SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi出版公司 10.1155 / 2016/2681925 2681925 评论文章 LncRNAs在干细胞 胡 姗姗 1 山 通用电气 1 李 茎的 生命科学学院中科院重点实验室的大脑功能和疾病 中国科学技术大学 合肥 安徽230027年 中国 ustc.edu 2016年 6 1 2016年 2016年 05年 09年 2015年 03 12 2015年 2016年 版权©2016年姗姗胡锦涛和通用电气山。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

非编码rna监管至关重要因素基本上所有形式的生命。干细胞在细胞生物学和生物医学占据一个特殊的地位,和新兴的结果表明,多个ncRNAs干细胞中发挥重要作用。我们讨论的一些已知ncRNAs等干细胞的胚胎干细胞,诱导多能干细胞,间充质干细胞,成体干细胞和癌症干细胞ncRNAs关注长。角色和功能机制这些lncRNAs总结,和洞察当前和未来的研究。

 1。介绍

不到2%的人类基因组蛋白质编码基因组成,但普遍存在转录和相应的~ 80%以上的基因组( 1, 2]。随着深度测序和生物信息学的发展,大量的非编码rna (ncRNAs)是真核细胞中确定 3, 4]。NcRNAs大于200核苷酸分组长非编码rna。多数lncRNAs基因间的成绩单和其他意义或反义转录。类似于mrna,大多数lncRNAs波尔II成绩单有多聚腺苷酸尾和5′帽子。但与蛋白质编码基因相比,lncRNAs显示较低的进化保护和较低的表达水平。LncRNAs主要是局部核( 5- - - - - - 7]。LncRNAs一直与重要作用在不同生物染色质的修改等事件,转录调控,转录后的调控 8- - - - - - 10]。

干细胞是未分化的细胞,可以自我更新和分化成专门的细胞。干细胞是极大的兴趣基本和生物医学研究由于其独特的性质在细胞生物学 11- - - - - - 13]。近年来,研究者们越来越多的关注角色ncRNAs的干细胞。

在本文中,我们将讨论一些已知的角色ncRNAs在干细胞包括胚胎干细胞(ESCs),诱导多能干细胞(万能),间充质干细胞(msc),成人干细胞和癌症干细胞。表 1简要总结每个干细胞类型的关键属性。重点是lncRNAs,角色的小ncRNAs等小分子核糖核酸和piRNAs干细胞,读者被称为其他文章( 14- - - - - - 17]。

每个干细胞类型的关键属性。

干细胞 关键属性
胚胎干细胞 来自哺乳动物早期胚胎囊胚阶段,有能力分化成任何细胞类型和传播
诱导多功能干细胞 一种多能干细胞,可以直接从成年细胞生成的;经典的四个特定基因编码转录因子(Oct4、Sox2 cMyc,和Klf)成年细胞转换成万能,抱着巨大的希望在再生医学领域的无限传播
间充质干细胞 多功能基质细胞,可以分化成多种细胞类型包括成骨细胞、软骨细胞、细胞、脂肪细胞
成年干细胞 未分化的细胞,这是遍布全身的发展后,或可分为无限自我更新,并生成所有细胞类型与产生它们的器官
癌症干细胞 癌细胞具有能够产生特定癌症样本中所有细胞类型,可以生成肿瘤干细胞自我更新和分化成多种细胞类型的过程
2。ESCs LncRNAs在

穆罕默德等人进行了全基因组屏幕识别lncRNAs转录受Oct4 Nanog在鼠标的ESCs(制)结合制与染色质免疫沉淀反应基因组转录组的位置地图Oct4和Nanog 18]。两个守恒lncRNAs AK028326和AK141205进一步证实被Nanog直接由Oct4激活或抑制,分别。事实上,AK028326可能Oct4共激活剂。lincRNAs之后,一个系统的调查,一个子类lncRNAs转录的基因间区域的编码基因,进行了一些小鼠细胞系包括ESCs [ 19]。超过一千lincRNAs被发现,他们中的许多人可能拥有公认的ESCs的多能性或扩散的功能。转录的lincRNAs也受Sox2等关键转录因子,ESCs Oct4, Nanog在。

