SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi出版公司 490476年 10.1155 / 2013/490476 490476年 研究文章 ω- 3多不饱和脂肪酸增强神经元培养大鼠神经干细胞的分化 Katakura Masanori 桥本 渡 Okui Toshiyuki Shahdat 侯赛因博士 松崎 太郎 Shido Osamu 纳尔逊 Branden R。 环境生理学 医学院 岛根大学 岛根县出云国,693 - 8501 日本 shimane-u.ac.jp 2013年 14 1 2013年 2013年 03 08年 2012年 30. 11 2012年 03 12 2012年 2013年 版权©2013 Masanori Katakura et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

多不饱和脂肪酸(欧米伽)可以诱导神经发生和恢复从脑部疾病。然而,欧米伽的有益作用的确切机制尚未确切描述。我们最近报道,二十二碳六烯酸(DHA)诱导神经元分化减少Hes1表达式和增加 p27 kip1 表达,导致细胞周期阻滞在神经干细胞(nsc)。在目前的研究中,我们调查了二十碳五烯酸(EPA)和花生四烯酸(AA)在分化,表达基本helix-loop-helix转录因子(Hes1、Hes6 NeuroD),以及培养的细胞周期nsc。环保署还Hes1 mRNA水平的增加,神经分化的抑制剂,Hes6, Hes1的抑制剂,NeuroD, Map2 mRNA和Tuj-1-positive细胞(神经元标记),表明环保局诱导神经元分化。EPA的mRNA水平增加 p21 cip1 和 p27 kip1 ,一个细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂,它表明,EPA诱导细胞周期阻滞。治疗AA减少Hes1 mRNA但并不影响NeuroD和Map2 mRNA水平。此外,AA并不影响Tuj-1-positive细胞或细胞周期进程的数量。这些结果表明,EPA可能参与神经元分化机制替代的DHA,而在nsc AA并不影响神经元分化。

 1。介绍

多不饱和脂肪酸(欧米伽)大脑发育至关重要,分为ω- 3欧,如二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA),和ω- 6欧,如花生四烯酸(AA)。只有低水平的许多欧米合成从各自的哺乳动物更短的前兆;因此,他们需要从食物来源获得。脂肪酸和磷脂代谢失调可以导致广泛的精神、神经和成人发育障碍( 1]。

增强的神经发生是一个重要的工具来治疗大脑疾病和被证明能改善或预防精神疾病( 2),胆碱能神经支配 3),和神经退行性疾病 4]。ω- 3欧米据说增强神经发生在成年大鼠海马( 5),脑组织的龙虾 6),在脂肪1转基因小鼠( 7]。伯特兰等。 8]表明,皮质饮食摄入ω- 3不足的发展是被喂养的老鼠胚胎。AA也已被证明能够提高在大鼠海马神经发生 9],AA增强扩散和astrogenesis胎鼠神经干细胞/祖细胞(nsc) [ 10]。然而,欧米伽的有益作用的确切机制在神经发生尚未阐明。

神经发生由nsc增殖和分化,其中包括独立的机制( 11];因此,在目前的研究中,我们关注nsc的分化。我们以前报道,DHA降低nsc Hes1表达式( 12],Hes1,一种抑制因子基本helix-loop-helix (bHLH)转录因子,对nsc的维护和扩散至关重要 13),他们的表情保持nsc在胚胎发生( 14]。Activator-type bHLH转录因子如Hes6、neurogenin Mash1, NeuroD增强MAP2的表达,一个神经元的特定的蛋白质,诱导神经元分化。这两种类型之间的串扰bHLH转录因子允许一些国家安全委员会进行分化和维护一个安全的国家。

调节细胞周期中扮演一个重要的角色在细胞增殖,分化和凋亡nsc。神经元分化是高度协调的众多因素,包括转录因子,营养因素,和细胞周期调控 15, 16]。细胞分化之前,被逮捕在G1 / S期,进入G0期没有通过细胞周期限制。去铁胺,G1 / S期拦截器,促进神经元分化的国家安全委员会( 17]。我们以前观察到DHA增加 p 27 kip1 表达和诱导细胞周期阻滞 12),表明细胞周期调控的重要性nsc的分化。在这项研究中,我们评估的影响环保局和AA和DHA的影响相比bHLH转录因子和细胞周期调控分化条件下使用培养的nsc。

