临床前动物研究表明,msc cementification过程中也发挥重要作用和再生牙骨质的结构更类似于自然牙骨质比由GTR的根源。一项研究使用细胞跟踪化验和绿色荧光蛋白(GFP)表明,移植msc将生存和参与牙骨质再生( 9]。因此,我们进行了一次小规模的试点研究使用骨骨髓来源msc (BMMSCs)治疗牙周疾病 11]。尽管结果支持的潜力BMMSCs成功牙周再生,更有效的支架需要先进的牙周疾病的病例。

我们的团队开发了一个三维(3 d)织物支架由可降解poly-L-lactic酸树脂纤维( 14]。多孔basket-shaped材料旨在提高骨再生获得空间中植入细胞增殖和分化以及内部空间保留凝胶状移植材料。我们之前的临床前研究使用狗下颚模型表明,这个脚手架大大加速骨的再生和牙周组织缺陷在牙根上创建方面( 14]。因此,这里我们提出一个长期的临床试验的结果进行了评估安全、功效,与稳定的小说牙周再生治疗使用msc、PRP,织物脚手架。

 2。材料和方法 2.1。研究参与者

成人患者参观了生物医学研究所的研究和创新医院(神户,日本)治疗慢性牙周炎的参加这个I / II期临床试验。入选标准如下:(1)35-60岁,(2)一个囊袋深度(产后抑郁症)≥4毫米,(3)至少10在下颌牙齿,牙齿(4)复苏的现有牙周手术不能预期,和(5)良好的一般健康没有任何系统性疾病的迹象。排除标准如下:吸烟在过去6个月前研究登记和怀孕。所有患者纳入本研究接受标准非手术牙周治疗。之后,牙齿表现出明显的垂直骨吸收在牙科x光和牙周袋≥4毫米。两个每个病人健康的牙齿被用作控制。口头和书面知情同意从患者获得。这项研究符合斯准则和制度审查委员会批准的生物医学的基础研究和创新在ClinicalTrails.gov注册( NCT00221130网上,补充数据 http://dx.doi.org/10.1155/2016/6205910)。

 2.2。制备骨骨髓来源间充质干细胞

BMMSCs准备如前所述[ 9, 11, 12)和细胞在细胞转化研究信息中心处理中心在生物医学基础研究和创新符合良好生产规范的指导方针。总之,1个月前牙周手术,自体msc被吸气收获髂骨髓从每个主题。基媒体和低糖杜尔贝科补充修改鹰中包含的增长(50 mL血清,10毫升200毫米谷酰胺,和0.5毫升penicillin-streptomycin混合物25 IU青霉素和25 μg链霉素)从Cambrex购买(Walkersville博士)。用于诱导骨生成的补充剂(地塞米松、钠 β甘油磷酸盐,L-ascorbic酸2-phosphate)从σ购买化学(圣路易斯,密苏里州)。osteoblast-like细胞的存在证实了测定碱性磷酸酶(ALP)活性。

 2.3。制备富含血小板血浆(PRP)

血细胞总数确定在术前评估血液,而血液样本获得手术前1天。在无菌条件下血液收集袋含有枸橼酸抗凝。血液是离心机分离黄色等离子体包含包含白细胞血小板和淡黄色的外套。等离子体是离心机巩固血小板颗粒。platelet-poor等离子体,等离子体上层清液被丢弃。血小板和巴菲外套/等离子体的颗粒分数resuspended到剩下的等离子体用于准备血小板凝胶。

 2.4。细胞移植

临床试验是根据时间表进行如图 1。在手术之前,每个主题口中0.2%洗必泰溶液清洗。然后,手术是在局部麻醉的情况下发起2%利多卡因肾上腺素(Astra)。为了避免交互从利多卡因,注射在牙齿的宽度。后口袋和释放切口,全层皮瓣在口腔和舌方面提升,和皮瓣内上皮被移除。肉芽组织是彻底切除骨缺损的面积,和齿根计划使平滑表面。不需要进行骨凹陷。BMMSCs和PRP的混合物,加上人类凝血酶(5000辆)溶解在10%氯化钙,灌注在一个3 d织物由poly-L-lactic酸树脂纤维( 14),然后把牙根。瓣重新定位,伤口缝合关闭。2周后,缝合了。受试者被要求用洗必泰溶液冲洗嘴digluconate一天三次。没有机械清洁被允许在手术部位在第一次手术后4周。这一时期后,专业机械牙清洁每2个月进行一次。

