SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi出版公司 192425年 10.1155 / 2013/192425 192425年 评论文章 DNA甲基化变化 在体外传播人类间充质干细胞:影响基因组稳定性? Bentivegna 安琪拉 Miloso Mariarosaria 莉娃 Gabriele Foudah 丹娜 Butta 瓦伦提娜 Dalpra 勒达 Tredici 乔凡尼 Tanavde Vivek 1 外科学系和跨学科医学 米兰比可卡大学 通过Cadore 48、20900蒙扎 意大利 unimib.it 2013年 30. 10 2013年 2013年 10 05年 2013年 10 09年 2013年 2013年 版权©2013安吉拉Bentivegna et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

间充质干细胞(msc)蕴含着巨大的希望治疗许多疾病。MSC治疗使用的主要问题是由非常低的MSC可以分离出不同的组织;因此 体外扩张是必不可少的。长期的文化,然而,与msc的广泛的形态和功能变化。此外,担心他们可能积累随机突变导致恶性转化的风险仍然存在。总体而言,人类的基因组msc (hMSCs)似乎明显稳定的整个文化,尽管发现瞬态克隆异倍性。应特别注意使用低氧环境为了增加hMSCs的增殖能力,因为数据低氧培养条件对基因组稳定性的影响很少,矛盾。此外,特定的和可再生的表观遗传变异被hMSCs在收购 体外扩张,这可能是连接和触发所有观察到的生理变化。综述我们解决当前的问题在长期的文化hMSCs 360度视图,从基因组资料,寻找一个后生的解释他们的遗传稳定性。

 1。间充质干细胞的性质

间充质干细胞(msc)是多能成体干细胞与组织工程巨大的治疗潜力,再生医学,自身免疫性疾病,病理表现为慢性炎症过程( 1, 2]。从骨髓msc (BM-MSCs)是最好的成人干细胞特征但MSC-like人口已经从一些组织如脂肪组织,分离脐带血液、皮肤、骨骼肌肉,也从牙齿牙髓组织,乳牙脱落,牙周韧带( 3, 4]。与其他类型的干细胞相比,如胚胎干细胞(ESCs)和神经干细胞,msc有几个优势,没有伦理问题限制其使用。msc可以很容易地孤立的,有一个广泛的增殖和自我更新的能力,提供一个低风险的致瘤性,可用于自体。此外msc被认为是immunoprivileged因为他们表达低水平的mhc i分子而不是mhc ii和costimulatory CD80分子,CD86和CD40 [ 5]。msc的治疗作用主要是基于一些关键属性:(1)msc不仅能够分化为中胚层的血统(成骨、脂肪形成的和chondrogenic血统)也向内胚层的或外胚层的衍生品;(2)msc可以起到强大的抗炎和免疫抑制作用;(3)影响当地的msc可以分泌多种生物活性分子细胞环境( 6]。最后,msc的能力优先迁移到受伤的地方,网站的炎症,淋巴器官允许不同路线的管理( 7]。

MSC治疗使用的主要问题是由非常低的MSC可以从不同组织分离(例如,在骨髓MSC人口0.001总细胞数的-0.01%)。为MSC临床应用提供足够的细胞数量,在隔离 在体外扩张阶段是必需的。隔离方法,文化的差异条件下,产量和播种密度极大地影响干细胞和属性( 3, 8]。评估不同的参数来优化MSC扩张等文化基质表面,氧张力、培养基成分、pH值条件下,和替换的血清plated-rich等离子体( 9, 10]。此外msc在微载体的3 d扩张可能是一个有趣的替代传统的二维单层培养法( 9, 11]。不管文化的环境中是至关重要的 在体外扩张msc保留其特有的性质不变,没有基因改变发生。

 2。hBM-MSCs:真的稳定在基因组水平?