 2。材料和方法 2.1。动物

怀孕的雌性老鼠(纯种;克丽日本公司,日本东京)胚胎14.5天(E)。所有实验都是按照指南进行动物实验中心的综合研究在科学、岛根大学(岛根县,日本),动物保健和使用委员会批准相同的机构和护理的指导原则和使用动物生理生理社会科学领域的日本。最低数量的麻醉老鼠用于胚胎nsc的集合。

 2.2。胚胎nsc的文化

nsc被neurosphere培养方法如前所述[ 12, 18]。皮质被机械破坏成单个细胞反复吸量在无血清条件培养液(N2中)包含DMEM / F12 (1: 1), 0.6% (w / v)葡萄糖,0.1125% (w / v)碳酸氢钠,2毫米谷酰胺,5毫米玫瑰,100 μ人类apotransferrin g / mL, 20 nM黄体酮,30 nM亚硒酸钠,60 μM腐胺,25岁 μg / mL胰岛素。分离细胞培养在6厘米菜1×10的密度5细胞在N /毫升2媒介与20 ng / mL碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)和2 μ克/毫升5%肝素在湿润有限公司2/ 95%空气孵化器在37°C。3 - 5天内,细胞增长作为自由neurospheres然后通过离心收集,机械分离,移液和通道。三个小时后培养N2镀介质没有bFGF,细胞主要包括nestin-positive细胞(神经干细胞标记; 9 5 。 3 ± 1 。 7 %; n = 6 ),prominin-1 CD133阳性细胞(神经干细胞标记; 9 7 。 24 ± 0.2 %; n = 6 ),一些特异性神经元第三类beta-tubulin——(Tuj-1)和胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)阳性细胞(< 3%)。

 2.3。nsc的分化

第二段后,neurospheres机械分离,2×105细胞被镀上聚- l-ornithine-coated (15 μg / mL;Sigma-Aldrich,圣路易斯,密苏里州,美国)24-well板块包含N2中没有bFGF和肝素。文化被接受欧(DHA、EPA或AA;1.0 μM;溶解在N Sigma-Aldrich)2中含1.0%脂肪无酸的牛血清白蛋白(BSA;Sigma-Aldrich)的最终浓度为0.01%。BSA作为车辆控制在这个实验中,培养基是改变了每隔一天。

 2.4。细胞生存能力分析

nsc被播种到保利- l-ornithine-coated 24-well盘子2×10的密度5细胞/ N2中有或没有欧。甲基thiazol四唑试验(MTT);(3)- 4 5-dimethylthiazol-2-yl 2, 5-diphenyltetrazolium溴化;Dojindo实验室、熊本、日本)进行测量细胞的可行性。细胞与肝癌和0.25毫克/毫升的孵化为4 h在37°C;反应终止了添加20%十二烷基硫酸钠/ 50%二甲基甲酰胺;板块在室温下轻轻摇动了前12 h提取MTT甲瓒产品量化使用标在550 nm的吸光度。控制的数据表示为百分数。

 2.5。免疫荧光染色

培养细胞和4%多聚甲醛固定30分钟在室温下,用0.1 Tris-buffered解决方案(TBS;pH值7.5),阻止了3%正常山羊血清(Dako Cytomation, Carpinteria、钙、美国)在TBS含有0.3% Triton x - 100在室温下60分钟,和孵化隔夜主要抗体(鼠标anti-Tuj-1 1: 1000年,研发系统,Inc .,明尼阿波利斯,锰、美国、和兔子anti-GFAP, 1: 1000年,σ)在4°C。细胞被洗TBS孵化和Alexa萤石488 -共轭二次抗体(1:1000;英杰公司公司,卡尔斯巴德、钙、美国)在室温下60分钟。可视化细胞核,细胞与2复染色 μ克/毫升propidium碘(π;Dojindo实验室)。最后,这些细胞被安装80%的甘油和可视化荧光激光显微镜下(clm FV300;奥林巴斯(Olympus Corp .),日本东京)。使用图像J软件图像处理(美国马里兰州贝塞斯达国家健康研究所)。GFAP-positive Tuj-1-positive的数量,总细胞数的7个随机领域每。