治疗计划。

 2.5。临床评价

本研究的主要终点的临床依恋水平(CAL)和深度(PD)。卡尔和PD测量在每个后续访问(术后6 - 12 - 24,和三年期的跨度为收益),和变化相对于预处理测量计算。五个测量的值在每个齿用于疗效分析。临床移动基于Periotest值,测量三次牙的颊的中心方面,意思是用于分析。术后改变垂直骨缺陷被x射线在每个评估后续访问(术后1 - 2 -,3 -,4 - 6 - 12个月、24 -,和将跨度为) 和定义为线性骨骼生长(LBG)。过去的术后深度计算顶点之间的距离和cementoenamel结在术前和术后射线照片放大。

 2.6。安全性评价

每个后续的访问包括全身和口腔的体检(术后1 - 2周和6 - 12个月、24 -,和三年期的跨度为收益)以及实验室检测血液和尿液样本(术后6 - 24 -,将跨度为)。不良事件记录和分析任何时间与手术的关系和/或支架。

 2.7。统计分析

卡尔的变化,PD,过去的深度和临床移动之前和之后使用一个线性混合模型分析了植入假设复合对称协方差结构。Dunnett-Hsu多重比较的方法进行在每个随访时间点使用术前值作为控制。

 3所示。结果 3.1。移植BMMSCs-PRP / 3 d织物复合支架的凝胶

共10例(三个男性和7名女性;平均年龄48.4岁):完成标准的牙周治疗和参加这项研究。变成过去不少缺陷包括缺陷三个网站,two-wall缺陷在6个地点,在一个站点和three-wall缺陷。

BMMSCs的特点进行评估基于高山染色和酶活性。诱导骨生成后,高山染色(图)阳性细胞 2(一个)),表现出高的高山活动(BMMSCs: 2.01户/好,诱导成骨细胞:18.05户/),从而建立BMMSCs的成骨的能力。的 在体外实验表明,BMMSCs可以增殖basket-shaped本临床研究中使用3 d织物复合支架(图 2 (b))。

(一)积极的碱性磷酸酶染色osteoinduced BMMSCs。(b) BMMSCs增殖basket-shaped脚手架。(c)的组合BMMSCs / PRP和氯化钙的凝血酶生成凝胶状结构。(d)的代表形象牙周过去(术前)。(e, f) x射线照片之前和8周后手术。

当BMMSCs-PRP解决方案是结合凝血酶溶解在氯化钙溶液,采用的混合凝胶状结构(图 2 (c))3 d织物复合支架安装在牙周骨缺损。细胞移植到每个病人数量的平均值为3.5×107细胞。1352600年平均血小板计数(PRP, / μL)是490%高于基线,这证实了脚手架的固碳能力。

 3.2。牙周检查

均值变化卡尔、PD和临床流动如表所示 1。卡尔下降随着时间的推移,在每个后续访问和治疗疗效显著,基于线性混合模型(每个时间点: p < 0.0001 )。Dunnett-Hsu多重比较的方法显示卡尔每次随访时间点明显不同( p < 0.0001 在6 - 12 - 24,三年期的跨度为收益),与术前相比的水平。另一方面,卡尔的对照组显著增加术前术后12 -时间点( p = 0.0076 ),24 - ( p = 0.0019 ),提供3年( p = 0.0001 跨度为。此外,测试的PD组显著降低整个随访期间与术前相比级别(每个时间点: p < 0.0001 )。相比之下,PD对照组均呈增长趋势在每个后续阶段。