在人类的ESCs(为),多个ESC特定lncRNAs被确定与微阵列实验( 20.]。其中一些lncRNAs参与多能性维护和互动SOX2和SUZ12 PRC2复杂(子单元)。确定lncRNAs参与的一个子集的ESCs的神经发生,和这些lncRNAs潜在神经源性角色通过物理交互休息和SUZ12等重要的表观遗传因素。lncRNAs之一确定在这项研究中,横纹肌肉瘤2-associated成绩单(RMST),进一步研究在后面的研究( 21, 22]。RMST直接与互动,作为转录coregulator SOX2调节许多SOX2下游基因的转录。最近,人类特定的内源性逆转录病毒亚科的长末端重复H (HERVH),这是转位因子表示为优先,发现函数作为核lncRNAs协会OCT4、辅活化因子如p300和中介单元( 23]。

最近的一份报告显示,pluripotency-associated转录因子SOX2重叠长非编码转录SOX2OT,胚胎干细胞中高度表达,表达下调的诱导分化( 24]。SOX2OT有潜在作用调节通过调节多能性 SOX2表达式。

另一个lincRNA linc-RoR可能功能,microRNA海绵防止mRNA为一些关键转录因子的微rna介导的规定( 25]。因此,这lncRNA扮演了一个角色在ESC维护和分化在细胞质中。

这些结果与lncRNAs可以调节通过干预的ESCs的多能性和分化转录和表观遗传调控网络在细胞核或调优微函数在细胞质中。其他细胞质和核角色的ESCs的lncRNAs等待进一步的调查。

 3所示。在万能LncRNAs

lineage-committed细胞的转化则是这一过程被称为重组。在2010年的一篇论文,Rinn实验室lincRNAs转录重组和特征识别大量lincRNAs与重组的人类万能(hiPSCs) [ 26]。这些lincRNAs中为其和hiPSCs但是ESCs相比显示,则一个高水平,这表明他们的激活可能促进万能。的lincRNAs命名lincRNA-RoR之一“重组的监管机构”是由多能性调控转录因子如OCT4、SOX2, NANOG。击倒的lincRNA-RoR导致重组的抑制。有趣的是,linc-RoR后来发现函数作为内源性RNA在为其竞争已经进行了讨论。

通过分析单细胞转录组在体细胞重编程过程中,4万多名lncRNAs特点,在定义阶段的动态表达重组( 27]。在重组期间,集有关lncRNAs调节信号通路被激活,抑制lineage-specific基因,调节代谢的基因表达。

重编程过程伴随着全球后生改造( 28]。的lncRNA Xist负责X染色体失活(XCI)调查作为一个经典的表观遗传调节在重组的背景下( 29日, 30.]。女性制低 Xist表达式和两个活跃的X染色体。成功重组雌性小鼠(miPSCs)经历了X染色体的细胞则重新激活和有相同的功能 Xist表达制。在分化,女性制和miPSCs启动 Xist表达和XCI。令人惊讶的是,为和hiPSCs可分为基于不同状态的三个类 Xist表达式。类我为和hiPSCs表现得就像制和miPSCs。人类多能干细胞表达II级 Xist甚至表现出随机XCI分化之前。第三类细胞失去了 XIST表达但已经发起XCI,不管他们是否在未分化或区分条件( 31日]。

看来lncRNAs重组过程中发挥重要作用。lncRNAs中更好的理解和更广泛的上下文中ncRNAs则肯定会受益未来生物医学研究旨在利用万能的诊所。

 4所示。LncRNAs msc和中胚层的血统

间质结缔组织中来源于中胚层动物发展。msc中首次发现骨髓(BM)基质。BM msc为造血干细胞微环境,也可以分化成各种各样的中胚层的血统。之后,msc被发现在许多组织如胎盘、脐带血液、脂肪组织、肌肉、角膜基质,落叶乳牙牙髓。这些msc与不同的起源都拥有财产分化为中胚层细胞系。因此,msc是一种重要的多功能细胞来源的潜在临床应用。LncRNAs msc产生重大监管角色和潜在的疾病或治疗目标可以用作生物标记。王等人进行微分lncRNAs和mrna的表达谱差异与chondrodifferentiated人类BM msc 2015年使用微阵列( 32]。的一些标识lncRNAs chondrogenic差异化监管机构可能是重要的。同一组确定lncRNAs微分表达式和假定的功能在人类BM的成骨分化msc ( 33]。共有1206个差异表达lncRNAs,其中687是调节和519个表达下调,超过两倍。