 2.6。实时聚合酶链反应

nsc获准区分第一天到4天在分化培养基的1 μ米欧米。和光纯总RNA是孤立的使用等基因试剂(kouichi化学工业有限公司,东京,日本),然后互补脱氧核糖核酸的合成QuantiTect逆转录工具包(试剂盒GmbH是一家现代化、希尔登,德国)和放大使用ABI棱镜7000序列检测系统(应用生物系统公司公司,促进城市、钙、美国)。实时聚合酶链反应进行了PCR与QuantiTect SYBR绿色PCR试剂盒(试剂盒)。引物序列表中列出 1。证实了特异性PCR产品都融化曲线分析和琼脂糖凝胶电泳。在初步实验中,我们确定了所有基因的扩增效率,是相同的。PCR条件如下:最初在95°C激活了15分钟,然后在94°C 40放大周期的变性15年代,退火30年代,在58°C和扩展30年代在72°C。基因表达水平的相对变化决定的 2 - - - - - - Δ Δ Ct 方法在用户通报ABI棱镜的# 2 7000序列检测系统。

列表的实时PCR引物。

基因 提出了序列 相反的顺序
Hes1 TTCCTCCCATTGGCTGAAAG CCAGCTCCAGATCCAGTGTGAT
Hes6 TCCTTAGGCATCCTGACCAC TGGGCTATCTCCACCTCATC
NeuroD AAGACGCATGAAGGCCAATG GCCAAGCGCAGTGTCTCTATCT
Map2 GTTTACATTGTTCAGGACCTCATGG TCGGTAAGAAAGCCAGTGTGGT
p27kip1 GGCGAAGAGAACAGAAGAAAATG GGGCGTCTGCTCCACAGT
p21cip1 CAAAGTATGCCGTCGTCTGTTC CATGAGCGCATCGCAATC
Gapdh ATCTTCTTGTGCAGTGCCAGC CCTTGACTGTGCCGTTGAACT

他:毛和分裂的增强剂;Map2: microtubule-associated蛋白2;Gapdh: glyceraldehydes-3-phosphate脱氢酶。

 2.7。细胞周期分析

细胞周期分析使用BrdU流工具包(Becton Dickinson和公司、圣地亚哥、钙、美国)制造商的指令。11 h的孵化后,5-bromo-2′脱氧尿苷(BrdU;10 μ米)被添加到培养基,细胞被孵化的一个额外的1 h。细胞收获染色为合并BrdU异硫氰酸荧光素(FITC)——共轭anti-BrdU抗体和7-amino-actinomycin总DNA的D (7-AAD)。细胞分析fluorescence-activated细胞FACSCalibur正欲排序(流式细胞仪)使用流式细胞分析仪配备了15 mW, 488海里,气冷式氩离子激光器激发的FITC (FL1)和7-AAD (FL3)。FL1高度(FL1-H)信号收集对数放大后,向前而高度信号光散射(FSC-H)和侧光散射(SSC-H)和FL3-A区域信号线性放大后收集。样本获取和分析使用CELLQuest 6.1.0软件(正)。盖茨定量细胞周期分析的数量,已经染色结合BrdU的比例和总DNA水平和细胞G0 / G1, G2 / M阶段确定。

 2.8。统计分析

统计分析是由单向方差分析(方差分析),结果表示为±标准错误(SE)的手段。单向方差分析后跟Dunnett的测试是用于与对照组比较。 P < 0.05 被认为是具有统计学意义。

 3所示。结果 3.1。欧米伽对神经元或神经胶质的影响nsc的分化和细胞生存能力

细胞生存能力分析使用MTT试验通过治疗1 μ米的DHA, EPA、AA或0.01% BSA作为控制了4天。没有检测到变化在细胞生存能力PUFA-treated nsc(数据未显示),表明1 μnsc M PUFA不是有毒。4天,分化后,神经细胞被染色用anti-Tuj-1抗体在细胞治疗1 μ米的DHA, EPA或AA(绿色数据 1(一)- - - - - - 1 (d)),而星形胶质细胞被染色了anti-GFAP抗体(绿色数据 1 (e)- - - - - - 1 (h))。Tuj-1-positive细胞显著增加DHA和EPA 4和7天的治疗后,虽然没有区别在AA-treated nsc(图 2(一个))。这些数据表明,omga-3欧,但不是ω- 6欧,增加nsc的神经元分化。然而,GFAP-positive细胞的数量是不受任何PUFA治疗(图 2 (b))。