临床结果。

⁢ 意思是改变(SD) p 价值
6个月 12个月 24个月 36个月
卡尔恢复(毫米) ⁢ ⁢ ⁢ ⁢ ⁢
测试 2.72 ( 0.92 ) 2.68 ( 1.017 ) 3.09 ( 1.073 ) 3.24 ( 0.857 ) < 0.0001
控制 - - - - - - 0.52 ( 0.766 ) - - - - - - 0.95 ( 0.852 ) - - - - - - 0.84 ( 0.94 ) - - - - - - 1.06 ( 1.125 ) 0.0004
口袋的深度变化(毫米) ⁢ ⁢ ⁢ ⁢ ⁢
测试 - - - - - - 2.46 ( 1.052 ) - - - - - - 2.48 ( 0.998 ) - - - - - - 3.02 ( 0.854 ) - - - - - - 3.16 ( 0.583 ) < 0.0001
控制 0.33 ( 0.789 ) 0.73 ( 0.880 ) 0.52 ( 1.041 ) 0.68 ( 1.127 ) 0.0512
流动性(Periotest价值) ⁢ ⁢ ⁢ ⁢ ⁢
测试 - - - - - - 1.36 ( 4.856 ) - - - - - - 1.5 ( 3.095 ) - - - - - - 1.87 ( 9.351 ) - - - - - - 4.62 ( 7.567 ) 0.4802
控制 - - - - - - 0.34 ( 4.461 ) - - - - - - 0.44 ( 5.623 ) 2.34 ( 9.152 ) - - - - - - 0.01 ( 6.193 ) 0.8104

的临床流动测试组手术后呈下降趋势,但没有明显效果的控制或测试组在任何后续跨度为,基于多个比较Dunnett-Hsu方法或Wilcoxon符号秩的测试。对照组没有显著性差异在临床跨度为流动。

测试组明显下降的深度过去在随访期间( p < 0.0001 )(数据 2 (d)- - - - - - 2 (f)和 3)。多重比较显示显著改善过去的2 - ( p = 0.0078 ),3 - ( p = 0.002 ),4 - ( p = 0.002 )、6 - ( p = 0.002 ),12 - ( p = 0.002 ),24 - ( p = 0.0039 ),提供3年( p = 0.0039 与术前相比),跨度为水平。

意味着过去的深度变化后操作。线性骨骼生长在随访期间(LBG)显著增加。 p ∗ < 0.01 。

 3.3。安全性评价

在随访期间,整体控制菌斑的记录受试者保持< 30%,表明良好的口腔卫生实践(数据未显示)。每个不良事件观察到的频率在随访期间如表所示 2。最常见的不良事件的因果关系证明有治疗面部肿胀(5例),其次是牙龈肿胀(4例)和角唇干裂(3例)。所有的病人恢复自然,完全从所有不良事件。没有病人疼痛或不适,intraoral地区的病因与治疗的关系。此外,没有发现牙齿脱落手术后随访期间。没有异常的实验室测试值来自血液和尿液分析相关疗法(数据未显示)。

不良事件。

Extraoral反应 的事件数量 结果
保持 resission 疗愈
疼痛 ⁢ ⁢ ⁢ ⁢
腰椎 1 0 0 1
温柔 ⁢ ⁢ ⁢ ⁢
脸颊 1 0 0 1
肿胀 ⁢ ⁢ ⁢ ⁢
的脸 5 0 0 5
颌下淋巴结 1 0 0 1
腰椎 1 0 0 1
异常的感觉 1 0 0 1
Intraoral反应 ⁢ ⁢ ⁢ ⁢
疼痛 0 0 0 0
出血 1 0 0 1
牙龈肿胀 4 0 1 3
齿龈的审美问题 1 0 0 1
发红的齿龈 2 0 0 2
血肿 1 0 0 1
感觉过敏 2 0 0 2
角唇干裂 3 0 0 3
口腔溃疡 0 0 0 0
牙龈脓肿 0 0 0 0
牙齿移动 0 0 0 0
不舒服 0 0 0 0
4所示。讨论

