SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi出版公司 926147年 10.1155 / 2012/926147 926147年 评论文章 帕金森病在一道菜:病人Specific-Reprogrammed体细胞可以告诉我们关于帕金森病,如果有的话? Drouin-Ouellet J。 1 巴克 r。 2 Jendelova Pavla 1 神经轴,CHUL研究中心(CHUQ) T2-50 2705 Boul。月桂,魁北克市,QC 加拿大 祝福4 g2 crchuq.ulaval.ca 2 临床神经科学部门 剑桥中心大脑修复 剑桥大学 剑桥CB2 0 py 英国 cam.ac.uk 2012年 20. 12 2012年 2012年 07年 07年 2012年 03 12 2012年 2012年 版权©2012 j . Drouin-Ouellet和r·a·巴克。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

技术允许派生的患者神经元从体细胞成为强大 在体外工具探讨内在的细胞病理行为影响这些病人的疾病。虽然使用patient-derived神经元模型帕金森病(PD)才刚刚开始,这些方法允许我们开始调查疾病病机以独特的方式。在本文中,我们讨论了进步领域的细胞重新编程模型PD和讨论相关的优点和缺点这些细胞的使用。

 1。介绍

帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病,目前还没有疾病修饰治疗,但症状治疗。定义的疾病是临床上其运动特性,包括刚度、动作迟缓,静止震颤,姿势和步态障碍。PD患者也受到各种nonmotor赤字嗅觉减退等,自主神经功能紊乱、睡眠障碍,认知障碍和精神症状( 1]。病理学核心是黑质多巴胺能神经元的损失,尽管许多其他神经元的数量也影响包括去甲蓝斑,血清素激活的中缝核,和基底前脑胆碱能系统以及一系列其他结构,如皮层,嗅球,甚至肠神经系统。而多巴胺黑质纹状体通路的损失是经典的生化赤字PD,病理上是路易小体的形成。路易小体是由不溶性蛋白质聚合主要是由蛋白质组成的 α-核蛋白( αsyn)。

这个总结是一个有用的起点在我们对PD的理解,这只是一个近似的本质已认可这种障碍的疾病非常异构临床和病理水平( 2]。因此,更好的PD亚型分类将是必要的,将需要了解疾病发病机理的差异在细胞水平和系统在这些不同形式的PD。

方法之一,拥有更大的潜力方面剖析不同的细胞事件潜在疾病的成因不同的亚型,细胞重新编程的面积是体细胞的PD个人自己。影响深远的示范后,分化人类体细胞可以重新编程到多能性状态定义一组超表达的转录因子(Oct4、Sox2 Klf4和Myc的组合或Nanog,和Lin28) ( 3- - - - - - 5门,被打开一个全新的研究领域。这种技术利用诱导多能干细胞(iPS)细胞可以从病人自己的细胞生长

文化的无限增殖能力;

多能性配置文件,这样它们在理论上可以分化成任何细胞类型,包括神经元和更特别的多巴胺能神经细胞。“诱导多能性”细胞因此蕴含着巨大的希望 在体外建模的神经退行性疾病,包括帕金森病。

最近,它已经表明,一个可以直接重组人类体细胞成神经细胞,从而避免了多能性状态。这也是另一个新兴的替代方法来研究特定病人的疾病病理过程。这些重新编程细胞也可以是非常有用的为筛选化合物用于治疗目的。

首次报道人类“诱导多能性”细胞,诱导神经元(在)发表,该领域已经以极快的速度向前发展,在本文中,我们目前的重点领域以及在治疗方面的应用。

 2。建模PD与“诱导多能性”细胞

“诱导多能性”细胞来自患者提供一个强大的 在体外这些细胞模型来研究疾病携带必要的遗传风险因素障碍。第一个“诱导多能性”细胞生成的PD患者来自成纤维细胞收获从皮肤活检和第一个机会真正研究人类病理过程和药物开发 在体外( 6]。

成功的第一个研究从鼠标“诱导多能性”细胞产生中脑多巴胺神经元获得神经元表达的标记特定于中脑多巴胺能系统如Nurr1 Pitx3,酪氨酸羟化酶(TH)和nigral多巴胺能神经元的电生理模式特征( 7]。随后,人类“诱导多能性”细胞也有效地分化成神经干细胞和多巴胺能神经元分化(iDA)使用相同的协议,用于人类胚胎干细胞(ES)细胞。使用这种协议,TH分化达到30%,这些神经元的功能进一步证明了iDA生存与行为的改善赤字时被嫁接到6-hydroxydopamine——(6-OHDA)损伤大鼠 8]。其他组已经进一步完善差异化协议获得更可靠、高效生产的iDA调制FGF / ERK信号( 9]或通过与慢病毒载体基因工程“诱导多能性”细胞调节的表达Lmx1a所采用的两个( 10]。

至少10亚型的多巴胺能神经元存在于成年人的大脑(A8-A17) [ 23),所有这些都显示特定的电生理学,神经,和转录概况 24- - - - - - 26]。腹侧中脑多巴胺能neurons-especially那些质nigra-are那些最容易受到变性在PD ( 27, 28),众所周知,这些A9 nigral需要多巴胺神经元细胞移植恢复功能在PD动物模型( 12, 29日- - - - - - 31日]。如果我们希望利用PD模型,这些神经元必须是真正的人类中脑nigral神经元。记住这一点,人类“诱导多能性”细胞分化协议针对早期dorsalizing和ventralizing神经模式途径提出了( 12]。使用这个协议,分化细胞表达了所有相关的标记,尽管电生理学的研究没有进行限制的人能说什么这些细胞。

几组现在已经能够产生PD患者iDA来自“诱导多能性”细胞。第一个使用特发性帕金森病病人的纤维组织和显示,艾达来自“诱导多能性”细胞,无论潜在的疾病或供体的年龄,没有任何疾病的表型( 11]。这个研究也强调,剩余转基因表达,这种病毒携带“诱导多能性”细胞影响其分子特性和建议推导方法应该使用免费重组因子。