免疫荧光图像的分化神经干细胞(nsc)沾Tuj-1(神经元标记,(a) - (d))或GFAP(一个星形胶质细胞标记,(e) - (h)和π(核)控制(0.01% BSA治疗,(a)和(e)), DHA (1 μ米,(b)和(f)), EPA (1 μ米,(c)和(g)),和AA (1 μ米,(d)和(h))团体治疗的第四天。白色栏显示10 μm。

量化Tuj-1()或GFAP (b)阳性细胞在控制,DHA, EPA,后和AA组2(白色),4(灰色),7(黑)天。值意味着±SE 5实验。统计分析进行方差分析Dunnett紧随其后的测试。 # , 美元 , * P < 0.05 与对照组。

Tuj-1

GFAP

 3.2。PUFA对mRNA bHLH转录因子的表达的影响

Hes1 mRNA水平下降了DHA治疗1天,4天,而环保署治疗第一天Hes1 mRNA表达增加了2.5倍。AA治疗第四天显著降低Hes1 mRNA表达(图 3(一个))。Hes6, Hes1的抑制剂,也大大增加了EPA治疗1天,但不是4天(图 3 (b))。DHA和EPA治疗显著增加NeuroD mRNA表达,但AA(图没有任何影响 3 (c))。图 3 (d)表明Map2 mRNA的表达水平显著增加DHA和EPA治疗,反映Hes1的变化,Hes6, NeuroD Tuj-1-positive细胞中的表达水平。

影响PUFA的mRNA bHLH转录因子的表达水平。值表示为均值±SE的成倍增加的比例每个基因/ GAPDH,与对照组(1天)的值为1.0。统计分析是由方差分析Dunnett测试紧随其后。 * P < 0.05 与对照组。

Hes1

Hes6

NeuroD

MAP2

 3.3。在nsc欧对细胞周期的影响

接下来,我们分析了BrdU合并和总DNA含量(7-AAD)区分nsc对待DHA, EPA, AA,或0.01% BSA。图 4显示了一个7-AAD与BrdU (FITC - / anti-BrdU)点阴谋。增殖细胞DNA和融入了BrdU FITC信号强度增加。12 h DHA和EPA治疗后细胞周期分析显示显著增加G0 / G1期细胞的比例控制 80.8 ± 0.1 %;DHA 87.0 ± 0.8 %;环境保护署 88.5 ± 0.2 %)和S期细胞比例明显下降(控制 15.4 ± 0.1 %;DHA 8.4 ± 0.5 %;环境保护署 7.8 ± 0.3 %)。另一方面,AA治疗后, 81.2 ± 0.2 %的细胞G0 / G1期, 14.6 ± 0.3 % S期,和 2。4 ± 0.2 %在G2 / M期。来证实这些结果,信使rna表达水平 p21 cip1 和 p 27 kip1 (细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂)测定在PUFA-treated nsc。 p21 cip1 nsc的mRNA水平处理DHA和EPA 4.5 - 2.2倍高于控制,分别(图 5(一个)), p 27 kip1 mRNA水平2.5——2.3倍高于控制,分别(图 5 (b))。

治疗后细胞周期分析nsc有或没有欧。BrdU和总DNA含量(7-amino-actinomycin D, 7-AAD)在细胞治疗与BSA (a), 1 μM DHA (b), EPA (c),或AA (d)通过流式细胞仪测定。细胞ycle阶段决心通过计算每个门。细胞的百分比分布在细胞周期的每个阶段所示:G0 / G1期(e)、S期(f), G2 / M期(g),值意味着±SE的三个独立的实验。 * P < 0.05 与对照组。FITC-BrdU isothiocyanate-conjugated反BrdU荧光素抗体。