常规治疗牙周炎可能减少牙周炎的发展,但他们通常无法恢复正常的牙周支持结构受损的疾病( 15]。组织工程包括三种策略采用创建新的组织,分离出干细胞,信号分子,可以使支架的生物相容性( 16]。再生医学中通过自细胞移植被认为是目前最有前途的治疗概念开发,因为它解决了几个问题,也就是说,施主能级的发病率由于自体移植,移植同种异体的免疫原性,和放松的异质成形的植入物。支架和生长因子应用于牙周治疗的工程概念,而很少有研究在临床试验中测试他们的联合效应的潜力( 11]。此外,成功的牙周再生需要的祖细胞增殖和分化成特殊细胞的再生能力 17]。许多动物的研究提供了证据,msc可以安全、有效地用于支持牙周再生( 3]。本研究提出了一种治疗结合所有三个元素:BMMSCs、3 d poly-lactic-acid-based合成材料,和自体的PRP方案修改后的纤维蛋白胶和生长因子。

一项研究评估的结果传统牙周手术牙周炎报道在卡尔的0.2 - -1.5毫米,减少PD的1.5 - -2.7毫米,和LBG的0.3 - -1.1毫米,测量术后12个月( 18]。相比之下,混合移植的独特成分,我们开发了导致卡尔>双重的更高的收益(2.68毫米),以及更高的减少PD(2.48毫米)和LBG的四倍(4.4毫米)手术后12个月。此外,我们的研究是为了监控这三个参数在36个月,以确定这些改进的线性和持久性。分析显示在所有三个参数逐步改善至少36个月。

前临床研究支架融入了生长因子刺激牙周再生,但他们始终产生低LBG值相比,本研究中观察到:rhPDGF-BB / βtcp在24个月(3.3毫米)( 19),rh-FGF-2 / βtcp(3.7毫米在6个月) 20.),rh-FGF2 /羟丙基纤维素在9个月(1.9毫米),或EMD在9个月(1.3毫米) 21]。总之,这些数据证明干细胞治疗的重要性,一个有效的牙周再生。这一发现是由动物研究显示BMMSCs区分成牙周细胞再生牙周组织( 9, 22]。此外,PRP中包含的信号分子可能刺激细胞的迁移、增殖和分化。

我们的临床试验包括面试、全身体格检查,extraoral intraoral反应测试,和临床监测潜在不良事件与此相关的再生医学治疗。没有关系的干细胞疗法和频率的不良事件,这都是正常反应牙周手术。此外,所有患者自发和完全从所有不良事件中恢复过来,没有任何特定的治疗。这些结果与以前的研究表明没有不良反应后局部电池管理( 9- - - - - - 12, 22]。此外,没有一个不正常的实验室测试结果,从血液或尿液样本,获得相关治疗。支架材料在起源自基本上和/或生物降解。以前,我们进行的安全评价养殖BMMSCs和没有发现感染支原体和肿瘤发生。此外,流式细胞仪分析显示BMMSCs MSC标记阳性和阴性造血血统和单核细胞的标记 9]。这些数据表明,培养BMMSCs在这项研究中的应用是安全的,拥有msc的特征。总的来说,这些数据将支持这个新的安全有效治疗牙周炎。

由于本研究的主要局限是小样本大小,多中心,需要设计良好的随机对照试验来证实这种治疗的疗效和安全性。进一步调查需要开发更合适的支架材料,试图更严重的牙周治疗的缺陷。另外,牙周再生的结果是负面影响口腔卫生不良( 2]。在目前的研究中,整体控制菌斑的记录受试者保持< 30%整个随访,表明良好的口腔卫生实践。这个因素可能导致成功的牙周再生,应该密切关注在未来大规模研究评估潜在的新疗法。

 5。结论

长期临床试验,包括至少3年的随访期间,是比基于所有监控牙周组织再生的关键因素,也就是说,卡尔,PD, LBG。然而,很少有长期的临床试验报告。现在3年试验表明,我们的新BMMSCs-PRP / 3 d织物复合支架凝胶是安全,提供了重要的长期改善所有临床端点和有效的真正的牙周组织再生。因此,这个新的干细胞牙周再生治疗可能构成一个新的有前途的再生牙周疾病的治疗选择。建议未来更严格的临床试验来确定干细胞牙周治疗的安全性和有效性。