这导致第一个概念验证研究,iDA源自“诱导多能性”细胞从零星和LRRK2-associated PD患者显示不同的针对疾病的病理 13]。相比之下,Soldner和他的同事们( 11)没有发现差异的iDA PD患者和控制在30天后任何标准衡量文化。在他们的研究中,大多数在腹侧中脑多巴胺能神经元表达表型,相比只有10%的人在前面的报告( 11, 13]。然而,时间 在体外可能是一个更关键的因素,作为长期的文化(< 75天)iDA源自零星的PD病例显示PD-iDA的形态学改变,特别是神经突的数量和长度的减少和增加容易变性和有缺陷的自噬小体间隙( 13]。

虽然绝大多数的PD例特发性(> 85%),几个家庭诱发基因已经被鉴定显示孟德尔遗传的障碍 32]。因此,艾达的一个明显的应用是研究多巴胺能神经元的行为与这些基因突变有关。到目前为止,四个透析相关基因研究了使用“诱导多能性”细胞技术: SNCA, 富亮氨酸重复激酶2( LRRK2)、磷酸酶和tensin同族体( PTEN) - - - - - -诱导的激酶1 ( PINK1), 帕金(表 1)。

总结研究使用真皮成纤维细胞从PD患者疾病模型。

形式的PD 的细胞来源 主要发现 引用
零星的
真皮成纤维细胞 ↓ PD-specific iPS细胞能够产生多巴胺能神经元 ( 11]
iPSC 新人类“诱导多能性”细胞分化协议产生vmDA神经元 ( 12]
↓ 艾达 形态学改变(减少数量的神经炎和神经突分枝),自噬空泡的积累 ( 13]
真皮成纤维细胞 ↓ 艾达 快速和高效诱导iDA从人类PD患者成纤维细胞 ( 14]
家族性
SNCA三倍 真皮成纤维细胞 ↓ 的积累 α syn,固有的过度氧化应激的标记,并对过氧化氢诱导氧化应激的敏感性 ( 15]
SNCA三倍 iPSC 生产的数量的两倍 α syn作为神经元的相对的影响 ( 16]
SNCA A53T突变 ↓ 在/艾达 突变的基因修复成功 ( 17]
LRRK2 G2019S突变 真皮成纤维细胞 ↓ 增加关键氧化应激反应基因的表达 α syn蛋白质。增加灵敏度caspase-3激活和细胞死亡引起的接触压力 ( 18]
LRRK2 G2019S突变 iPSC 形态学改变(减少数量的探明和神经突分枝),自噬空泡的积累 ( 13]
LRRK2 G2019S,R1441C突变 ↓ 艾达 脆弱性与线粒体功能障碍与辅酶Q10可以获救,体内基因LRRK2雷帕霉素,抑制剂GW5074 ( 19]
帕金突变 增加转录的单胺氧化酶类,氧化应激,降低哒吸收和增加自发哒 ( 20.]
PINK1基因突变 真皮成纤维细胞 ↓ iPSC艾达 受损的招聘慢病毒表达帕金线粒体,线粒体拷贝数增加,upregulation PGC-1 α ;慢病毒表达野生型PINK1纠正 ( 21]
PINK1 Q456X突变 脆弱性与线粒体功能障碍与辅酶Q10可以获救,体内基因LRRK2雷帕霉素,抑制剂GW5074 ( 19]
风险基因
葡糖脑苷脂酶 真皮成纤维细胞 ↓ iPSC ↓ 艾达 戏剧性的增长 α syn蛋白质含量的积累 α syn,导致通过聚合相关的神经毒性机制 ( 22]

缩写: α syn: α -核蛋白;大卫·爱登堡:多巴胺;艾达:诱导多巴胺能神经元;“诱导多能性”:诱导多功能干细胞;LRRK2:富亮氨酸重复激酶2;帕金森病:帕金森病;PGC-1 α过氧物酶体proliferator-activated受体- γ 共激活剂1 α ;SNCA: α -核蛋白基因;vmDA:腹侧中脑多巴胺。

 2.1。SNCA

α SNCA基因编码吗 αsyn,路易小体的主要成分 33]。它也是第一个基因突变导致常染色体显性PD识别。到目前为止,四个不同的错义突变(A53T, A30P E46 K和H50Q)与家族性帕金森病,以及重复和整个基因的三倍 34, 35]。到目前为止,诱导多能干细胞来自患者携带的三倍SNCA已经生成并分化成iDA ( 16]。在成纤维细胞不表达 αsyn,将增加两倍 αsyn mRNA和蛋白表达在patient-derived iDA相比细胞影响一级亲属共享一个相似的遗传背景。这提供了第一原理,这种类型的方法是可行的,研究孟德尔基因驱动的病理过程 α-synucleinopathies。然而,考虑到克隆变异和分化的效率的重要变化,本研究也强调了生成的重要性从单个个体识别多个诱导多能干细胞克隆有能力分化成细胞类型感兴趣的,也比较神经文化与等效分化效率( 35]。

后续研究诱导多能干细胞分化成神经元从病人携带的三倍 SNCA进一步报道的积累 αsyn,过度氧化应激的标记,并增加敏感度peroxide-induced氧化应激( 15]。这些发现表明,这些特性是,至少在某种程度上,与“诱导多能性”细胞细胞自治和这种方法可以是一个宝贵的学习方法从患者病理生理过程相关的细胞特定的基因异常。在这项研究中,TH-positive和TH-negative神经元表现出ubiquitinated胞内夹杂物( 15),这表明iPS细胞 SNCA三倍也可以用来研究跨神经元亚型选择性漏洞与野生型的超表达 αsyn。

的一个主要因素在造型“诱导多能性”细胞的疾病 在体外包括难以区分细微disease-relevant表型变化以及有关这些是什么发生在病人老化中枢神经系统(CNS)。缺乏基因匹配控制结合高可变性的细胞的生物学特性和细胞系来源于一个健康的捐赠者也很重要(猛冲而去 11, 36, 37]。为了克服这些障碍,Soldner和同事(2011)生成人类诱导多能干细胞来自患者携带A53T(缓和)的突变 SNCA使用锌指基因,然后纠正nuclease-mediated基因组编辑( 17]。他们进一步确认的损失A53T突变转录表达和证明这种基因修复不妥协分化成iDA的能力。通过这样做,他们生成的艾达,只在这个基因(即不同。,a gene which gives the cell its susceptibility for PD), providing genetically matched control cells to study the effects of that specific mutation. However, while this approach is appealing to study cellular mechanisms associated with Mendelian forms of PD, it excludes the use of iPS cell lines to investigate idiopathic PD as such mutations do not exist.