尽管干细胞治疗的临床前瞻性,一些潜在风险最近被描述为“风险”,赫伯特et al。 12]。风险产生的需要 在体外扩张和/或分化的人类BM-MSCs (hBM-MSCs)管理病人之前,和恶性转化无疑是争论的风险。事实上,人造细胞培养环境的高增殖率可以支持遗传和表观遗传改变的发生。由于每个细胞分裂有一个小的机会引入有害突变,一般知道染色体畸变积累随着年龄的增长。此外,许多肿瘤基因分型的研究报道称,基因改变是肿瘤发生的一个特点 13, 14]。自体移植应用程序的主要关注点是免疫系统的低效率在消除潜在的转化细胞。然而,一些出版物报道自发转化脂肪组织和骨骨髓来源msc、长期 在体外文化扩张( 15- - - - - - 17]。相比之下,其他研究人员支持人类的基因组稳定性msc (hMSCs)来自不同组织( 18- - - - - - 22]。另一方面,长期的后基因组不稳定性 在体外文化被广泛描述的老鼠和老鼠BM-MSCs [ 18, 19, 23- - - - - - 25),而它也一直与自发的恶性转化( 18, 19, 23, 24]。然而,一些报告代表自发转型hMSCs后来收回了同一作者,因为结果来源于污染肿瘤细胞系( 26- - - - - - 28]。

在这种背景下,我们最近报道一般hBM-MSCs染色体稳定性的,虽然偶尔的瞬态克隆的存在非整倍性的七hMSCs样本在两个( 22]。特别是,在一个案例中至少52%的中期通道9 (P9)提出了三倍体染色体7;P12相同的染色体组型被发现在50%的中期;此外,11%的细胞有一个失去了一条染色体X,所以染色体的总数是46。在第二种情况下,两个同样代表亚种群在P4证明:一个正常的一个,和第二个核型49岁的XX, + 5 + 7 + 9。然而,对于此示例,进一步分析在以后章节未能透露任何克隆异常,可能由于 在体外-选择非整倍体的克隆。此外,一般稳定的基因组资料证实了阵列比较基因组杂交(a-CGH)分析 22]。同样,美味等人发现在5 20 hBM-MSC非随机非整倍性文化,包括重复三倍体染色体5偶尔三倍体染色体8和20 29日]。有趣的是,3 5异常的文化来自同一个捐赠者,提供两个独立的BM样品培养胎牛血清和纤维母细胞生长因子或血小板溶解产物。这些数据表明,反复出现的染色体变化不相关的特定的文化条件和可能donor-dependent。再次异常核型并未持续长时间培养证明所有hBM-MSCs,有或没有染色体改变,进步增长逮捕和进入衰老没有转变的证据 在体外( 22),甚至 在活的有机体内( 29日]。Binato等人还显示了染色体变异后通道4 9个文化hBM-MSCs使用常规细胞遗传学分析( 30.]。他们表明,七,九文化提出了随机非整倍性,但异常被下一个通道。然而,在一种文化中,克隆异常被发现从通道6通道8。然而,在分子水平上,观察变化从通道5起,指示开始分化,增殖,减少和潜在诱导衰老的分析样本,甚至包括那些核型异常。因此,这些基因改变没有相关联的选择性生长优势 在体外;事实上他们授予异常细胞的生长不利,可能与DNA有关衰老( 31日)或通过一个没有明确定义的内部自律机制。

在文献老化之间的联系/衰老和基因组稳定常报道[ 32),以及缺氧和老化/衰老[之间 33),由于受损DNA修复基因的活动。此外,实验数据表明,缺氧的差别会导致对这些基因的DNA错配修复(MMR)基因和基因组不稳定性在干细胞通过特殊的表观遗传事件( 34]。由于这些原因,我们不应忽视长期hMSCs文化缺氧的影响,虽然它不是本文的核心,解决话题基因组的稳定性。而许多作者认为缺氧提高扩散,抑制衰老,维持干细胞特性hMSCs [ 35- - - - - - 38),数据在低氧培养条件对基因组稳定性的影响很少,矛盾。一些作者认为缺氧hMSCs维护正常的染色体核型和完整的遗传完整性( 37),而其他人则认为恰恰相反( 39]声称放大hMSCs在低氧环境中促进通过多次细胞分裂染色体不稳定。此外,高频率的检测染色体异常断点与常见的脆弱的网站(cfs)与肿瘤发生[类比 40, 41]。考虑这些相互矛盾的数据,问题仍然是开放的,应特别注意使用低氧环境中,通过连续监测的染色体稳定性除了hMSCs的增殖能力和分化。最后,我们应该记住,文化的影响条件对多能干细胞的表观遗传特性和胚胎植入前的胚胎,例如,已经建立了 42]。

 3所示。如何衡量细胞老化?