有些lncRNAs功能需要在脂肪生成( 34]。褐色脂肪组织(蝙蝠)和白色脂肪组织(窟)与msc在脂肪组织中进行了区分。太阳等人进行总RNA序列和识别175 lncRNAs 在体外培养棕色和白色preadipocytes, 在体外棕色和白色脂肪细胞分化成熟,成熟和初级棕色和白色脂肪细胞直接从老鼠(孤立 34]。这些lncRNAs上涨或下调在棕色和白色脂肪细胞的分化。激活的转录因子和辅因子如过氧物酶体proliferator-activated受体 γ(PPAR γ)和CCAAT / enhancer-binding蛋白质 α(CEBP α)是棕色脂肪细胞分化的标志。这些lncRNAs推动者PPAR的绑定 γ和/或CEBP α关键的转录因子。RNAi-mediated丧失了前20名lncRNAs可能参与脂肪细胞的前体细胞的分化。在2014年晚些时候,更多lncRNAs被确定和可能的功能需要在适当的脂肪生成( 35]。赵和他的同事们发现棕色脂肪诱导lncRNAs参与开发和生热作用使用在脂肪组织和细胞转录分析棕色脂肪细胞分化[ 36]。21 lncRNAs被发现在蝙蝠,丰富,其中AK038898明显受损的棕色脂肪生成RNAi击倒。这个lncRNA后来更名为棕色脂肪lncRNA 1 (Blnc1)。Blnc1高度的表达诱导期间,布朗和米色脂肪形成。产热的感应与刺激相关的基因程序和一致性的表达等关键产热的标记Ucp1在脂肪组织。Blnc1主要是局部细胞核和形式EBF2的核糖核蛋白复合体,这是EBF的转录因子家族的成员已经与脂肪形成的控制 37]。EBF2 Blnc1本身也是一个目标,从而形成一个前馈管理循环来调节脂肪细胞的基因表达。知道lncRNAs在脂肪生成的不同的角色和功能机制有很大的价值在发展新的方法对抗肥胖和其他相关病理的后果。

调节心肌细胞分化LncRNAs也。朱等人发现多个lncRNAs参与横向发展的中胚层和P19细胞分化的心肌细胞,是隔绝embryo-derived鼠标畸胎癌,可以分化成cardiacmyocytes [ 38]。四十个差异表达lncRNAs, 28日调节和12个表达下调,确定了使用微阵列。在另一个研究中,Matkovich和他的同事们使用全基因组测序和生物信息学改善测量动态lncRNA监管在胚胎和成年小鼠的心之间的过渡和识别许多心脏lncRNAs [ 39]。分析表明广泛的监管作用心脏lncRNAs调节器的关键心脏转录途径。两个lncRNAs Fendrr和《勇敢的心》,后来被发现参与横向发展的中胚层分化的心脏和心脏细胞,分别为( 40, 41]。在差异表达的调查发现了Fendrr lncRNAs在六个不同的组织解剖小鼠胚胎的早期somite-stage利用RNA-seq和ChIP-seq [ 40]。击出Fendrr通过同源重组胚胎致死。芯片数据显示Fendrr直接与PRC2交互和/或TrxG / MLL复合物在小鼠胚胎,表明它作为一个调制器的染色质签名定义胚胎发育的基因活动。勇敢的心也扮演的角色作为一个表观遗传因素( 41]。这lncRNA需要新兴的发展中胚层向心脏的命运与SUZ12交互,PRC2改变心肌细胞分化和保留的一个组成部分,心脏在新生儿心肌细胞表型 41]。心血管疾病是目前世界范围内发病率的主要原因,并研究这些lncRNAs实现更好的理解至关重要的心开发和设计新方法心脏相关疾病的诊断和治疗。

几个重要lncRNAs扮演关键角色在肌细胞生成 42]。Linc-MD1是长非编码RNA阳性表达在肌肉分化的早期阶段。它促进肌肉分化的开关从早期到后期作为mir - 133和mir - 135海绵( 43]。更有趣的是,linc-MD1也是mir - 133 b的主要记录( 44]。的过程作为pri-microRNA linc-MD1 Drosha由户珥控制。户珥的绑定linc-MD1 linc-MD1抑制Drosha乳沟,导致linc-MD1积累,进一步抑制mir - 133的功能作为一个海绵这microRNA不能目标户珥mRNA。因此,户珥和linc-MD1形成一个优雅的前馈积极循环( 45]。通过表观遗传转录激活另一个lncRNA YAM-1影响肌细胞生成( 42]。转录因子的阴阳1 (YY1)调节表达多个基因在成肌细胞,并积极受YY1 YAM-1。YAM-1表达式表达下调在肌细胞生成和它的表达抑制成肌细胞分化。YAM-1调节mir - 715的转录 独联体和mir - 715是一种microRNA目标Wnt7b,肌细胞生成的一个重要信号调制器( 42]。