细胞内蛋白质的相互作用,相关PD也被解决使用iDA重组“诱导多能性”细胞来自患者的突变 葡糖脑苷脂酶基因。这个突变改变鞘脂类代谢,也与帕金森症( 38]。事实上,它已经表明,有一个双向的影响 αsyn和 葡糖脑苷脂酶这形成一个积极的反馈回路,导致自动传输的疾病。即 葡糖脑苷脂酶突变破坏溶酶体蛋白降解导致聚合 αsyn和神经毒性。反之,在艾达与野生型 葡糖脑苷脂酶, αsyn抑制溶酶体活性,表明损失 葡糖脑苷脂酶在某些PD患者和一个 葡糖脑苷脂酶杂合子突变可以催化 αsyn聚合和这样做有助于PD的发病机制( 22]。

 2.2。LRRK2

突变 LRRK2基因已报告迟发性的常染色体显性遗传的最常见原因,以及零星的PD ( 39, 40]。然而,这些突变产生不一致的病理特性,从路易体夹杂物与缺乏严格nigral变性路易小体( 41]。LRRK2是一个激酶与许多领域能够控制许多蛋白质相互作用。虽然认为体内基因LRRK2改变蛋白质域可以通过干扰其他蛋白激酶活性的影响( 42),机制LRRK2-PD患者的发病机理目前未知。“诱导多能性”细胞的研究源于一个病人携带的G2019S突变 LRRK2基因显示增加积累 αsyn, upregulation关键基因和选择性氧化应激反应的脆弱性TH-positive神经毒素,包括H2O2mg - 132和6-OHDA 18]。至于艾达来自零星PD情况下,Sanchez-Danes和同事(2012)报道,iDA携带的长期文化 LRRK2突变异常形态,显示有缺陷的自噬小体间隙,增加对变性。与先前的研究一致,异常分散细胞质的积累 αsyn在rda分化从这些LRRK2-PD iPS细胞相比也观察到控制和特发性PD-derived iPS细胞( 13]。此外,在来自病人携带纯合子G2019S或杂合的R1441C表明线粒体电子传递链是完整的,这些细胞表现出神经细胞特定类型线粒体化学敏感性增加压力,使用K线粒体去极化+离子而不是质子(H+)[ 19]。体内基因LRRK2这表明参与线粒体受损的细胞反应能力的涌入K+离子。

 2.3。帕金和PINK1

突变 帕金常染色体隐性PD的基因是一个原因,这通常在生命的早期表现。事实上,纯合突变 帕金的最常见的原因是青少年PD。早期发病的疾病特点是nigral神经元损失和神经胶质过多症但很少有路易小体。帕金蛋白功能作为E3泛素连接酶共轭泛素蛋白目标蛋白质的赖氨酸残基( 43]。

PINK1是线粒体激酶的致病性突变是第二个最常见的原因(早发性帕金森病常染色体隐性 44]。丧失突变的基因被认为要么妥协PINK1或干扰其蛋白激酶活性的稳定性( 45, 46]。

帕金和PINK1都参与线粒体功能( 47上游,PINK1一直建议函数帕金( 48- - - - - - 50]。中脑iDA重组从iPS细胞来源于PD患者的皮肤成纤维细胞 帕金突变表现出自发的多巴胺释放和吸收增加,以及海拔在活性氧的生产。值得注意的是,慢病毒表达的 帕金,但不是PD-linked突变,拯救这些表型。然而,线粒体是没有看似影响这些细胞和TH和的水平 αsyn表达式不不同的细胞相比,对照组。( 20.]。相比之下,进一步的研究表明,在人类iDA携带一个内生 PINK1突变,帕金没有把线粒体,表明突变PINK1导致减少招聘的帕金。这个障碍被正常的表达PINK1废除。此外,相对于野生型iDA,线粒体DNA没有减少去极化的突变PINK1艾达( 21]。

因为它已经证明了 LRRK2在细胞携带隐性纯合子突变,Q456X PINK1突变表现出应对能力受损线粒体被K的涌入+离子。这些细胞也无法应对氧化应激。易受化学压力可以通过抗氧化剂辅酶Q获救10体内基因LRRK2和抑制剂,但不是rapamcyin [ 19]。这表明活性氧诱导的增加产量的损失PINK1可能是体内基因LRRK2相关功能。

虽然相对少量的研究采用“诱导多能性”细胞从PD患者窝藏基因突变已经执行,他们一直帮助澄清一些角色的关键蛋白质的底层家庭形式的PD和他们的相互作用。这些研究可以进一步提供线索如何解决细胞自动病理机制相关神经元特发性帕金森病病人代表绝大多数情况下。然而,他们不能够研究不同细胞间交互(例如,胶质细胞)可能在整个疾病过程。

 3所示。造型PD直接神经转换

近年来,从“诱导多能性”细胞神经元分化提供了新的见解的细胞参与了帕金森病的病理生理学机制。不过,人们仍存在一些忧虑关于实用程序这样做因为他们被重新编程更多功能的阶段。为了克服这个问题,几组开发方法,允许人类分化的体细胞的直接转换,如成纤维细胞、成神经元功能避免多能性状态。

第一个概念验证研究是通过小鼠的胚胎和出生后成纤维细胞转化为功能性神经元的过度三种转录因子(Ascl1, Brn2, Mytl1)。这些显示神经元特性如动作电位的产生以及突触的形成( 51]。人类成纤维细胞也被成功地转化为功能性神经元通过overexpressing相同的转录因子( 52]。一些后续的研究一直在进行,目的是优化这些转换方法。例如,功能神经元生成使用的两个后述的因素(Brn2和Mytl1)的微rna (mir - 124) [ 53)或小分子核糖核酸的结合(mir - 124和miR-9/9 *)和NeuroD2 [ 54]。虽然这些方法生成的细胞表现出电生理和形态特征典型的神经元,神经元亚型的身份仍不清楚。