预期在前面的小节中,文化扩张hBM-MSCs是有限的和一定数量的细胞分裂后,他们进入衰老状态并最终停止增殖。这一现象,“海弗利克极限”[ 43),也被称为复制衰老,限制了寿命 在体外所有主要的哺乳动物体细胞。mitotically逮捕了衰老细胞,因此它们不是死亡,新陈代谢保持活跃。在这种情况下,大多数的细胞获得大而平的煎蛋形态学特征( 22]。自首次发现的“海弗利克极限”的几项研究已经表明逆供体年龄和复制的寿命之间的关系 在体外对msc ( 44, 45岁),证明有机体对MSC增殖的影响。然而,有一个高变异不同供体样本( 22, 46]。

很难预测,通过或接近复制衰老的细胞分裂msc。首先就需要确定一个标准化的系统来跟踪长期文化( 47]。尽管许多组织提供了通道的数量作为细胞衰老的指标,这种方法在很大程度上是依赖于细胞的数量已经播种以及融合的时候收获( 48]。人口倍增(PDs)可能会提供一个更准确的测量细胞老化和计算系数的细胞的数量除以细胞最初被播种的数量( 49]。然而PDs不包括细胞凋亡或坏死,从而影响细胞数量。然而,尽管文化标准化方法,有不同的捐赠样本之间的巨大差异 48]。即使可以修改公式考虑细胞培养时间,人口倍增时间(PDT)仍有相同的限制 22]。到目前为止,唯一的方法来量化senescence-associated衰老细胞的数量 β牛乳糖(SA - β加)染色 50]。尽管这种酶只在衰老hMSCs活跃,不幸的是这种染色不方便绝对量化的衰老状态。

总之,没有黄金标准的测量细胞老化和更具体的分子标记是必要的为了年级水平的衰老hMSC准备。

 4所示。端粒长度和分化能力:一枚硬币的两面

端粒重复序列由一个位于每个染色体的两端。这个重复序列需要染色体的稳定性和完整性,功能与癌症和衰老密切相关( 51]。已经提出,逐步缩短端粒复制衰老的主要诱因,因为它作为一个内部时钟和端粒重复的数量减少在每一个细胞分裂( 48]。然而,它仍在讨论是否真正的端粒缩短启动机制还是不是一个复制衰老的影响( 52- - - - - - 54]。端粒损失导致各种后果,如抑制有丝分裂,不会损害由于自由基积累,染色体重排,可能引发DNA损伤反应导致衰老和细胞凋亡 55, 56]。端粒的长度是由端粒酶,RNA和蛋白质的核糖核蛋白复合体组件都是必不可少的活动( 57]。端粒酶是由催化单元与RNA逆转录酶活性(叔)和组件(Terc)作为模板端粒延长( 58]。多能细胞,如生殖细胞系细胞,胚胎干细胞和诱导多能干细胞,可以绕过障碍的衰老,端粒酶表达。相反,端粒酶活性和hTERT成绩单没有表现在培养的msc ( 20., 59端粒的缩短,进步已经证明 体外扩张的msc来自人类和非人类灵长类动物( 22, 60- - - - - - 62年]。另一方面,描述的转换hBM-MSCs王等人表现出端粒酶活性( 16]。即使癌细胞已被证明有水平的提高端粒酶活性( 63年),组成型表达的叔本身并不产生恶性条件,因为它不会引起增长管制( 64年]。因此,屏障hMSCs衰老可能是有利的,因为它减少了致癌性转化在长期的风险 在体外文化( 65年]。另一方面,hMSCs衰老可能是不利的,因为这可能损害他们的分化能力。事实上,长期的文化产生重大影响hMSCs分化能力,特别是对脂肪形成的血统( 46, 60, 66年- - - - - - 68年]。

它最近表明,异位表达端粒酶可以使不朽hMSCs保持分化潜能 在体外向成骨细胞和脂肪形成的血统 69年, 70年]。hMSC线表达的一代叔,展品增强细胞培养的细胞增殖与稳定可能是一个新战略为基础研究和应用组织工程骨的研究开发和修复( 70年]。最后,端粒的缩短的进步似乎是一个自我调节机制能够减少致癌的风险转换msc的文化,因为它可以限制扩张的潜在恶性细胞。

