SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/5096596 5096596 评论文章 小说的FSH在成年哺乳动物卵巢干细胞诱发产后卵子发生和原始卵泡组装 http://orcid.org/0000 - 0002 - 5384 - 3998 Bhartiya 的同时 1 组成部分 Seema 1 帕特尔 Hiren 1 Sriraman Kalpana 1 Zaveri Kusum 2 Hinduja 英迪拉 2 联手 科学家们Z。 1 干细胞生物学部门 在生殖健康国家研究所的研究 JM街,帕雷尔,孟买400 012 印度 nirrh.res.in 2 PD Hinduja医院 转向Savarkar高山草地,Mahim、孟买400016 印度 hindujahospital.com 2016年 9 11 2015年 2016年 04 05年 2015年 08年 06 2015年 9 11 2015年 2016年 版权©2016 Deepa Bhartiya et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

成年哺乳动物卵巢扫描仪下已经十多年了,因为它提出了港口干细胞进行产后卵子发生生殖期间喜欢在睾丸精子发生。干细胞位于卵巢表面上皮和存在于成人和更年期卵巢以及卵巢过早失效。干细胞组成两个截然不同的群体包括球形,很小的类似胚胎干细胞(VSELs表达核OCT-4等多能和原始生殖细胞特定的标记),略大的卵巢生殖干细胞(与细胞质OCT-4 OGSCs相当于睾丸中的精原干细胞)。这些干细胞能够自发分化成oocyte-like结构 在体外在暴露于一个年轻健康的利基。骨髓可以替代这些干细胞的来源。干细胞表达FSHR和应对FSH进行自我更新,克隆扩张,启动neo-oogenesis和原始卵泡组装。VSELs相对静止和最近报告了化疗和启动卵子发生在老鼠暴露在FSH。这个新兴领域的理解和进一步的研究将帮助发展新策略来管理对oncofertility卵巢病理也。

 1。介绍

卵巢的生殖生物学中心法则固定数量的毛囊在出生或不久之后被海因里希·瓦尔代尔首先提出,1870年德国anatomist-embryologist。它说,一个女人天生有限和nonrenewing池的生殖细胞的数量随着年龄的增长逐渐下降,影响卵巢功能和突然死亡的毛囊在更年期随着年龄的结果。除了固定的卵巢的卵泡数量,这也是一个行之有效的事实,卵巢功能是由垂体促性腺激素调节促卵泡激素(FSH)、促黄体激素(LH)。FSH作用于毛囊增长通过其受体(FSHR)位于初始颗粒细胞和卵泡生长尤其是妇女独立促性腺激素( 1]。LH负责排卵和类固醇激素的合成。

卵巢的生物钟的概念,女性天生是一个固定数量的毛囊挑战教授蒂莉和他的团队在2004年重新点燃的本质的主题产后卵子发生和提出证据证明损失的速率在小鼠卵巢卵母细胞由于闭锁和排卵确实平衡机制,保持一个常数计算的未成熟卵母细胞( 2]。这些观察青睐卵巢干细胞的概念及产后卵子发生和几组被卷入这一领域的研究。

主要的第一步是要证明卵巢干细胞的存在及其特征,其次是如何作用在正常情况下导致产后卵子发生,以及他们如何导致各种疾病如卵巢衰竭,更年期,和癌症。也成为相关研究干细胞存在于成人卵巢是否可以操纵恢复卵巢功能在某些情况下,例如,在肿瘤治疗在癌症幸存者。产后小鼠卵巢中卵泡再生( 3)和卵巢表面上皮(OSE)的生殖细胞在胎儿阶段卵巢被报道在过去( 4, 5]。也提出,大阪证交所是起源的活性部位对肿瘤和近90%的卵巢癌来自大阪证交所( 6]。各种其他方法如标签保留细胞,赫斯特dye-excluding一边人口证实存在的干细胞/祖细胞( 7- - - - - - 9]和小说的干细胞样细胞coexpressing Lin28和Oct-4上皮卵巢癌已报告( 10]。Flesken-Nikitin et al。 11]显示干细胞的存在在大阪证交所门地区作为卵巢癌细胞的利基。

目前的审查提供了一个简短的概述我们目前所了解的卵巢干细胞,它们的起源和特征,以及它们如何与产后卵子发生以及一个有趣的从作者的实验室,他们表达促卵泡激素受体(FSHR)和由FSH调制进行自我更新,克隆扩张形成生殖细胞巢,增殖,分化,和原始卵泡(PF)装配在成人卵巢。也触及微妙的技术问题,应该牢记达成共识在成年哺乳动物卵巢干细胞的存在。