人类成纤维细胞转化为功能性的能力glutamatergic前脑神经元已被证明与细胞从阿尔茨海默氏症患者,使用四个转录因子的结合(Ascl1, Brn2、Mytl1 Zic1) ( 55]。添加另外两个特定转录因子的多巴胺血统(Lmx1a和FoxA2)也足以表达TH和多巴胺生成细胞形态转换效率(10% 52]。此外,减少这种转录因子的结合,只有三个(Ascl1、Nurr1 Lmx1a)足以获得与多巴胺能细胞neuronal-like形态学和适当的电生理特性 14]。然而,这些重组的基因表达谱DA神经元不同显著从小中脑DA神经元在这些研究中,所以最近试图生成iDA-like中脑多巴胺神经元已经使用了六个重组因子(Ascl1、Pitx3 Nurr1, Lmx1a, Foxa2,和En1),以及模式因素嘘和FGF8 [ 56]。国际开发协会表示通用的多巴胺生成标记TH,多巴胺转运体(DAT),芳香L-amino酸脱羧酶(AADC),和水泡单胺转运蛋白2 (VMAT2),也显示释放多巴胺,但只是部分恢复多巴胺系统功能 在活的有机体内在PD动物模型。这些iDA细胞也未能表现出相似的水平相关的转录因子相比,胚胎或成人中脑多巴胺神经元( 56]。最近,五个转录因子的结合(Ascl1, Pitx3, Nurr1、Sox2 Ngn2)生成的iDA能够更好地扭转赤字当嫁接到6-OHDA PD大鼠模型,表明这些重新编程细胞显示更多属性功能中脑多巴胺神经元( 57]。

因为直接转换不经历增殖状态,神经元的数量,可以获得有限的访问使用的成纤维细胞数量作为转换的原始材料。然而,直接相关神经元亚型患者的成纤维细胞转化为疾病建模以及非常有前途的潜在被用于自体的细胞疗法。

 4所示。艾达在PD作为移植的细胞疗法的来源

细胞疗法是一种很有前景的治疗方法试验目前正在临床试验在PD患者。然而,道德和后勤问题与人类胎儿组织的使用防止这些细胞在临床的广泛应用。胚胎干细胞的使用已被建议作为一种替代方法,主要是因为这些细胞有可能生成所有类型的细胞,提供无限的捐赠来源组织( 58]。然而,这些细胞的使用已经被(我)伦理问题,阻碍(ii) tumourigenic潜力;(3)能力产生足够数量的真实nigral多巴胺神经元;(iv)的免疫排斥他们由于host-donor免疫不兼容问题。因此一直努力向开发协议,导致大量nigral多巴胺能神经元,在缺乏任何增殖细胞类型或免疫反应。

iDA产生“诱导多能性”细胞来自患者的皮肤成纤维细胞在这方面非常有吸引力。的确,这些细胞绕过不仅与使用相关的伦理问题的胎儿组织,而且免疫排斥的风险。使用“诱导多能性”细胞的另一个好处是振兴老年病人的细胞的可能性,从而消除与老化相关的疾病的风险,包括路易体病理的移植。这个潜在的iDA源自“诱导多能性”细胞作为细胞替代疗法已经评估6-OHDA PD大鼠模型。研究表明,嫁接“诱导多能性”细胞功能整合到宿主的大脑,其中大部分分化为多巴胺能神经元表达TH等相关标记,En1, VMAT2, DAT 4周后嫁接( 7]。虽然绝大多数的嫁接动物行为上均有改善( 7),移植细胞持续增殖的,让人想起畸胎瘤、被观察到在某些情况下,这与他们的使用带来了严重的安全隐患 7, 59]。分化和艾达也被嫁接的6-OHDA损伤老鼠。在这里,它已经表明,一小部分发出nondopaminergic连接到周围白质,iDA本身TH +纤维投射比主人更移植物内纹状体( 60]。这些移植细胞虽然提供一定程度的功能性恢复在安非他命和apomorphine-induced转动不对称在大多数动物,但未能显示改善行为测试,更多依赖iDA与主机的连接纹状体,如缸试验和调整步进试验( 60]。

此外,若干个亚种群内的艾达被发现贪污,包括少量的前脑,hippocampal-like DA神经元。不过,移植分化细胞不产生畸胎瘤。

直接从成纤维细胞也被移植到转换iDA 6-OHDA进行啮齿动物( 56, 57]。嫁接鼠标midbrain-like艾达,从尾巴尖成纤维细胞重新编程,维护他们的神经形态学,延长TH +纤维进入宿主纹状体,生成了一个当地的多巴胺水平上升和改进amphetamine-induced旋转行为两个月posttransplantation [ 56]。人类的艾达也保留他们的多巴胺能neuron-like属性 在活的有机体内4个月post-transplantation [ 57]。

一些概念验证研究因此所显示的能力“诱导多能性”细胞和iDA提供功能复苏toxin-induced PD动物模型。然而,许多问题仍有待回答,比如以下。

这些细胞真的形成成熟nigral多巴胺能神经元轴突产物特征和arborisation吗?

以这种方式使用时,这些细胞有多安全?

这些细胞保留针对疾病的脆弱性,这将影响他们的长期有利影响吗?

孟德尔的PD形式,我们可以修复疾病相关变异 在体外和纠正细胞移植?

这些细胞可以重新编程细胞替换所有损失出现在这种疾病吗?