BSA

DHA

环境保护署

AA

G0 / G1期

S期

G2 / M期

欧米伽对mRNA的表达水平的影响 p21 cip1 和 p27 kip1 。的值表示为意味着±SE的褶皱增加每个基因的比例与GAPDH,与对照组的值(第一天)为1.0。统计分析是由方差分析Dunnett测试紧随其后。 * P < 0.05 与对照组。

p21 cip1

p27 kip1

4所示。讨论

观察,EPA治疗诱导神经元分化培养nsc Hes1 mRNA水平的增加,神经元分化的抑制因子,和Hes6 Hes1的抑制因子。环保署还导致NeuroD Tuj-1-positive细胞和Map2 mRNA水平增加。通过增加EPA逮捕nsc的细胞周期 p21 cip1 和 p 27 kip1 在N水平2没有bFGF介质。AA治疗减少Hes1 mRNA水平,但不是NeuroD Map2 mRNA水平。此外,AA并不影响Tuj-1-positive细胞或细胞周期进程的数量。这些结果表明,欧米伽- 3欧,但不是AA,增加神经元分化。

ω- 3欧增强神经发生在成年大鼠海马 5),胚胎大鼠的大脑( 6],龙虾大脑[ 7),在脂肪1转基因小鼠( 8]。菅直人et al。 19)报道,治疗与DHA和AA诱导神经元分化骨骨髓来源间充质干细胞与DHA和AA,表明DHA和AA可能对神经形成协同效应。在目前的研究中,AA对NSC分化没有影响。这些数据都符合一项研究中,AA没有影响神经元分化的神经源性和转变nsc [ 10]。然而,据报道,AA促进神经发生在4-5-week-old幼年大鼠( 9]。这些相互矛盾的结果可能是由于AA代谢物可能影响神经发生。田et al。 20.)报道,前列腺素E2从AA,合成了环氧酶,增加subgranular带的齿状回神经发生在成年鼠的海马。Manev et al。 21]发现5′脂氧合酶也可能参与神经发生;然而,需要进一步的实验来阐明这些观点。Sakayori et al。 10)报道,0.01 μ从三级neurospheres M DHA增加Tuj-1-positive细胞(转变nsc),但却没有被影响主要neurospheres(神经性nsc)。在这项研究中,我们使用二次neurospheres和之前没有与GFAP染色细胞分化。这些结果表明,nsc在目前实验是神经性nsc。与我们的结果相比,DHA并不影响在神经性nsc Tuj-1-positive细胞的数量 10]。Sakayori等 。( 10)收集的nsc E16.5胎鼠皮层和bFGF在培养基培养补充,表皮生长因子(EGF)和肝素。相反,我们使用从E14.5 nsc胎鼠皮层,培养他们在中bFGF和肝素,但没有表皮生长因子;因此,这两项研究的结果之间的差异可以解释为在媒体文化的差异。据报道,有一个微分响应EGF和bFGF(单独和组合)根据妊娠年龄隔离( 22]。

Hes1抑制神经元分化nsc通过抑制神经因素和诱导扩散。在目前的研究中,环保局Hes1 mRNA表达增加,Map2 mRNA表达和Tuj-1-positive细胞的数量因为Hes6行为在一个积极的反馈回路在神经发生与Hes1激活竞争、促进蛋白水解降解Hes1 [ 23, 24]。在这项研究中,美国环保署Hes6 mRNA水平增加,这表明它抑制Hes1-induced NSC增殖。尽管Hes1蛋白质含量没有在目前的研究中,测量Hes1目标基因的mRNA水平,NeuroD, p 21 cip 减少,这表明Hes1蛋白可能减少在这个实验条件。这是一个EPA特定的效果,因为DHA和AA并不影响Hes6表达式。

的 Notch-Hes1路径可能导致足够的感觉的差别通过转录前体细胞对这些基因的扩散 p 27 kip1 Hes1表达式,直接结合 p 27 kip1 启动子区域( 25, 26]。Hes1激活也可能抑制 p21 cip1 转录在嗜铬细胞瘤细胞(PC) 12 ( 27]。因此,Hes1抑制可能影响细胞周期调控。Hes6表情似乎激活 p21 cip1 转录,抑制细胞增殖 28),也可能影响细胞周期。我们之前证明DHA抑制Hes1表达式并逮捕了细胞周期在nsc [ 12),目前的研究表明,DHA和EPA G0 / G1期细胞增加,S期的细胞减少,增加了 p21 cip1 和 p 27 kip1 信使rna水平,符合Hes1和/或Hes6 DHA和EPA的监管。我们应该提到DHA, EPA-induced观察细胞周期阻滞在N2中没有bFGF的补充。