 5。LncRNAs成体干细胞

一系列的研究关注于lncRNAs等成人干细胞的造血干细胞和成人神经干细胞。2007年的里程碑式的发现lincRNA热空气进行初级人类成纤维细胞,这是一种躯体的干细胞( 45]。这和研究后,热空气被发现绑定polycomb专制复杂2 (PRC2)和LSD1 /核心/其他复杂从而调节组蛋白修饰在目标基因 45, 46]。的lncRNA ANCR(不定积分非编码RNA)也表现为表皮祖细胞和分化细胞( 47]。推倒ANCR单独导致快速分化基因的表达。ANCR被认为是必不可少的未分化状态,尽管确切分子机制需要进一步研究[ 47]。另一方面,一个叫做终端lncRNA differentiation-induced非编码RNA (TINCR)促进表皮分化[ 48]。TINCR表皮干细胞有一个非常低的水平,但这是戏剧性的诱导分化。细胞质ncRNA, TINCR可以与许多分化基因的mRNA KRT80和rna结合蛋白等STAU1调解mRNA稳定通过绑定TINCR盒子。

在系统分析成人神经干细胞谱系鼠标subventricular区lncRNA与潜在角色在成年神经发生,拉莫斯等人确定了两个lncRNAs Six3os血统规范和Dlx1as扮演重要角色的成体干细胞( 49]。同一实验室后特征neural-specific lncRNA名叫Pnky本地化在人类和小鼠神经干细胞的细胞核 50]。Pnky击倒,神经元分化都增加 在体外和 在活的有机体内。Pnky与拼接监管机构PTBP1互动,从而规范表达和选择性剪接。

最近,罗等人发现了159未经lncRNAs富含造血干细胞与RNA序列。击倒两个lncRNAs显示影响造血干细胞自我更新和血统的承诺( 51]。有趣的是,一个lncRNA重叠的基因组结合位点显著造血转录因子结合位点的一个关键ea2,表明这个lncRNA可能是一个辅助因子的转录因子。

很明显,lncRNAs具有至关重要的作用在各种成体干细胞与多样化的机制。考虑到大量的lncRNAs识别,我们仍然有很长的路要理解这些监管机构的全系列的角色在成体干细胞以及其他真核细胞。

 6。LncRNAs癌症干细胞

癌症干细胞(二者)肿瘤发生中扮演关键的角色,发展、转移、复发药物抗性, 52, 53]。一些研究表明,lncRNAs可能参与调节干细胞在二者信号。

一种新型lncRNA HIF2PUT(低氧诱导因子2 α启动子上游成绩单)中确定一种二者,骨肉瘤干细胞( 54]。与母公司HIF2PUT表达水平呈正相关的基因 HIF-2 α 在骨肉瘤组织中,表明通过HIF-2 HIF2PUT的监管作用 α。推倒HIF2PUT增强扩散、迁移和骨肉瘤干细胞的自我更新而过度HIF2PUT减少扩散,迁移,和自我更新 54]。在肝脏二者,lncTCF7被确认,招募了瑞士/ SNF复杂,进一步激活肝脏二者的Wnt信号促进自我更新和肿瘤传播( 55]。

的lncRNA MALAT-1(肺腺癌转移相关记录1)被发现在二者调节,和高表达水平的lncRNA呈正相关,二者的比例在胰腺癌细胞( 10, 56, 57]。MALAT-1可能在胰腺癌作为致癌lncRNA通过促进epithelial-mesenchymal过渡和刺激的表达自我更新Sox2等因素。

一个lncRNA段H19已知二十多年还在癌症和癌症干细胞功能( 58, 59]。段H19印迹基因在小鼠和人类( 60, 61年]。段H19 RNA被认定为肿瘤抑制和参与肿瘤要很久以前在1990年代早期 62年, 63年]。尽管段H19的首次发现,最丰富的和守恒ncRNAs在哺乳动物中,其生理功能和功能机制已难以捉摸的很长一段时间。在2007年和2012年,令人信服的证据表明段H19的主要记录microRNA mir - 675 ( 64年, 65年]。mir - 675的超表达在胚胎和胚胎外的细胞系增殖减少。就像linc-MD1 (mir - 133 b)的主要记录,处理段H19 mir - 675也受户珥。什么让段H19更有趣的发现段H19可能let-7海绵和mir - 106 a (miR-17-5p家人) 66年, 67年]。热空气与高表达水平总是参与各种癌症以及二者通过促进肿瘤发生、肿瘤细胞增殖、转移和可能是一个新颖的表观遗传分子疗法的目标( 68年, 69年]。Linc00617可能是乳腺癌的另一个潜在的治疗目标,因为功能EMT的关键调节器和促进癌症发展和转移通过激活的转录Sox2 [ 70年]。