 2。干细胞、祖细胞和生殖细胞巢在成年哺乳动物卵巢

卵巢是一个动态的器官由单层立方上皮细胞表面的排列也称为生殖上皮分化相对较少,未提交和表达上皮和间叶细胞标记在正常情况下。大阪证交所参与卵泡破裂,释放的成熟的卵母细胞,随后卵巢重构,并修复毛囊壁,因此成为不连续层无排卵周期阻止排卵的周期,在僵化的卵巢多囊性卵巢综合征和更年期期间( 6]。首先证明在大阪证交所卵巢干细胞的存在是由蒂莉集团( 2)时显示MVH和BrdU coexpressing大阪证交所以及减数分裂细胞标记(Scp3 Spo11,一代),在嫁接野生型GFP小鼠卵巢导致卵泡的形成与GFP卵母细胞包围野生型颗粒细胞。此后成为涉及和研究卵巢干细胞的不同研究小组的帮助下不同方法immunomagnetic抗体和流式细胞术基础细胞排序策略(mac和流式细胞仪) 在体外文化和卵巢干细胞的分化、遗传谱系追踪,和移植实验,表明卵泡池确实不是静态的,而是动态的人口区分和回归结构在成年小鼠和人类卵巢。主要强调了开展的各种研究显示成人卵巢干细胞的存在已经编译表 1( 13- - - - - - 35]。