 相互竞争的利益

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

 作者的贡献

Shunsuke爸爸和Yoichi山田的贡献同样这项工作。

 确认

作者想表达敬意吴克群Ito和表达最深的遗憾,这类和慷慨的人已于去年去世。他们要感谢他,Masanori福岛为生物医学转化研究信息中心基础研究和创新的鼓励和对完成本研究的重要贡献。

 Kinane d F。 因果关系和牙周疾病的发病机理 牙周病学2000 2001年 32 24 35 雷诺兹 m·A。 花王 r·T。 Camargo p . M。 卡顿 j·G。 Clem d S。 Fiorellini j . P。 Geisinger m . L。 米尔斯 m P。 鼻孔 年代。 奈文斯 m . L。 AAP的牙周regeneration-intrabony缺陷:一个共识报告再生车间 牙周病学杂志》 2015年 86年 2、补充 S105 来说 10.1902 / jop.2015.140378 2 - s2.0 - 84922429214 陈 F.-M。 太阳 h。 陆 H。 余 Q。 茎cell-delivery疗法对牙周组织再生 生物材料 2012年 33 27 6320年 6344年 10.1016 / j.biomaterials.2012.05.048 2 - s2.0 - 84863589190 花王 r·T。 鼻孔 年代。 雷诺兹 m·A。 牙周regeneration-intrabony缺陷:系统回顾从AAP再生车间 牙周病学杂志》 2015年 86年 2 S77 S104 10.1902 / jop.2015.130685 2 - s2.0 - 84922471640 尼曼 年代。 Lindhe J。 冰斗 T。 阮兰德 H。 新附件后人类牙周疾病的外科治疗 临床牙周病学杂志 1982年 9 4 290年 296年 10.1111 / j.1600 - 051 x.1982.tb02095.x 2 - s2.0 - 0020156395 Heijl l Heden G。 Svardstrom G。 搪瓷矩阵导数(Emdogain)过去牙周治疗的缺陷 临床牙周病学杂志 1997年 24 9 705年 714年 10.1111 / j.1600 - 051 x.1997.tb00253.x Pittenger m F。 麦凯 a . M。 贝克 s . C。 贾斯瓦尔 r·K。 道格拉斯 R。 莫斯卡 j . D。 摩尔人 m·A。 Simonetti d . W。 克雷格 年代。 Marshak d·R。 Multilineage成年人类间充质干细胞的潜力 科学 1999年 284年 5411年 143年 147年 10102814 10.1126 / science.284.5411.143 2 - s2.0 - 0033515827 10102814 搜索引擎优化 b . M。 三浦 M。 Gronthos 年代。 调查的多功能产后干细胞从人类牙周韧带 《柳叶刀》 2004年 364年 9429年 149年 155年 山田 Y。 中村 年代。 伊藤 K。 Umemura E。 Hara K。 Nagasaka T。 安倍 一个。 巴巴 年代。 Furuichi Y。 和泉 Y。 克莱因 o . D。 若林史江 T。 使用扩展的间充质干细胞注射骨组织工程 干细胞 2013年 31日 3 572年 580年 10.1002 / stem.1300 2 - s2.0 - 84874887521 陈 F.-M。 高 L.-N。 田 b m。 张 X.-Y。 张 Y.-J。 越南盾 G.-Y。 陆 H。 楚 Q。 徐 J。 余 Y。 吴 R.-X。 阴 Y。 史 年代。 金 Y。 治疗牙周过去使用自体牙周韧带干细胞缺陷:一个随机临床试验 干细胞研究与治疗 2016年 7 1,第三十三条 10.1186 / s13287 - 016 - 0288 - 1 2 - s2.0 - 84958987690 山田 Y。 建筑师 M。 Hibi H。 巴巴 年代。 一种新颖的方式牙周组织再生与间充质干细胞和富含血小板血浆利用组织工程技术:一个临床病例报告 国际牙周病学杂志和恢复牙医 2006年 26 4 363年 369年 2 - s2.0 - 33747136697 山田 Y。 中村 年代。 伊藤 K。 可注射组织工程骨使用自体骨髓基质细胞衍生上颌窦扩张:临床应用报告跟进2到6年 组织工程。部分 2008年 14 10 1699年 1707年 马克思 r·E。 