在目前的研究中,我们发现DHA和EPA增强神经元分化培养nsc。然而,他们的目标效应分子是不同的。我们的研究结果表明,EPA本身作为增强剂对神经元分化,环保局并不仅仅作为DHA的前兆。先前的报告显示不同的DHA和EPA对神经功能的影响 29日]。与DHA,目前尚不清楚美国环保署在nsc体内增强神经元分化。在比较的DHA, EPA是出席在脑磷脂浓度很低。然而,单一和长期管理EPA老鼠大脑中显著增加其浓度( 30., 31日)和EPA容易穿过血脑屏障,DHA在原位,脑灌注研究[ 32]。这些报告表明,EPA是纳入脑组织和可能异常nsc体内神经元分化增加;因此,环保署可能用于神经系统疾病的预防和治疗诱导神经发生。

 5。结论

的机制 ω 3 pufa-induced神经元分化nsc在图所示 6。DHA Hes1表达水平下降和EPA Hes6表达水平的增加,导致减少Hes1活动。减少Hes1活动增加NeuroD Map2, p21 cip1 , p 27 kip1 表达水平。这些机制促进神经元分化nsc。

nsc omega-3PUFA-induced神经元分化的机制。

 利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

 确认

这项研究的部分资金支持日本大冢奖的脂质营养学会(m . Katakura)和科研补助金(C)(没有。23500955 m .桥本)和年轻科学家(B)(没有补助金。21790226也没有。24790234 m . Katakura)。作者要感谢Enago ( http://www.enago.jp)英语复习。