 5。使用的优势和局限性Fibroblast-Derived细胞模拟PD病理

“诱导多能性”细胞有巨大的潜力更好的理解和治疗PD但是也存在许多问题,其中一些,但不是全部,也许会随着技术的发展来解决。使用iDA的明显的优势来源于皮肤成纤维细胞,这些细胞是不同的,主要的人类细胞容易和相对容易的文化。这些细胞从而提供个性化医疗领域的多种可能性,潜在的药物筛选/测试在一系列神经细胞群的影响。

也有担心使用“诱导多能性”细胞技术研究与年龄相关的疾病,如帕金森病。多能性的感应是伴随着逐渐伸长与使端粒( 61年- - - - - - 64年),从而振兴细胞类似于胚胎干细胞的状态,即使在细胞年龄的人。然而,端粒染色质返回到成熟状态,类似他们最初是在收获时,当再次分化。“诱导多能性”细胞还保留DNA甲基化模式,表明之前的原始状态推导( 65年- - - - - - 67年]。使用来自“诱导多能性”细胞分化细胞模型PD可以受到异常的染色质形成端粒级或其他地方,使他们更倾向于端粒缩短和/或恶性转变 68年]。经历“诱导多能性”细胞阶段创造了重组,可能太年轻展览PD表型,因此有人建议,它可能需要加快透析相关表型等外生因素 在体外接触氧化应激、神经毒素或超表达PD-associated蛋白质( 11]。在这方面,更长的文化时间也许是必要的,实际上它已被证明,在艾达,这些表型的表达会随着时间发生在文化 13]。

另一个必须克服的挑战当造型疾病使用体细胞作为主要来源是变量从健康的捐赠者的细胞生物学特性的控制。方面可以包括不同遗传背景的差异,以及在细胞中推导和分化过程( 11, 36, 37),在重组过程中引入的基因改变( 69年, 70年]。最后,人类“诱导多能性”细胞是否真正相当于他们被重新编程的细胞类型在分子和功能水平是另一个问题,仍然需要回答 71年]。

几个主要障碍仍然需要克服采用iPS疗法之前经常表现在诊所。安全是一个大问题,因为这些细胞应该是免费的从基因畸变和区分成完全投入细胞的能力。更好地理解基因的分析,指导他们的发展和分化将允许发展的新的、更安全的技术对人类iPS细胞来源。此外,了解最好的方法来评估人类iPS细胞衍生分化细胞的特性和比较他们与自然同行 在活的有机体内在这方面将至关重要。虽然使用体内因素可以关闭在重组之后,他们可以重新打开的可能性在分化或他们可以集成和异常激活癌基因仍然存在。虽然很多工作是需要优化重组方法和神经推导确保一个安全的和有效的方法,以及他们的详细的细胞行为,研究人员已经越来越多地希望“诱导多能性”细胞或艾达将细胞的来源研究疾病的发病机理以及可能在PD细胞替代疗法。

 6。体细胞为未来替代PD模型

帕金森病是一种复杂的疾病涉及多个系统和各种细胞类型,包括神经元和神经胶质。PD使用的能力模型的转换体细胞PD患者会因此受益的发展cocultures多种诱导细胞谱系。除了iDA,成功分化为神经元亚型包括glutamatergic神经元( 72年- - - - - - 74年],gaba ergic神经元[ 75年],motorneurons [ 76年, 77年]。分化为星形胶质细胞谱系已经证明人类iPS细胞( 78年- - - - - - 83年),尽管这些细胞只占总数的一小部分神经细胞在文化。最近的一项研究已经从小鼠成纤维细胞诱导神经干细胞重组协议的使用较短的版本,而这些细胞保留能力分化成三个主要神经细胞系神经元,星形胶质细胞,少突胶质细胞( 84年]。人类“诱导多能性”细胞来源于胎儿成纤维细胞可以分化成内皮细胞和概括血管生成 在体外和 在活的有机体内( 85年]。虽然小胶质细胞从老鼠胚胎干细胞生成( 86年)和lineage-negative从成年小鼠骨髓细胞 87年),成功的体细胞重编程,如成纤维细胞的细胞类型,尚未报道。

研究不同细胞类型的细胞病理学能解开他们的角色在疾病发展的过程和通过这样做帮助更好的治疗方法。例如,除了从“诱导多能性”细胞重新编程源自亨廷顿氏舞蹈症患者显示电生理的变化,代谢、细胞粘附和细胞易受压力( 88年),导致星形胶质细胞表现出细胞质空液泡( 89年),所观察到的异常表型从亨廷顿氏舞蹈症患者外周血淋巴母收获( 90年]。虽然这些液泡的作用尚不清楚,这些发现强调评估特定疾病表型的重要性在每一个细胞类型参与疾病的病理生理学。此外,建立一个 在体外系统中多种类型的细胞的影响在PD共存显然提供额外的信息是如何相互作用在PD大脑生成疾病状态。

 7所示。结论

因为“诱导多能性”细胞,直接转换成纤维细胞的细胞绕过许多伦理性考量围绕胚胎干细胞的使用,以及来自病人自己,它们提供了一个广泛的全球主流临床应用的可能性。一个很有前景的治疗应用程序将生成“诱导多能性”细胞来自患者的遗传疾病,修复基因缺陷,细胞分化成所需的表型,然后恢复到病人。这些细胞也会有所帮助 在体外识别新的致病途径以及新型生物标志物为个人在患帕金森病的风险或并发症(例如,帕金森病痴呆)。而大量的工作仍需要达到这些目标,“诱导多能性”细胞的来源来自家族和特发性帕金森病病人疾病模型 在体外唯一允许治疗细胞操作不能执行 在活的有机体内。这最终将定义在不同的子组的患者是否一个给定的基因突变或更复杂的交互提供了一个细胞的脆弱性或疾病过程是否需要额外的环境或表观遗传因素。虽然仍处于起步阶段,应用程序的多样性与iPS的使用和直接转换成纤维细胞的细胞使这的最有前途的研究领域之一 在体外PD的建模,通过这个,真正新颖的治疗方法的推导过程。