卡尔森 e·R。 Eichstaedt r·M。 Schimmele s R。 施特劳斯 j·E。 Georgeff k·R。 富含血小板血浆:生长因子增强骨移植 口腔外科,口腔医学、口腔病理学、放射学口语,牙髓学 1998年 85年 6 638年 646年 10.1016 / s1079 - 2104 (98) 90029 - 4 2 - s2.0 - 0032087691 巴巴 年代。 桥本 Y。 井上 T。 评估3 d、织物、复合支架使用下颚骨缺陷的实验犬模型 口腔组织工程杂志》上 2011年 8 3 212年 221年 海因斯 K。 Menicanin D。 Gronthos 年代。 Bartold p . M。 牙周再生干细胞的临床效用 牙周病学2000 2012年 59 1 203年 227年 22507067 10.1111 / j.1600-0757.2012.00443.x 2 - s2.0 - 84859838125 22507067 兰格 R。 文森提 j . P。 组织工程 科学 1993年 260年 5110年 920年 926年 10.1126 / science.8493529 2 - s2.0 - 0027595948 Bartold p . M。 史 年代。 Gronthos 年代。 干细胞和牙周再生 牙周病学2000 2006年 40 1 164年 172年 16398692 10.1111 / j.1600-0757.2005.00139.x 2 - s2.0 - 33644863707 16398692 Heitz-Mayfield l . J。 Trombelli l Heitz F。 系统回顾的影响外科清创术和非手术清创术治疗慢性牙周炎 临床牙周病学杂志 2002年 29日 3 92年 102年 奈文斯 M。 花王 r·T。 McGuire m·K。 麦克莱恩 p K。 Hinrichs j·E。 麦卡利斯特 b S。 Reddy m . S。 奈文斯 m . L。 Genco r . J。 林奇 s E。 Giannobile w·V。 血小板源生长因子促进牙周再生在本地化骨性缺陷:提供扩展的结果一个随机、对照、双盲的临床试验 牙周病学杂志》 2013年 84年 4 456年 464年 22612364 10.1902 / jop.2012.120141 2 - s2.0 - 84876101782 22612364 科克伦 d . L。 哦 t·J。 米尔斯 m P。 Clem d S。 麦克莱恩 p K。 Schallhorn r。 McGuire m·K。 schey e . T。 Giannobile w·V。 Reddy m . S。 Abou-Arraj r . V。 Vassilopoulos p . J。 Genco r . J。 末 n . C。 Takemura 一个。 评估rh-FGF-2 /随机临床试验 βtcp在牙周缺损 牙科研究杂志》 2016年 95年 5 523年 530年 10.1177 / 0022034516632497 Kitamura M。 赤松 M。 Kawanami M。 Furuichi Y。 藤井裕久 T。 森 M。 Kunimatsu K。 Shimauchi H。 Ogata Y。 山本 M。 中川昭一 T。 佐藤 年代。 伊藤 K。 小笠原群岛 T。 和泉 Y。 无味 K。 山崎 K。 Yoshie H。 福田 M。 野口勇 T。 Takashiba 年代。 栗原市 H。 经营着 T。 Hamachi T。 Maeda K。 横田 M。 Sakagami R。 Hara Y。 野口勇 K。 谷内 T。 Sasano T。 Imai E。 大前研一 M。 小泉 H。 4月1日 M。 村上 年代。 随机安慰剂对照和控制比较trafermin non-inferiority III期试验,重组人成纤维细胞生长因子2,搪瓷矩阵导数在牙周再生过去不少缺陷 骨和矿物质研究杂志》上 2015年 31日 4 806年 814年 10.1002 / jbmr.2738 2 - s2.0 - 84952685217 川口 H。 Hirachi 一个。 长谷川 N。 岩田聪 T。 一样, H。 日本柴 H。 的中国人 T。 加藤 Y。 栗原市 H。 增强牙周组织再生移植的骨髓间充质干细胞 牙周病学杂志》 2004年 75年 9 1281年 1287年 15515346 10.1902 / jop.2004.75.9.1281 2 - s2.0 - 7044263352 15515346