集团 一年 研究 引用
乔纳森·l·蒂莉 2004年 他们挑战固定数量的毛囊的中心法则。细胞在卵巢表面上皮表达SCP3 MVH-BrdU。 Johnson et al。 2]
2005年 骨髓和外周血显示为生殖细胞的来源。种系标记是在骨髓中发现的。骨髓和外周血移植恢复卵母细胞生产chemoablated全身辐照后(还有)野生型和突变小鼠。骨髓移植在chemoablated卵巢导致卵母细胞的形成,但令人惊讶的是内源性细胞。 Johnson et al。 18]
2007年 老老鼠卵巢港干细胞表达Stra8和Dazl但没有卵母细胞。这些干细胞保留能力接受neo-oogenesis嫁接在年轻的野生型小鼠。 李等人。 19]
2009年 种系干细胞分离成年小鼠卵巢和人类大脑皮层组织流式细胞仪使用DDX4作为标记。这些细胞可以扩大数月 在体外和自发分化成~ µ卵母细胞。人类细胞生殖年龄与GFP标记和注入人类大脑皮层组织,导致GFP阳性在免疫缺陷小鼠卵母细胞。 Niikura et al。 20.]
2012年 他们描述和验证基于流式细胞仪的协议隔离罕见mitotically活跃生殖系干细胞从成年小鼠卵巢和人类卵巢皮质组织,这对进一步通过可以给上升到35 - - - - - - - µm卵母细胞 在体外验证了各种方法,以及生成的卵母细胞 在活的有机体内在异种移植到雌性小鼠免疫缺陷。 白等。 21]
2013年 基因表达谱的Ddx4排序osc的osc, ESCs,热解色谱、精原细胞进行比较。osc表示生殖系标记但截然不同的签名相比,热解色谱和精原细胞。 在体外osc文化引发的多能性基因表达与热解色谱相似 Imudia et al。 22]
2013年 骨形成蛋白4促进哺乳动物oogonial干细胞分化和结果在减数分裂的增加表达特定的标记(Stra8、Msx1 Msx2)通过Smad 1/5/8激活 公园等。 23]
安东尼Bukovsky 2004年 间充质细胞在膜bipotent祖细胞可分化成粒层细胞和生殖细胞。他们研究了成年人类卵巢组织和得出结论,颗粒细胞起源于epithelial-mesenchymal大阪证交所的过渡。 Bukovsky et al。 24]
2005年 成年人该细胞培养基培养无酚红导致发展granulosa-like细胞和上皮细胞和神经细胞和间充质类型。当该细胞被酚红的培养基培养,它导致的形成> 180 µm oocyte-like结构表现出胚泡破裂,极体,表面透明带蛋白的表达。 Bukovsky et al。 25]
2008年 描述neo-oogenesis成人卵巢和卵泡组装。观察减数分裂条目synaptonemal复杂的表达蛋白3 (SCP3)——在大阪证交所减数分裂的标志。 Bukovsky et al。 26]
2012年 啮齿动物卵泡更新是由骨髓衍生细胞与免疫系统有关,与该细胞在正常成年大鼠或髓性脊髓细胞在成年新生地estrogenized老鼠缺乏大阪证交所。 Bukovsky,粥汤( 27]
厄玛Virant-Klun 2008年 该细胞从20绝经后和5女性卵巢功能早衰是用来隔离假定的干细胞。小圆细胞泡沫状的结构,2到4 µ米大小,发现表达多能标记SSEA4 Oct-4, Nanog, Sox-2和c - kit。 Virant-Klun et al。 28]
2009年 从绝经后妇女卵巢组织培养研究卵子发生 在体外。小圆细胞泡沫状结构和直径从2到4 μ从大阪证交所m是孤立的。他们表达多能标记包括SSEA-4 Oct-4, Nanog, Sox-2和c - kit。这些细胞在文化扩散和胚状体形成的身体,就像结构,但没有在SCID小鼠形成畸胎瘤。细胞增长的规模和达到一个直径约95 µm和表达Oct-4, c - kit,瓦萨号,ZP2。一些表示带pellucida-like结构、胚泡和极地的身体,就像结构。无精生殖生物胚胎也观察到表示Oct-4, Sox-2, Nanog和X染色体是正常的,13日,16日,18日,21日和22日。 Virant-Klun et al。 29日]
2011年 小而圆SOX-2积极干细胞被发现在大阪证交所的女性的卵巢功能早衰和高FSH和LH。文化与卵泡液提供卵巢利基,原始oocyte-like结构和细胞集群观察碱性磷酸酶阳性表达多能标记SOX-2和SSEA-4。单一oocyte-like细胞表达基因 OCT-4A SOX-2, NANOG nano,斯特拉,CD9、LIN28, KLF4, GDF3,和 MYC多能干细胞的特征。 Virant-Klun et al。 30.]
2013年 4小假定SSEA-4积极的干细胞 µ米大小被孤立的流式细胞仪和mac从人类大脑皮层组织的文化。他们表达了多能标记,但他细胞相比相对较低。此外,他们表达了原始生殖细胞的基因血统瓦萨号,PRDM1 PRDM14, DPPA3。 Virant-Klun et al。 31日, 32]
2013年 卵巢细胞培养可以从皮质活检建立和表达多能细胞标记(碱性磷酸酶、SSEA-4 OCT-4, SOX-2, NANOG, LIN28,和斯特拉),生发血统(DDX4 /瓦萨号)和multipotency (M-CAM / CD146 Thy-1 / CD90、和STRO-1)。这些细胞SSEA-4是积极的,球形的形状,和小4 µm大小。这些细胞可以分化成3胚芽层但在免疫缺陷小鼠没有形成畸胎瘤。 Stimpfel et al。 33]
的同时Bhartiya 2011年 两个不同数量的干细胞被发现在大阪证交所与成年兔,猴,羊,和人类卵巢。球形细胞高N / C比值小于红血球大小和表达核OCT-4和SSEA-4和更大的细胞群表达细胞质OCT-4 SSEA-4最小。Oct-4 Oct-4A, Nanog Sox-2,叔,Stat-3在人类的羊大阪证交所细胞通过rt - pcr检测到。干细胞经历了自发分化成oocyte-like结构,parthenote-like结构,胚状体的身体,就像结构,neuronal-like表型,细胞和胚胎干细胞的殖民地,而上皮细胞转化为间质表型epithelial-mesenchymal过渡。Oocyte-like结构表达了c - kit, DAZL GDF-9,瓦萨号,ZP4。 杰克逊et al。 13]
2012年 观察PMSG (5 iu)施加直接增殖影响大阪证交所和增加FSHR和PCNA的表达。在几个位置和大阪证交所出现多层MVH积极生殖细胞巢群新成立的PF和可视化Oct-4A表达的增加,Nanog, Scp-3 Oct-4B, MVH。干细胞研究提供了第一个证据,活动在大阪证交所和neo-oogenesis调制,FSH在成年哺乳动物卵巢。也观察到类似的发现在正常发情周期与军团的发情前期高点FSH和数字卵巢增加PMSG处理后的表面。 Bhartiya et al。 15]
2013年 FSH和bFGF的影响研究在人类和狨猴卵巢皮质组织器官培养格式。卵巢干细胞被发现文化发布的插入和留存可能自发分化成oocyte-like结构扩展的文化。FSH和bFGF诱导扩散大阪证交所连同增加的特定基因转录表达多能干细胞(Oct-4A和Nanog)暗示VSELs和早期生殖细胞(c - kit, Oct-4和瓦萨号)暗示OGSCs和滤泡过渡(oocyte-specific Gdf-9 Lhx8,和颗粒细胞特定的抗苗勒氏管激素)。 杰克逊et al。 17]
2013年 FSH的影响,研究了在大阪证交所羊干细胞 在体外。FSH干细胞自我更新和克隆扩张明显增加了干细胞群的出现。FSH受体表达在卵巢干细胞而上皮细胞明显消极。增加R3 mRNA转录FSH处理3小时后发现到基底的水平减少了15小时,而R1转录表达仍不受影响。FSHR和OCT4 immunolocalized干细胞的细胞核,核或卵质定位在原始卵泡的卵母细胞和颗粒细胞的细胞质毛囊生长。因此FSH似乎调节卵巢干细胞活动通过FSH-R3接受潜在的自我更新,克隆扩张囊肿,和分化成卵母细胞。OCT-4和FSHR蛋白质(要求最初VSELs维持多能性状态和FSH行动,分别)逐渐从细胞核转移到发展中卵母细胞细胞质,以后可能被周围颗粒细胞与卵母细胞准备本身受精。 帕特尔et al。 14]
2013年 遗传谱系追踪研究未能发现干细胞和成年小鼠卵巢生殖细胞集群是挑战。观察囊肿和共焦显微镜成像证实细胞质连续性在细胞组成的囊肿。生殖细胞巢表达PCNA SSEA-4暗示他们的生殖细胞特性和快速的有丝分裂。 Bhartiya et al。 34]
2014年 卵巢干细胞和生殖细胞集群被immunomagnetic排序使用SSEA-4和进一步丰富的特点。微分表达式标记特定的多能VSELs(核OCT-4A SSEA-4和CD133) OGSCs(细胞质OCT-4)原始生殖细胞(FRAGILIS、斯特拉和瓦沙),和生殖细胞(DAZL、GDF-9 SCP-3)进行了研究。文化的一周内,干细胞变得规模更大,开发丰富的细胞质,分化为生殖细胞,显示存在的巴尔比亚尼身体,就像结构(线粒体云),并表现出胞质环流特征。 杰克逊et al。 35]
2015年 研究调查在成年小鼠卵巢干细胞,进行化疗的效果,分化为生殖细胞和他们的潜力。在成年小鼠卵巢VSELs本来+ /林−/ CD45−和阳性核OCT-4, Nanog, SSEA-1。VSELs幸存化疗和大阪证交所chemoablated卵巢大阪证交所的文化导致出现增殖生殖细胞集群和MVH GDF9积极oocyte-like结构自发分化白天6。FSH施加直接刺激行动大阪证交所和诱导干细胞增殖和分化为减数分裂前的卵巢生殖细胞集群在完整chemoablated文化。PMSG处理chemoablated老鼠导致自我更新VSELs(林−/ CD45−/ SCA1 +) 0.02±0.008%在正常卵巢和0.03±0.017% chemoablated卵巢和PMSG处理chemoablated卵巢VSELs增加到0.08±0.03%。 Sriraman et al。 16]