 5。表观遗传在hMSCs程序和分化的潜力

基因表达潜在的干细胞更新和分化是由表观遗传机制,改变染色质的转录放纵,DNA甲基化的特征(DNAm)是最好的组件( 71年]。DNAm在于添加甲基胞嘧啶的碳5成CpG上下文并参与发育和细胞分化[ 72年]。然而,DNAm并不单独工作,因为在控制染色质组蛋白修饰和非编码RNA监管协作可塑性。人们通常认为DNAm沉默基因表达。实际上,基因表达取决于启动子CpG内容,与启动子甲基化high-CpG内容通常是不活跃的,而启动子甲基化low-CpG内容可以活跃或者不活跃 73年]。因此,染色质“开放”,也就是说,“全球DNA hypomethylation”和大量的转录活性染色质标记,如trimethylated H3K4 (H3K4me3)和乙酰化组蛋白H4,与激活的能力范围广泛的细胞中特定类型的基因分化程序( 71年]。ESCs的多能性状态的维护是由发展转录因子,如 OCT4, NANOG, SOX2的自我更新,激活基因unmethylated发起人( 74年]。ESCs的分化是由于这些多能性基因的甲基化等 OCT4(差别,确定他们对这些 75年]。MSC表观遗传资料反映出更有限的分化潜能比ESCs(这就是为什么MSC列为多功能比多能),但许多表观遗传修饰发生与此同时在成骨的和脂肪形成的分化( 76年]。在脂肪组织干细胞(对asc)和BM-MSCs OCT4沉默的启动子甲基化,而 NANOG和 SOX2unmethylated尽管压抑状态的基因( 77年),指示其他chromatin-based机制的影响,如翻译后组蛋白的修改。表观遗传研究实验室的阿胶提出了一个模型,表观遗传的承诺或预先程式编制msc对特殊的血统。他们确认翻译后组蛋白修饰在启动子导致建立一个宽容的分化状态但无法预测转录激活的结果( 78年]。在这个问题上有几项研究证明组蛋白的作用H3K9Ac和H3K9Me2修改(相关基因激活和基因沉默,resp)。在细胞调控MSC命运的承诺,最终预测的命运。棕褐色等人发现了几个H3K9的乙酰化调控的差异表达基因(H3K9Ac)和/或dimethylation H3K9 (H3K9Me2),暗示他们的角色在hMSC成骨分化 79年]。同样,李等人表明组蛋白H3乙酰化的作用在调节MSC老化和自发的成骨分化 80年]。有趣的是,他们证明了碱性纤维母细胞生长因子(bFGF)推广MSC增殖并抑制其自发的成骨分化,调节组蛋白H3乙酰化作用 OCT4基因。最近,王等人表明,低浓度的trichostatin (TSA),组蛋白脱乙酰酶抑制剂,防止自发分化在长期培养人脐带msc,推迟他们的衰老 81年]。至关重要的作用的结论,翻译后组蛋白修饰在调节msc分化的潜力提供了一个系统的选择性操作以妨碍它们的老化 在体外。

 6。外遗传性修改期间hBM-MSCs体外<斜体> < /斜体>扩张:随机波动或薄自动调整?

更具体的研究最近解决表观遗传变化期间获得msc的文化之间的关系及其功能的变化。瓦格纳等人推测,复制衰老和衰老可能受到类似的机制( 82年]。DNAm模式重叠和维护在长期文化和老化,观察和高度显著差异只在特定的CpG网站,与启动子区域,特别是在同源框基因和基因参与细胞分化[ 83年]。在这种背景下,瓦格纳的定义了“Epigenetic-Senescence-Signature”senescence-associated DNAm (SA-DNAm)变化,在msc与年龄有关的修改从年轻和老年人捐赠者和可以用来监控衰老质量控制( 84年]。Schellenberg et al。 85年),分析功能、遗传和表观遗传续集的长期的文化hMSCs证明了DNAm概要文件从脂肪和骨髓msc明显不同,也证实了其他研究的基因表达谱数据 86年, 87年]。此外,Schellenberg等人证明,senescence-associated甲基化和hypomethylation通常是局部地区与专制组蛋白标记,如大量的H3K9me3 H3K27me3,目标的组蛋白甲基转移酶EZH2 [ 85年]。EZH2,有趣的是,一个组件的polycomb-repressive复杂2 (PRC2),曾被卷入复制衰老:它在衰老细胞水平下调,所以分化的程序是允许的( 88年]。相反,EZH2超表达与几位癌症有关 89年, 90年]。此外,发现基因是polycomb集团的目标蛋白质(PCG)进行甲基化随着年龄的增长,阻碍细胞分化[ 91年]。因此,年龄可能导致不可逆的沉默基因抑制致癌作用的干细胞和干细胞通过稳定特性。