了解lncRNAs在肿瘤细胞的角色,尤其是在二者将有助于肿瘤的诊断和治疗的发展( 71年]。到目前为止,lncRNA癌症研究,二者只是新兴,需要更努力,推动该领域前进。表 2列表lncRNAs监管角色,和干细胞,他们发挥功能。

监管lncRNAs的角色在不同的干细胞。

LncRNA 干细胞类型 法规和功能
AK028326 ESCs 转录调控Oct4和Nanog
AK141205 ESCs 共激活剂的Oct4
RMST ESCs 参与多能性维护和SOX2和SUZ12互动
HERVH ESCs 函数作为核lncRNAs协会OCT4、辅活化因子如p300和中介单元
SOX2OT ESCs 调节通过调节SOX2多能性表达
Linc-RoR ESCs,万能 一些关键的功能,microRNA海绵,防止mRNA转录因子
Xist ESCs,万能 表观遗传调节器的X染色体失活
Blnc1 msc 高度诱导期间,布朗和米色脂肪形成和形成一个前馈监管与EBF2循环调节脂肪细胞的基因表达
Fendrr msc 直接与PRC2交互和/或TrxG / MLL复合物和作为调制器的染色质签名定义胚胎发育的基因活动
勇敢的心 msc 表观遗传因素,需要新兴的发展中胚层向心脏的命运与SUZ12交互
Linc-MD1 msc 促进肌肉分化的开关从早期到后期作为mir - 133和mir - 135海绵
YAM-1 msc 通过表观遗传转录激活影响肌细胞生成
热空气 对asc,二者 绑定polycomb专制复杂2 (PRC2)和LSD1 /核心/其他复杂,从而调节组蛋白修饰在目标基因
ANCR 对asc 对于未分化状态
TINCR 对asc 与许多分化基因的mRNA KRT80和rna结合蛋白等STAU1调解mRNA稳定通过绑定TINCR盒子
Six3os 对asc 扮演重要角色在成体干细胞的血统规范
Dlx1as 对asc 扮演重要角色在成体干细胞的血统规范
Pnky 对asc 与拼接调节器PTBP1和规范表达和可变剪接
HIF2PUT 二者 通过HIF-2监管作用 α
lncTCF7 二者 招募瑞士/ SNF复杂,进一步激活肝脏二者的Wnt信号促进自我更新和肿瘤传播
MALAT-1 二者 作为致癌lncRNA在胰腺癌中通过促进epithelial-mesenchymal过渡和刺激的表达自我更新Sox2等因素
段H19 二者 一个microRNA mir - 675的主要记录;处理段H19 mir - 675也受户珥
Linc00617 二者 作为EMT的主要监管机构,促进肿瘤进展和转移通过激活Sox2的转录
7所示。结论和观点

LncRNAs和其他ncRNAs扮演重大角色在不同的干细胞类型。这里我们有总结的一些lncRNAs五类干细胞,虽然我们并不试图总结所有已知的lncRNAs各种干细胞和对lncRNAs错过很多研究在多个其他体细胞和生殖系干细胞。LncRNAs可以参与干细胞的生物学与多样化的机制作为转录共激活剂或辅阻遏物,模块化的脚手架染色质修饰符,因素优化拼接,小分子核糖核酸的主要记录,竞争内源性小分子核糖核酸rna,等等(图 1)。我们需要记住,绝大多数的功能和机制的lncRNAs干细胞仍然未知。普遍的基因组的转录和日益增长的库存等新发现的ncRNAs ncRNAs circRNAs EIciRNAs也打电话对未来巨大的努力调查ncRNAs干细胞( 72年- - - - - - 77年]。然而,ncRNA干细胞研究领域的出现,实现系统对干细胞生物学的理解。在这个领域的研究最终将造福lncRNAs和生物医学的理解。

一些已知的功能机制lncRNAs干细胞。(a) Pnky细胞核和与信使rna剪接的监管机构PTBP1关键转录调节拼接;(b) lncRNAs作为代数余子式的一些关键转录因子(TF)调节基因转录;(c) Xist X染色体失活的表观遗传调节器在女性中扮演角色的ESCs和万能;(d) Blnc1 EBF2和功能被激活,EBF2共激活剂;(e) linc-MD1 mir - 133 b的主要记录和段H19 mir - 675的主要记录,和Drosha处理都是由户珥;(f) TINCR与STAU1通过RNA和多个mrna主题叫做TINCR框;函数(g) linc-ROR mir - 145海绵。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突有关的出版。

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