明显,蒂莉和Bukovsky组第一个报告干细胞在成年哺乳动物的大阪证交所。Bukovsky集团报道自发oocyte-like结构的分化 在体外首次从该细胞,两组报道有益的骨髓细胞对卵巢功能的影响。蒂莉和Virant-Klun组发现干细胞在更年期,女性。前者可能恢复卵巢功能,提供一个年轻的小老鼠而后者集团展示了人类该细胞的自发分化oocyte-like结构 在体外。使用少量的特征标记(原始卵母细胞减数分裂和生殖细胞,包括特定的),蒂莉集团已成功演示PF组装在皮质组织切片 在体外( 21]。Virant-Klun集团广泛的卵巢干细胞和球形的存在,非常小的4 μ m细胞表达多能,包括特定的标记( 36]。Johnson et al。 18]还发现热解色谱(斯特拉,Fragilis Nobox)和生殖细胞(Oct4、Mvh Dazl)骨髓中的特定记录。

我们组最初获得制度伦理批准使用人类卵巢皮质组织建立的方法为癌症患者同行PF。但是我们几个样品分析显示零毛囊/生殖细胞在卵巢组织。然后从Bukovsky教授提供技术帮助我们最初报道,成年兔,羊,猴,和人类大阪证交所存在干细胞和首次表明,存在两种不同的干细胞的数量在大阪证交所包括(i)球形红细胞表面是小于同意Virant-Klun的观察和(2)“祖细胞的略大的人口。“Immunolocalization研究表明,较小的细胞多能性和核OCT-4表示,而细胞质OCT-4表达的更大的(图 1)。仔细调查的文献显示,联手教授的小组报告了类似的细胞称为很小的类似胚胎干细胞(VSELs)在各种成人组织( 37]。因此我们意识到较小的细胞和核OCT-4 VSELs当他们进入分化,核OCT-4不再是必需的,转移到细胞质,最终退化细胞变得更坚定。细胞与胞质OCT-4称为卵巢生殖干细胞(OGSCs)和似乎类似于oogonial干细胞(osc)报道,蒂莉的组。我们已经报告了类似的VSELs在成年哺乳动物睾丸( 38],OGSCs (osc)相当于精原细胞在睾丸 12, 39, 40]。