 Perica M . M。 Delaš 我。 必需脂肪酸和精神疾病 营养在临床实践中 2011年 26 4 409年 425年 2 - s2.0 - 79960685747 10.1177 / 0884533611411306 DeCarolis n。 Eisch a·J。 海马神经发生作为一个治疗精神疾病的目标:一个关键的评估 神经药理学 2010年 58 6 884年 893年 2 - s2.0 - 77649338801 10.1016 / j.neuropharm.2009.12.013 范Kampen j . M。 Eckman c . B。 Agonist-induced修复海马神经发生和认知改善胆碱能神经支配的典范 神经药理学 2010年 58 6 921年 929年 2 - s2.0 - 77649338178 10.1016 / j.neuropharm.2009.12.005 汤普森 一个。 Boekhoorn K。 面包车大坝 a . M。 Lucassen p . J。 成年神经发生的变化在神经退行性疾病:原因或结果? 基因,大脑和行为 2008年 7 1 28 42 2 - s2.0 - 37749053530 10.1111 / j.1601 - 183 x.2007.00379.x Kawakita E。 桥本 M。 Shido O。 二十二碳六烯酸促进神经发生在体外和体内 神经科学 2006年 139年 3 991年 997年 2 - s2.0 - 33646138943 10.1016 / j.neuroscience.2006.01.021 相关的 b S。 Tlusty m F。 本顿 j·L。 桑德曼 d . C。 ω- 3脂肪酸移植成年神经发生 神经学字母 2007年 415年 2 154年 158年 2 - s2.0 - 33947164011 10.1016 / j.neulet.2007.01.010 他 C。 曲 X。 崔 l 王 J。 康 j . X。 提高脂肪1小鼠的空间学习性能与增强的神经发生和neuritogenesis二十二碳六烯酸 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2009年 106年 27 11370年 11375年 2 - s2.0 - 67650473883 10.1073 / pnas.0904835106 贝特朗 p C。 O 'Kusky j . R。 英尼斯 s M。 产妇饮食(n - 3)脂肪酸缺乏改变胚胎大鼠的大脑的神经发生 营养学杂志》 2006年 136年 6 1570年 1575年 2 - s2.0 - 33646802663 前川 M。 高岛 N。 Matsumata M。 Ikegami 年代。 Kontani M。 Hara Y。 川岛 H。 包括Owada在内 Y。 的孩子 Y。 Yoshikawa T。 井口 K。 Osumi N。 花生四烯酸驱动器产后神经发生和抒发对前脉冲抑制有益影响,精神疾病的生物特征 《公共科学图书馆•综合》 2009年 4 4 2 - s2.0 - 65249100727 10.1371 / journal.pone.0005085 e5085 Sakayori N。 前川 M。 Numayama-Tsuruta K。 Katura T。 守屋 T。 Osumi N。 独特的花生四烯酸、二十二碳六烯酸的影响神经干细胞/祖细胞 基因对细胞 2011年 16 7 778年 790年 2 - s2.0 - 79959572640 10.1111 / j.1365-2443.2011.01527.x Balu d . T。 Lucki 我。 成人海马神经发生:监管、疾病病理功能的影响和贡献 神经科学和生物行为的评论 2009年 33 3 232年 252年 2 - s2.0 - 59249098539 10.1016 / j.neubiorev.2008.08.007 Katakura M。 桥本 M。 Shahdat h . M。 Gamoh 年代。 Okui T。 松崎 K。 Shido O。 二十二碳六烯酸促进神经元分化通过调节基本helix-loop-helix转录因子和神经干细胞的细胞周期 神经科学 2009年 160年 3 651年 660年 2 - s2.0 - 64449086153 10.1016 / j.neuroscience.2009.02.057 Kageyama R。 Ohtsuka T。 小林 T。 他的角色在神经发育的基因 发展生长和分化 2008年 50 1 S97 算是 2 - s2.0 - 44249090065 10.1111 / j.1440 - 169 x.2008.00993.x Ohtsuka T。 坂本 M。 海雀 F。 Kageyama R。 角色的基本helix-loop-helix基因Hes1和Hes5扩张开发大脑的神经干细胞 《生物化学》杂志上 2001年 276年 32 30467年 30474年 2 - s2.0 - 0035839458 10.1074 / jbc.M102420200 Cremisi F。 菲尔波特 一个。 Ohnuma 我美国。 神经发育的细胞周期和细胞命运的交互 目前在神经生物学的观点 2003年 13 1 26 33 2 - s2.0 - 0037318958 10.1016 / s0959 - 4388 (03) 00005 - 9 Ohnuma 我美国。 菲尔波特 一个。 哈里斯 w·A。 细胞周期和细胞命运的神经系统 目前在神经生物学的观点 2001年 11 1 66年 73年 2 - s2.0 - 0035252797 10.1016 / s0959 - 4388 (00) 00175 - 6 金 h·J。 飞驒 H。 荣格 c·G。 三浦 Y。 Nishino H。 