最近的两项研究比较了甲基化概要文件中 在体外msc的扩张。崔et al。 92年微分之间的甲基化模式),比较早期和晚期hBM-MSCs段落,证明在DNA复制相关基因甲基化增加,细胞周期,和脂肪形成的差异化,由于长期的文化。

在我们的研究( 22]我们进行了基因本体论(去)分析基因甲基化状态的改变从早期到后期hBM-MSCs段落。我们确定了几个功能变化之间的相关性和甲基化的变化既hBM-MSCs期间获得文化的概要文件。作为一个例子,类别“细胞信号”和“细胞凋亡和细胞死亡”,包括基因基本功能的可行性和功能msc、unmethylated在早期文章即使在文章末;因此,他们不应该被关闭。在“基因启动子甲基化”,这可能与增加段落灭活,我们发现一些脂质代谢过程,如基因和脂肪酸代谢过程。这些数据与减少脂肪形成的分化潜能在长期的文化。此外,我们分析了DNA甲基化数据通过独创性通路分析(IPA)。音标软件检查输入列表中的功能关系的基因和识别途径,IPA图书馆的规范途径,最重要的相关数据集( 93年]。在我们的研究中,输入列表是由基因的启动子修改他们的早期和晚期的段落之间的甲基化状态(未公开的数据)。最显著的途径参与基因启动子的甲基化变化的早期和晚期的段落之间文化如图 1,在这些众多的关注细胞周期调控、DNA修复,新陈代谢,和癌症。

这个图表显示了最显著的途径参与基因启动子的甲基化变化的早期和晚期的段落之间hBM-MSCs,聪明才智获得的途径分析(IPA)。蓝色酒吧表明−日志( P 值),而橙色方块显示输入列表映射到的基因的比例考虑通路除以总数量的基因参与了这一特定的通路。

 7所示。功能的后果在hMSCs长含义:一切都变了,但是一个明显的基因组稳定性仍然存在

长期 在体外扩张改变成人msc和诱发的生物学受到严格监管的表观遗传修饰。然而,hMSCs似乎相对稳定的基因组和到目前为止恶性转变hMSC移植在临床试验中没有发现( 29日]。可以推测,在hMSCs基因组稳定性是保证 在体外长期的文化。正如上面提到的,异常核型一般没有持续长时间的培养,可能由于DNA有关衰老。表观遗传变异可能因此对抗一些基因改变出现在长期hMSCs文化。

Izadpanah等人提供了数据支持这一假说,对asc和BM-MSCs转录组的分析,在早期和晚期的段落,在人类和恒河猕猴( 94年]。所有msc改变了细胞周期进程,从而导致细胞的危机和衰老。此外,hMSCs接受增加的频率在S期细胞P20和更高。然而,扩展文化hMSCs未能透露任何染色体改变,而所有恒河msc (rMSCs)显示一个非整倍性核型。基因本体论分析表明基因参与蛋白质代谢,蛋白质分解代谢,和监管rASCs波尔二世转录是不成比例的,而那些参与细胞周期的调控和监管的我 κ核因子B / - κB (NF κB)级联hBM-MSCs占绝对优势。这些数据显示观察核型的差异之间的相关性变化和基因表达变化rMSCs和hMSCs之间。因此,hMSCs期间 在体外扩张可能引发特定程序为了保护基因组的完整性,防止遗传不稳定通过逮捕在S期和p53和NF κB通路,hBM-MSCs表达而不是rASCs [ 94年]。同样,国际分析基因启动子的甲基化变化的早期和晚期的段落之间hBM-MSC文化体现的含义几个抗癌通路,这表明基因组稳定性观察hBM-MSCs在长期文化可能由在特定基因启动子甲基化变化(图 2)。

表观遗传变化(尤其是DNA甲基化)在特定基因启动子在长期的文化hMSCs可以调节过程如衰老和扩散也基因组稳定。许多参与甲基化差异的显著路径图的早期和晚期的段落 1关注细胞周期调控、DNA修复和癌症(淡蓝色圆圈)。

 8。结论

DNA甲基化之间的亲密关系,干细胞更新和分化和干细胞之间的文化条件,基因组不稳定性,和细胞增殖明显。基因组完整性维护机制的研究不仅可以是有用的治疗应用hMSCs标准化和安全,但也为癌症预防、风险预测、检测、预后和治疗。

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