FSH-FSHR3-stem交互在卵巢表面上皮细胞。(一))彩色羊大阪证交所涂片。两个截然不同的干细胞的数量(环绕),包括VSELs(箭头)小于红血细胞和稍大OGSCs(阿斯泰里克斯)显然是可视化即使轻轻刮羊卵巢中性缓冲福尔马林固定过夜。血红细胞和上皮细胞也清晰的可视化( 12]。(b) (i) - (vi)卵巢干细胞的特征使用多能OCT-4和SSEA4标记。小核OCT-4 VSELs表达和细胞表面SSEA4而稍大OGSCs表达细胞质OCT-4和SSEA4最小。注意VSELs不要用DAPI染色( 13]。(c) (i)羊大阪证交所涂片FSHR抗体的应用。注意上皮细胞是消极而干细胞表现出明显的阳性染色。(2)共焦显微镜、本地化的FSHR VSELs OGSCs和生殖细胞巢。(3)- (iv) 原位杂交的FSHR FSH后卵巢干细胞治疗使用益生元探测特定FSHR1 FSHR3,分别。注意活跃转录FSHR3信使rna在细胞质中FSH处理后的干细胞而FSHR1干细胞中表达,表达不受FSH影响治疗。(d)中存在的分析后FSHR1和FSHR3 3和15 h (FSH)治疗。注意,只有FSHR3水平瞬变后3和回到基底的水平增加了15 h。(c)和(d)面板显示早些时候发表在3种不同的实验分别由Patel表示et al。 14]。详情请参考引用的引用。

仔细检查了该细胞显示VSELs, OGSCs,还有偶尔的生殖细胞巢(GCN)由快速形成,与不完整的OGSCs胞质分裂克隆扩张。详细的协议研究这些细胞(GCN) VSELs、OGSCs和机械刮大大小的哺乳动物卵巢和酶消化后鼠标大阪证交所最近被我们( 12]。这些细胞类型也可以成功地从羊卵巢刮中性缓冲福尔马林固定在一夜之间(图 1(一))。生殖细胞的标记包括标记的骨髓和表达这些干细胞暗示存在一个共同的人口VSELs骨髓或外周血和卵巢所显示联手集团( 41]。

GCN成人卵巢干细胞和矛盾的报告Lei和Spradling 42)和技术原因导致的差异讨论了( 34]。同样的,我们也解释了为什么Byskov et al。 43)未能发现干细胞和oogonia成年人卵巢( 44]。张和同事发表了两篇论文( 45, 46)在他们矛盾的存在干细胞在成人卵巢用优雅的血统跟踪研究。我们之前已经讨论过( 34)相关技术问题使用血统追踪研究MVH Zhang et al。 45]。Zhang et al。 46)不承认我们的看法,而讨论了Lei和Spradling [ 42),执行进一步的血统跟踪研究生成证据反对成人卵巢干细胞的存在。但技术永远无法超越的生物学和我们进一步讨论了研究Zhang et al。 46在我们工作的环境( 16下面)。

元等。 47)也进行了广泛的研究猴子卵巢干细胞的不同方法和流式细胞术一样,immunolocalization,免疫印迹,rt - pcr和完全负面结果使用睾丸和胎儿卵巢组织积极控制。需要牢记的一件事是在睾丸干细胞的周转率和胎儿卵巢极高而生产1 - 2每周期在成年女性卵巢卵母细胞和猴子,没有证据表明没有证据。它是在随后的协议研究中提到卵巢滤液是在1200 rpm为进一步使用。由我们的经验,我们知道卵巢VSELs和OGSCs不颗粒时,旋转的速度1200转;而我们总是分离的1000克的速度旋转。使用这个速度,我们已经成功地检测到3 - 5 μ米大小的林在成年小鼠和绵羊卵巢VSELs−/ CD45−在老鼠和OCT4 + / SCA1 +绵羊。我们可以发现在正常小鼠卵巢林−0.02 + 0.008% / CD45−/ SCA1 + ( 16]。类似的 1.26 ± 0.19 % (2 - 4 μ 米)和 6.86 ± 0.5 %(4 - 9日 μ 米)细胞表达OCT-4被发现在羊大阪证交所细胞悬液( 12]。因此我们需要加强生物技术,而不是怀疑。此外,如果这项研究[ 47)使用如上所述,每20部分(每5 μ 米厚的),它很可能卵巢VSELs 3 - 5 μ 不经意会错过。我们仍然愿意仔细研究卵巢干细胞刮大阪证交所细胞涂片而不是部分和流式细胞术/ RNA提取的研究是小心旋转细胞在1000 g(而不是标准的1200 rpm速度)。也从整个卵巢中提取RNA,检测一些干细胞在大阪证交所,可能不是一个好方法;而RNA应该从皮质组织块中提取或刮大阪证交所细胞(各种策略来丰富干细胞)。

 3所示。对卵巢干细胞

VSELs被认为是胚胎外胚层衍生的后裔多能原始生殖细胞(包括),而迁移沿背肠系膜生殖嵴,也会沉积在各种体细胞组织( 41]。中检测到VSELs成人卵巢和睾丸 36, 40, 48, 49可能是原始生殖细胞,生存在成人性腺几个数字。类似的概念,包括可能生存在成人卵巢被德提出Felici集团( 50),最近他们支持联手的观点,可能存在一个混合热解色谱和造血前体细胞在胚胎发育早期( 51]。因此这是一点也不奇怪,Virant-Klun和我们组都有报道,VSELs成人卵巢表达多能和包括特定的标记(表 1)。类似的表达标记在猪卵巢干细胞( 52]。