 确认

r·a·巴克的工作支持的NIHR奖的艾登布鲁克医院生物医学研究中心和剑桥大学。

 乔杜里 k·R。 希利 d·G。 Schapira a . h . V。 非帕金森病的症状:诊断和管理 《柳叶刀神经病学 2006年 5 3 235年 245年 2 - s2.0 - 32544432029 10.1016 / s1474 - 4422 (06) 70373 - 8 刘易斯 美国j·G。 巴克 r。 理解帕金森病的多巴胺赤字:洞察异质性疾病 临床神经科学杂志 2009年 16 5 620年 625年 2 - s2.0 - 62549145377 10.1016 / j.jocn.2008.08.020 洛瑞 w·E。 里希特 l Yachechko R。 派尔 答:D。 Tchieu J。 曾经 R。 克拉克 a . T。 普拉斯 K。 一代的人类诱导多能干细胞从真皮成纤维细胞 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2008年 105年 8 2883年 2888年 2 - s2.0 - 41349090105 10.1073 / pnas.0711983105 高桥 K。 田边 K。 Ohnuki M。 成田机场 M。 Ichisaka T。 但在 K。 实验: 年代。 人类成纤维细胞诱导多能干细胞从成人因素定义 细胞 2007年 131年 5 861年 872年 2 - s2.0 - 36248966518 10.1016 / j.cell.2007.11.019 余 J。 Vodyanik m·A。 Smuga-Otto K。 Antosiewicz-Bourget J。 飘羽:失忆天使 j·L。 田 年代。 聂 J。 Jonsdottir g。 Ruotti V。 斯图尔特 R。 Slukvin 我我。 汤姆森 j . A。 诱导多功能干细胞来源于人类体细胞 科学 2007年 318年 5858年 1917年 1920年 2 - s2.0 - 36749043230 10.1126 / science.1151526 公园 i . H。 Arora N。 霍 H。 Maherali N。 Ahfeldt T。 Shimamura 一个。 Lensch m·W。 考恩 C。 Hochedlinger K。 戴利 g . Q。 针对疾病的诱导多能干细胞 细胞 2008年 134年 5 877年 886年 2 - s2.0 - 50549089957 10.1016 / j.cell.2008.07.041 Wernig M。 赵 j . P。 Pruszak J。 荷得拉得 E。 傅 D。 Soldner F。 西兰花 V。 Constantine-Paton M。 Isacson O。 Jaenisch R。 神经元来自重组成纤维细胞功能集成到胎儿的大脑,提高与帕金森病大鼠的症状 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2008年 105年 15 5856年 5861年 2 - s2.0 - 42649130264 10.1073 / pnas.0801677105 Swistowski 一个。 彭 J。 刘 Q。 马里 P。 饶 m . S。 程 l 曾 X。 高效代多巴胺神经元功能定义的条件下从人类诱导多能干细胞 干细胞 2010年 28 10 1893年 1904年 2 - s2.0 - 78149302874 10.1002 / stem.499 Jaeger 我。 乔木 C。 Risner-Janiczek j . R。 Kuechler J。 Pritzsche D。 程ydF4y2Ba 我。 Naveenan T。 Ungless m·A。 李 M。 暂时控制调制FGF / ERK信号指导中脑多巴胺能神经祖细胞在老鼠和人类多能干细胞的命运 发展 2011年 138年 20. 4363年 4374年 Sanchez-Danes 一个。 Consiglio 一个。 Richaud Y。 Rodriguez-Piza 我。 Dehay B。 埃德尔 M。 Bove J。 备忘录 M。 维拉 M。 莱雅 一个。 Izpisua Belmonte j . C。 高效的一代的A9中脑多巴胺神经元通过慢病毒交付LMX1A人类胚胎干细胞和诱导多能干细胞 人类基因治疗 2012年 23 1 56 69年 10.1089 / hum.2011.054 Soldner F。 Hockemeyer D。 胡子 C。 高 Q。 贝尔 g·W。 库克 e . G。 Hargus G。 咖啡 一个。 库珀 O。 Mitalipova M。 Isacson O。 Jaenisch R。 帕金森病patient-derived诱导多能干细胞的病毒重组因子 细胞 2009年 136年 5 964年 977年 2 - s2.0 - 61349100729 10.1016 / j.cell.2009.02.013 库珀 O。 Hargus G。 Deleidi M。 咖啡 一个。 奥斯本 T。 马洛 E。 李 K。 莱维 一个。 Perez-Torres E。 姚 一个。 Isacson O。 分化人类胚胎和帕金森病“诱导多能性”细胞到腹侧中脑多巴胺神经元需要很高的活动形式的嘘,FGF8a由视黄酸和特定的区域化 分子和细胞神经科学 2010年 45 3 258年 266年 2 - s2.0 - 77956613688 10.1016 / j.mcn.2010.06.017 Sanchez-Danes 一个。 Richaud-Patin Y。 Carballo-Carbajal 我。 Jimenez-Delgado 年代。 Caig C。 莫拉 年代。 Di古格列尔莫 C。 Ezquerra M。 帕特尔 B。 Giralt 一个。 运河 j . M。 备忘录 M。 Alberch J。 Lopez-Barneo J。 维拉 M。 Cuervo博士 a . M。 Tolosa E。 Consiglio 一个。 莱雅 一个。 针对疾病的表型在多巴胺神经元从人类iPS-based模型的遗传和零星的帕金森病 EMBO分子医学 2012年 4 5 380年 395年 10.1002 / emmm.201200215 Caiazzo M。 戴尔'Anno m . T。 Dvoretskova E。 Lazarevic D。 餐馆 年代。 利奥 D。 Sotnikova t D。 Menegon 一个。 Roncaglia P。 Colciago G。 Russo G。 Carninci P。 Pezzoli G。 Gainetdinov R R。 Gustincich 年代。 Dityatev 一个。 西兰花 V。 直接生成多巴胺神经元功能的老鼠和人类成纤维细胞 自然 2011年 476年 7359年 224年 227年 10.1038 / nature10284 拜尔 B。 绳 B。 阮 h . N。 新时代 B。 Fenno l 李 p C。 戴瑟罗斯 K。 兰斯顿 j·W。 啤梨 R R。 帕尔默 t D。 