去铁胺治疗增加神经元的神经干细胞/祖细胞 大脑研究 2006年 1092年 1 1 15 2 - s2.0 - 33745119780 10.1016 / j.brainres.2006.02.046 雷诺兹 b。 维斯 年代。 代的神经元和星形胶质细胞从孤立的成年哺乳动物中枢神经系统的细胞 科学 1992年 255年 5052年 1707年 1710年 2 - s2.0 - 0026535505 康ydF4y2Ba 我。 问题了 E。 未完结的 D。 绿色 P。 二十二碳六烯酸和花生四烯酸诱导的神经元分化的基本补充剂 脂质研究期刊》的研究 2007年 48 3 513年 517年 2 - s2.0 - 33947176137 10.1194 / jlr.C600022-JLR200 田 K。 Kumihashi K。 黑泽明 年代。 小林 T。 Itoi K。 町田 T。 刺激前列腺素E2在齿状回神经发生的影响的成年老鼠 动物科学 2002年 19 11 1211年 1216年 2 - s2.0 - 0036880339 10.2108 / zsj.19.1211 Manev H。 是乌斯 T。 Manev R。 张 Z。 成年人的大脑神经发生和神经保护:5-lipoxygenase假定的角色吗? 纽约科学院上 2001年 939年 45 51 2 - s2.0 - 0034932624 凯利 c . M。 泰尔 P。 Borg m . T。 斯文森主持 c . N。 Dunnett 美国B。 伐木工人 答:E。 EGF和FGF-2响应的老鼠和老鼠神经前体细胞来源于胚胎中枢神经系统 大脑研究公告 2005年 68年 1 - 2 83年 94年 2 - s2.0 - 28144451137 10.1016 / j.brainresbull.2005.08.020 Koyano-Nakagawa N。 金 J。 安德森 D。 就 C。 Hes6行为在一个积极的反馈回路neurogenins促进神经元分化 发展 2000年 127年 19 4203年 4216年 2 - s2.0 - 0033757060 英国宇航系统公司 美国K。 Bessho Y。 北条 M。 Kageyama R。 bHLH基因Hes6 Hes1的抑制剂,促进神经元分化 发展 2000年 127年 13 2933年 2943年 2 - s2.0 - 0033913972 日本村田公司 J。 Ohtsuka T。 Tokunaga 一个。 Nishiike 年代。 Inohara H。 冈野 H。 Kageyama R。 Notch-Hes1途径导致耳蜗prosensory形成潜在的转录下调 p27 Kip1 神经科学研究杂志 2009年 87年 16 3521年 3534年 2 - s2.0 - 71249134033 10.1002 / jnr.22169 日本村田公司 K。 服部年宏 M。 平井伯昌 N。 Shinozuka Y。 Hirata H。 Kageyama R。 酒井法子 T。 Minato N。 Hes1直接控制细胞增殖的转录镇压 p27 Kip1 分子和细胞生物学 2005年 25 10 4262年 4271年 2 - s2.0 - 18144386919 10.1128 / mcb.25.10.4262 - 4271.2005 Castella P。 萨瓦伊 年代。 地震区 K。 瓦格纳 j . A。 Caudy M。 Hes-1 PC12细胞分化和增殖的镇压:角色螺旋3-helix 4域转录镇压 分子和细胞生物学 2000年 20. 16 6170年 6183年 2 - s2.0 - 0033852950 10.1128 / mcb.20.16.6170 - 6183.2000 恩 B。 李 Y。 在香港 年代。 金 J。 李 h·W。 金 K。 太阳 W。 金 H。 Hes6控制细胞增殖与cAMP-response通过交互元件结合此种蛋白质核身体早幼粒细胞白血病 《生物化学》杂志上 2008年 283年 9 5939年 5949年 2 - s2.0 - 41949131969 10.1074 / jbc.M707683200 昂 w . L。 江 B。 唐 N。 凌 美国F。 杨 j·F。 魏 年代。 Farooqui 答:一个。 昂 w . Y。 微分的影响多不饱和脂肪酸在老鼠pheochromocytoma-12膜电容和胞外分泌细胞 神经化学研究 2006年 31日 1 41 48 2 - s2.0 - 32544435752 10.1007 / s11064 - 005 - 9002 - x 川岛 一个。 原田 T。 神道教的神 H。 矢野 T。 Imada K。 Mizuguchi K。 二十碳五烯酸对突触可塑性的影响,脂肪酸和磷酸肌醇3-kinase信号在大鼠海马和分化PC12细胞 《营养生物化学杂志》上 2010年 21 4 268年 277年 2 - s2.0 - 77949273976 10.1016 / j.jnutbio.2008.12.015 桥本 M。 侯赛因 年代。 田边 Y。 川岛 一个。 原田 T。 矢野 T。 Mizuguchi K。 Shido O。 饮食二十碳五烯酸对损伤的保护作用在大鼠空间认知学习能力充满了淀粉样蛋白 β第1 - 40 () 《营养生物化学杂志》上 2009年 20. 12 965年 973年 2 - s2.0 - 71649091172 10.1016 / j.jnutbio.2008.08.009 Ouellet M。 Emond V。 陈 c . T。 朱利安 C。 Bourasset F。 奥多 年代。 LaFerla F。 Bazinet r P。 Calon F。 二十二碳六烯扩散通过血脑屏障和二十碳五烯酸:一种原位脑灌注研究 国际神经化学 2009年 55 7 476年 482年 2 - s2.0 - 69349087207 10.1016 / j.neuint.2009.04.018