VSELs明显是球形,核质比和高核苏木精染黑了,与DAPI也不容易弄脏。据悉,DAPI优先异染色质染色( 53, 54),这些细胞多能预计将有丰富的常染色质。黑暗的苏木精染色核特征的一组原始spermatogonia睾丸 一个 d 一个 r k 我们观察到类似的染色特点在原始干细胞在卵巢。Immunophenotyping羊大阪证交所的研究揭示了存在两种截然不同的数量的干细胞,包括 1.26 ± 0.19 % (2 - 4 μ 米)和 6.86 ± 0.5 %(4 - 9日 μ 米)细胞表达OCT-4 [ 12]。同样,流式细胞仪分析显示,0.02% + 0.01%细胞林−/ CD45−/ SCA1 + VSELs在正常小鼠卵巢( 16]。

然而,在成年哺乳动物卵巢干细胞的存在尚未接受;而有组织生成的证据对干细胞的存在也在成人卵巢和上面所讨论的。这清楚地表明,需要更多的研究。以上回顾文献和表 1表明干细胞确实存在在大阪证交所,现在变成了相关了解这些干细胞功能和有助于产后卵子发生在正常成人卵巢。在下一节中,作者的实验室里各种研究卵巢干细胞是如何调制FSH描述。

 4所示。小说的FSH对卵巢干细胞

现有的教条在卵巢生殖生物学主张FSHR表达只初始颗粒细胞和卵泡生长促性腺激素独立。Sairam集团做出了开创性的贡献,表明羊卵巢和睾丸FSHR接受可变剪接导致4不同的亚型FSHR1和FSHR3生物功能( 55]。先生等。 56]报道FSHR亚型在小鼠卵巢及其表达式PMSG处理后改变。FSHR1和FSHR3被rt - pcr检测在正常卵巢和FSHR3表达是有选择地增加PMSG的24和48 h后治疗。使用FSHR3特定的肽免疫球蛋白、免疫印迹证实的存在和upregulation FSHR3在卵巢PMSG处理。沙利文et al。 57]研究了相对mRNA表达交替拼接FSHR成绩单(FSHR1、FSHR2和FSHR3)和LHR在小的,媒介,排卵期前的羊毛囊和发现FSHR3是主要的记录中存在研究和表达水平较高而规范化FSHR1,并最大限度地表达了LHR在排卵期前的毛囊。我们发现卵巢干细胞位于卵巢表面上皮和表达FSHR和是另外拼接FSHR同种型FSHR3积极转录在被FSH刺激结果卵巢干细胞增殖和克隆扩张形成生殖细胞巢(图 1)[ 14]。

这些结果有相关性尤其是考虑到这一事实没有观察到显著的协会之间的突变或单核苷酸多态性(snp)规范FSHR1卵巢功能早衰和不孕。我们已经讨论了在大阪证交所FSH-FSHR3-stem细胞相互作用的可能作用导致卵巢癌,POF,更年期和生殖生物学家是如何被误导了筛查突变FSHR1关注外显子10 FSHR3可能会有一个更重要的角色(第11外显子和缺乏外显子9和10)这样解释突变积累的负面数据缺乏FSHR POF和癌症的女性( 58]。各种研究由我们解读小说的角色通过FSHR3 FSH在刺激卵巢干细胞(除了研究影响卵泡增长通过FSHR位于颗粒细胞)导致产后卵子发生和毛囊下面列出:

在2012年,我们报道( 15]PMSG (FSH模拟)治疗小鼠刺激毛囊的大阪证交所和新组装很明显在大阪证交所。PMSG处理导致数量的增加PF军团相比正常卵巢(数字 2(一)和 2(B))。一个微妙的扩散在大阪证交所还指出在未经处理的发情周期的发情前期阶段正常的卵巢。PMSG处理增强这种效果和这里提到的关键是,PMSG显示这种效应只有在注射期间仔细监控发情前期阶段的发情周期。

学习时的效果FSH和bFGF在人类和狨猴卵巢皮质组织培养,组成部分等。 17]报道突出的FSH对大阪证交所(图的影响 2 (b),成为过分生长和多层)准更年期卵巢组织,还显示,大量的干细胞会流到细胞培养插入和保留自发分化成oocyte-like结构的能力。存在皮质组织暴露于FSH和bFGF比未经处理的控制显示增加表达多能(Oct-4A和Nanog),早期生殖细胞(Oct-4, c - kit,瓦萨号)和PF增长启动(卵母细胞特定Gdf-9、Lhx8和颗粒细胞特定的抗苗勒氏管激素)标记。结果表明FSH发挥直接作用的干细胞。