SNCA三倍帕金森病人的iPSC-derived DA神经元积累α-突触核蛋白,易受氧化应激 《公共科学图书馆•综合》 2011年 6 e26159 迪瓦恩 m·J。 Ryten M。 Vodicka P。 汤姆森 a·J。 体细胞杂种 T。 Houlden H。 Cavaleri F。 长野 M。 德拉蒙德 n . J。 Taanman J.-W。 Schapira a . H。 Gwinn K。 哈代 J。 刘易斯 p。 Kunath T。 帕金森病诱导多能干细胞的三倍 α-核蛋白轨迹 自然通讯 2011年 2 1,第440条 10.1038 / ncomms1453 Soldner F。 Laganiere J。 程 答:W。 Hockemeyer D。 高 Q。 Alagappan R。 Khurana认为 V。 Golbe l . I。 迈尔斯 r·H。 林奎斯特 年代。 张 l Guschin D。 方 l·K。 Vu b . J。 孟 X。 莫斯科 f . D。 钢筋 e . J。 格雷戈里 p D。 张 h·S。 Jaenisch R。 代的同基因的多能干细胞不同只在两个早发性帕金森点突变 细胞 2011年 146年 2 318年 331年 10.1016 / j.cell.2011.06.019 阮 h . N。 拜尔 B。 绳 B。 Shcheglovitov 一个。 伯恩 J。 Gujar P。 凯 K。 新时代 B。 Dolmetsch r·E。 兰斯顿 W。 帕尔默 t D。 啤梨 R R。 突变LRRK2 iPSC-derived da神经元演示对氧化应激的敏感性增加 细胞干细胞 2011年 8 3 267年 280年 2 - s2.0 - 79952172335 10.1016 / j.stem.2011.01.013 库珀 O。 搜索引擎优化 H。 Andrabi 年代。 Guardia-Laguarta C。 Graziotto J。 桑德博格 M。 麦克莱恩 j . R。 Carrillo-Reid l 谢 Z。 奥斯本 T。 Hargus G。 Deleidi M。 劳森 T。 Bogetofte H。 Perez-Torres E。 克拉克 l 莫斯科维茨 C。 Mazzulli J。 程ydF4y2Ba l Volpicelli-Daley l 罗梅罗 N。 江 H。 Uitti r . J。 黄 Z。 Opala G。 Scarffe l。 道森 诉L。 克莱因 C。 冯 J。 罗斯 o . A。 Trojanowski j . Q。 李 诉M.-Y。 马德尔 K。 Surmeier d . J。 Wszolek z K。 Przedborski 年代。 Krainc D。 道森 t M。 Isacson O。 药理救援iPSC-derived神经细胞线粒体赤字的家族性帕金森症患者 科学转化医学 2012年 4 141年 141年ra90 10.1126 / scitranslmed.3003985 江 H。 任 Y。 袁 e . Y。 钟 P。 Ghaedi M。 胡 Z。 Azabdaftari G。 Nakaso K。 杨ydF4y2Ba Z。 冯: J。 帕金控制多巴胺的利用率在人类中脑多巴胺神经元来自诱导多能干细胞 Nat Commun 2012年 3,第668条 由 P。 Graziotto J。 宋 H。 希穆洛维奇 F。 克莱因 C。 Krainc D。 线粒体帕金招聘受损神经元来自PINK1基因突变诱导多能干细胞 神经科学杂志》上 2011年 31日 16 5970年 5976年 2 - s2.0 - 79955786943 10.1523 / jneurosci.4441 - 10.2011 Mazzulli j . R。 徐 y . H。 太阳 Y。 骑士 a . L。 麦克莱恩 p . J。 考德威尔 g。 Sidransky E。 格拉博夫斯基 g。 Krainc D。 戈谢病葡糖脑苷脂酶和 α-核蛋白组成一个双向致病性synucleinopathies循环 细胞 2011年 146年 1 37 52 2 - s2.0 - 79960009804 10.1016 / j.cell.2011.06.001 普拉卡什 N。 香肠 W。 哺乳动物大脑中多巴胺能神经元的发展 细胞和分子生命科学 2006年 63年 2 187年 206年 2 - s2.0 - 30744461567 10.1007 / s00018 - 005 - 5387 - 6 盎 s . L。 转录控制中脑多巴胺能神经元的发展 发展 2006年 133年 18 3499年 3506年 2 - s2.0 - 33750326248 10.1242 / dev.02501 McRitchie d . A。 Hardman c, D。 哈利迪 g . M。 Cytoarchitectural分布的钙结合蛋白在大鼠中脑多巴胺能地区和人类 比较神经病学杂志》 1996年 364年 1 121年 150年 10.1002 / (SICI) 1096 - 9861 (19960101) 364:1 < 121:: AID-CNE11 > 3.0.CO; 2 Neuhoff H。 Neu 一个。 丽丝 B。 鲁普 J。 Ih渠道有助于不同功能性质的确定在中脑多巴胺的细胞亚群 神经科学杂志》上 2002年 22 4 1290年 1302年 2 - s2.0 - 0037083312 双色格子 P。 赫希 e . C。 Agid Y。 布耶尔 a . M。 人类大脑的黑质:II。dopamine-containing神经元的损失模式在帕金森病 大脑 1999年 122年 8 1437年 1448年 2 - s2.0 - 0032816549 10.1093 /大脑/ 122.8.1437 赫希 E。 布耶尔 a . M。 Agid y。 Melanized多巴胺能神经元在帕金森病不同容易变性 自然 1988年 334年 6180年 345年 348年 2 - s2.0 - 0023740954 Grealish 年代。 琼森 m E。 李 M。 Kirik D。 比约克隆德 一个。 汤普森 l . H。 A9多巴胺神经元组件的移植腹侧中脑的恢复运动功能是一个重要的决定因素的帕金森病大鼠模型 大脑 2010年 133年 2 482年 495年 2 - s2.0 - 77249086109 10.1093 /大脑/ awp328 Kriks 年代。 垫片 j·W。 朴 J。 多巴胺神经元来自人类胚胎干细胞有效嫁接在帕金森病的动物模型 自然 2011年 480年 547年 551年 罗伊 n S。 Cleren C。 辛格 美国K。 杨 l 比尔 m F。 高盛 美国一个。 功能移植人类ES细胞衍生的多巴胺能神经元丰富通过coculture telomerase-immortalized中脑星形胶质细胞 自然医学 2006年 12 11 1259年 1268年 2 - s2.0 - 33750706917 10.1038 / nm1495 勒萨 年代。 布莱斯• 一个。 帕金森病:从单基因遗传易感性因素 人类分子遗传学 2009年 18 1 R48 R59 2 - s2.0 - 63149090431 10.1093 /物流/ ddp012 Spillantini m·G。 