帕特尔et al。 14]显示immunolocalization研究存在的FSHR羊卵巢干细胞而上皮细胞为阴性(图 1)。使用特定的益生元探测器 原位杂交的研究,都表明FSHR1和FSHR3 mRNA表达干细胞只有FSHR3信使rna在细胞质中积极转录和表达FSH后的干细胞治疗。这些结果也证实了存在研究FSHR1和FSHR3记录。著名观察FSH对扩散的影响干细胞和生殖细胞巢的形成伴随着upregulation多能标记Oct4A Oct4、Sox2。因此FSH-FSHR3-stem细胞轴的功能交互破译第一次成人卵巢。

小鼠卵巢干细胞(VSELs)生存化疗由于静自然和有能力发起neo-oogenesis与FSH刺激。流式细胞仪数据显示,林−/ CD45−/ SCA1 + VSELs在正常小鼠卵巢chemoablation后0.02% + 0.01%和0.03% + 0.017%。PMSG处理chemoablated卵巢VSELs的数量增加到0.08 + 0.03% 16]。

也是一个著名的FSH效果观察的大阪证交所chemoablated卵巢后7天在文化(数字 2(C)和 2(D))。在大阪证交所BrdU阳性细胞和生殖细胞集群的形成有关。该细胞的文化隔绝chemoablated FSH的存在导致形成卵巢生殖细胞巢,PCNA染色阳性OCT-4和oocyte-like结构 在体外MVH呈阳性,GDF-9 [ 16]。

这些由我们组生成的数据表明FSH的小说行动干细胞位于大阪证交所,并呼吁在生殖生物学领域的范式转变。最近的一项研究描述了促性腺激素受体的存在对人类骨髓造血祖细胞包括VSELs [ 59)支持发展造血作用和生殖系之间的联系。变得极其复杂,FSH如何作用于卵巢,当一个不孕不育专家对待一个女人在诊所为辅助生殖收集鸡蛋。FSH真的只在卵泡发挥生存作用,防止细胞死亡时一群鸡蛋开始生长或者是FSH发挥直接作用于卵巢干细胞治疗和一个完全新的群毛囊组装和开始增长从干细胞!我们需要更好的方法来解读这些保持大自然的秘密在卵巢的表面。

小说FSH在成年哺乳动物卵巢的作用。(a)的影响孕马血清促性腺激素(PMSG)完好无损,chemoablated小鼠卵巢。(A) (B) PMSG处理完整的卵巢会导致增加群原始卵泡在大阪证交所相比,未经处理的控制 15]。(C) - (D) Chemoablated鼠标大阪证交所也对PMSG治疗。注意整体增厚大阪证交所PMSG处理后比未经处理的控制。Chemoablated卵巢否则缺乏毛囊( 16]。(b) FSH对人类的影响卵巢表面上皮细胞皮层组织 在体外( 17]。)染色石蜡切片D0的文化展品突出的大阪证交所和皮质组织几乎退化D3的文化而FSH对生存影响皮质组织和大阪证交所的过分生长特性。详情请参考引用的引用。

开始从原始卵泡池的成熟是一个过程,至少在人类并不依赖于促性腺激素。尽管FSH是一个主要因素控制folliculogenesis,人类PF的“初步招聘”主要是由卵巢产生的因素( 1]。一般FSH分泌高水平的中期周期(排卵期前的飙升),但还有一个小高峰发生在黄体期,称为“控制周期峰值”在人类或“发情前期峰”(二次飙升)据悉,啮齿动物和与招聘相关的毛囊在接下来的周期。王妃和Moudgal 60)显示,而不是排卵期前的FSH高峰,“发情前期峰值影响卵泡生长和阻止排卵在接下来的周期。这可能是控制周期的峰值FSH引发干细胞大阪证交所的活动,导致PF大会( 15,数据 1 - - - - - - 2 ),然后这些卵泡迅速成长和成熟。但更多的精心策划的研究需要进行生成更多的证据来支持这一初步观察。

Lei和Spradling 42]未能发现“生殖系囊肿”血统追踪方法,并因此得出一个结论,成年小鼠卵巢干细胞缺乏。他们建议生成原始卵泡池在胎儿生命就足以维持卵子发生和没有更新的卵母细胞在成年生活。我们讨论了各种原因,可能导致他们的负面数据 34),也显示“囊肿”的存在(生殖细胞巢),表达OCT-4 SSEA4在成年小鼠大阪证交所PMSG处理后细胞涂片。也有类似的结构特征在人类和羊卵巢( 35]。最近我们发布协议隔离两个种群的卵巢干细胞( 12),我们发现它是更大的OGSCs(相当于osc)快速分裂和不完整的胞质分裂形成囊肿。囊肿的存在(生殖细胞巢)被认为是一个成人卵巢干细胞活动标志的特点( 42]。

最近Zhang et al。 46)对干细胞活动和提供了强有力的证据表明产后卵子发生在成年小鼠使用3转基因小鼠模型。他们的实验表明,没有一代从干细胞在成人卵巢卵母细胞,也没有体细胞得到招募援助原始卵泡组装 新创再生卵母细胞。相比之下,他们的研究遗传操作完成要回答一个生物问题,我们使用了更多的生理方法解决产后卵子发生的同样的问题( 16]。首先我们在保持酶的分离该细胞具有干细胞,用流式细胞术研究林−/ CD45−/ SCA + VSELs在正常(0.02 + 0.01%)成人卵巢和chemoablated(0.03 + 0.017%)老鼠卵巢。VSELs生存化疗和48 h (PMSG处理chemoablated卵巢导致它们的数量增加(0.08 + 0.03%)伴随着起始的neo-oogenesis大阪证交所层。FSH在文化的过程是调制机械隔离该细胞和成年chemoablated完整卵巢文化。成功形成生殖细胞巢是观察和手稿发表在一个非常严格的审查过程,只有当我们插入图片的4种不同的微生物共同表达OCT-4, PCNA DAPI说服审查员。

读者可能想知道为什么我们没有观察到完整的neo-oogenesis和毛囊干细胞的组装chemoablated卵巢。响应是简单,化疗影响卵巢干细胞利基类似于睾丸报告( 60]。因此我们看到自我更新,克隆扩张,扩散,和最初的干细胞分化成卵母细胞分化和PF组装的过程不能完成因为妥协的利基。我们最近取得了巨大的成功的恢复在chemoablated睾丸精子发生通过提供一个健康的利基通过移植滋养或间充质细胞( 61年]。作为移植细胞的生长因子和细胞因子的重要来源的分化幸存VSELs chemoablated睾丸中精子。类似的实验不可能试图在小鼠卵巢由于其小尺寸减少进一步化疗后。我们鼓励读者指间充质细胞的有利影响(msc)移植改善卵巢功能检查最近[ 36]。令人吃惊的是,移植msc恢复正常卵巢功能/形态(但不要自己形成卵母细胞)和恢复,而内生卵子发生(可能存活细胞毒性的VSELs侮辱)。同样,蒂莉的小组报告说,移植骨髓或外周血细胞chemoablated卵巢导致恢复功能和形成卵母细胞内源性干细胞( 18]。所有这些令人振奋的数据从各种实验室表明,在成年哺乳动物卵巢静止人口VSELs存活肿瘤治疗应该对此表示赞赏,并进一步利用恢复卵巢功能。VSELs可能作用导致PCOS是我们组所示 49),但需要详细调查。

Zhang et al。 46)进一步的状态,而不是卵巢干细胞,胚胎干细胞和诱导多能干细胞(iPS)一个有前途的未来产生卵子受孕治疗。利用mES的研究努力使卵母细胞细胞持续了近30年,最近努力使用他细胞持续超过15年。类似的“诱导多能性”细胞也被用来制造配子 在体外但正如总结最近获得配子从这些干细胞仍然是一个遥远的梦想 62年]。我们最近讨论和比较了卵巢或睾丸VSELs ES / iPS细胞,为什么VSELs(成人隔绝,羊,猴,兔大阪证交所)和chemoablated小鼠卵巢自发分化成卵母细胞( 16, 63年]。也第一次,我们成功自发分化睾丸VSELs丰富从chemoablated小鼠睾丸精子( 64年]。很难ES / iPS细胞转化为包括有非常明显的表观遗传状态时不能轻易复制在培养皿中。另一方面,VSELs被认为相当于包括分化成配子并展示优秀的能力。

 5。结论

最后,数据从各种实验室表明成人卵巢表面上皮干细胞的存在。我们小组已经表明,干细胞在大阪证交所构成小VSELs和略大祖细胞(OGCSs / osc)相当于在睾丸精原细胞。他们有能力接受产后卵子发生、分化成卵母细胞,并接受PF组装的影响下FSH行为通过或者拼接FSHR3同种型。这增加卵巢干细胞生物学的理解导致了最初的成功恢复chemoablated成年小鼠卵巢的功能。进一步的研究是必要的来确认这惊人的成功通过我们的团队和其他领域。类似FSH-FSHR3-stem细胞轴最近被破译在小鼠睾丸( 65年]。

 缩写 胚胎干细胞:

胚胎干细胞

 FSH:

促卵泡激素

 FSHR:

FSH受体

 FSHR1:

规范FSHR,行为通过阵营通路

 FSHR3:

通过MAPK途径交替拼接FSHR成绩单,行为

 “诱导多能性”:

诱导多能干细胞

 msc:

间充质干细胞

 OGSCs:

卵巢生殖干细胞

 osc:

Oogonial干细胞

 该公司:

卵巢表面上皮

 PCOS:

多囊性卵巢综合征

 PF:

原始卵泡

 包括:

原始生殖细胞

 POF:

卵巢功能早衰

 精原细胞:

精原干细胞

 VSELs:

非常小的类似胚胎干细胞。

 信息披露

NIRRH加入数字转速/ 252/04 - 2015。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

作者感谢印度医学研究理事会和科技部门,政府的印度,新德里,金融支持研究到达这种理解。

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