施密特 m . L。 李 v . m . Y。 Trojanowski j . Q。 厕所 R。 Goedert M。 α在路易-核蛋白体 自然 1997年 388年 6645年 839年 840年 2 - s2.0 - 0030882856 10.1038/42166 Drouin-Ouellet J。 Gibrat C。 Bousquet M。 Calon F。 Kriz J。 Cicchetti: F。 MYD88-dependent的角色在MPTP-induced大脑多巴胺能通路变性 《神经炎症 2011年 8日,第137条 克莱因 C。 Westenberger 一个。 帕金森病的基因 冷泉港医学视角 2012年 2 a008888 一杯啤酒 C。 Kiskinis E。 Verstappen G。 顾 H。 筛子 G。 史密斯 z D。 齐勒尔称 M。 克罗夫特 g F。 Amoroso m·W。 奥克利眼镜 d . H。 Gnirke 一个。 Eggan K。 迈斯纳 一个。 参考地图的人类es和ips细胞变异使高通量表征多能细胞线 细胞 2011年 144年 3 439年 452年 2 - s2.0 - 79551677421 10.1016 / j.cell.2010.12.032 筛子 g . L。 Kiskinis E。 克罗夫特 g F。 Amoroso m·W。 奥克利眼镜 d . H。 Wainger b . J。 威廉姆斯 d . J。 卡勒 d . J。 山木 M。 达维多 l Rodolfa c . T。 Dimos j . T。 Mikkilineni 年代。 麦克德莫特谋杀北爱皇家 答:B。 伍尔夫 c·J。 亨德森 c, E。 Wichterle H。 Eggan K。 一套功能测试特征的人类诱导多能干细胞 自然生物技术 2011年 29日 3 279年 287年 2 - s2.0 - 79551665440 10.1038 / nbt.1783 Sidransky E。 纳尔 m·A。 原子吸收光谱法 j . O。 Aharon-Peretz J。 Annesi G。 巴博萨 e·R。 Bar-Shira 一个。 伯格 D。 胸罩 J。 布莱斯• 一个。 程ydF4y2Ba C.-M。 克拉克 l . N。 Condroyer C。 德马科 e . V。 ·杜尔 一个。 埃卜拉语 m·J。 Fahn 年代。 法瑞尔 m·J。 冯 H.-C。 Gan-Or Z。 夸夸其谈的人 T。 Gershoni-Baruch R。 Giladi N。 格里菲思 一个。 古雷维治 T。 Januario C。 克鲁普 P。 朗 答:E。 Lee-Chen G.-J。 勒萨 年代。 马德尔 K。 马塔 i F。 Mirelman 一个。 三井 J。 Mizuta 我。 Nicoletti G。 奥利维拉 C。 Ottman R。 Orr-Urtreger 一个。 佩雷拉 l . V。 •夸特隆 一个。 Rogaeva E。 罗尔文 一个。 罗森鲍姆 H。 Rozenberg R。 Samii 一个。 Samaddar T。 舒尔特 C。 沙玛 M。 单例 一个。 斯帕斯 M。 棕褐色 E.-K。 Tayebi N。 户田拓夫 T。 Troiano a。R。 信 年代。 维特施托克 M。 Wolfsberg t·G。 吴 Y.-R。 Zabetian c·P。 赵 Y。 齐格勒 s G。 葡糖脑苷脂酶突变的多中心分析帕金森病 《新英格兰医学杂志》上 2009年 361年 17 1651年 1661年 10.1056 / NEJMoa0901281 勒萨 年代。 ·杜尔 一个。 Tazir M。 罗曼 E。 Leutenegger a . L。 亚宁 年代。 Pollak P。 布莱斯• 一个。 LRRK2 G2019S是帕金森病的一个原因在北非阿拉伯人 《新英格兰医学杂志》上 2006年 354年 4 422年 423年 2 - s2.0 - 31344432937 10.1056 / NEJMc055540 Ozelius l . J。 Senthil G。 Saunders-Pullman R。 Ohmann E。 Deligtisch 一个。 Tagliati M。 亨特 a . L。 克莱因 C。 Henick B。 Hailpern s M。 利普顿 r B。 Soto-Valencia J。 Risch N。 Bressman 美国B。 LRRK2 G2019S在德系犹太人是帕金森病的一个原因 《新英格兰医学杂志》上 2006年 354年 4 424年 425年 2 - s2.0 - 31344439221 10.1056 / NEJMc055509 Giasson 我。 Covy j . P。 Bonini n·M。 Hurtig h . I。 法瑞尔 m·J。 Trojanowski j . Q。 范Deerlin 诉M。 体内基因Lrrk2的生化和病理特征 神经病学年鉴 2006年 59 2 315年 322年 2 - s2.0 - 32044432395 10.1002 / ana.20791 麦克劳德 D。 Dowman J。 哈蒙德 R。 Leete T。 井上 K。 Abeliovich 一个。 家族性帕金森症的体内基因LRRK2基因调节神经突形态的过程 神经元 2006年 52 4 587年 593年 2 - s2.0 - 33751256567 10.1016 / j.neuron.2006.10.008 Deshaies r . J。 Joazeiro c a P。 环域E3泛素连接酶 年度回顾生物化学 2009年 78年 399年 434年 2 - s2.0 - 67649964217 10.1146 / annurev.biochem.78.101807.093809 瓦伦特 e . M。 Salvi 年代。 Ialongo T。 Marongiu R。 伊利亚 答:E。 卡普托 V。 Romito l 艾博年 一个。 Dallapiccola B。 监理、 a。R。 PINK1基因突变与零星的早发性帕金森症有关 神经病学年鉴 2004年 56 3 336年 341年 2 - s2.0 - 4444274910 10.1002 / ana.20256 命, E。 Plun-Faureau H。 木 n W。 PINK1功能在健康和疾病 EMBO分子医学 2009年 1 3 152年 165年 2 - s2.0 - 76149104800 10.1002 / emmm.200900024 Kawajiri 年代。 saki 年代。 佐藤 年代。 服部年宏 N。 PINK1基因突变和功能 药理科学趋势 2011年 32 10 573年 580年 10.1016 / j.tips.2011.06.001 Pilsl 一个。 Winklhofer k . F。 帕金,PINK1和线粒体完整性:新兴概念的线粒体功能障碍的帕金森病 Acta Neuropathologica 2012年 123年 173年 188年 纳兰德拉 d . P。 金 s M。 田中 一个。 孙 d F。 Gautier c。 沈 J。 Cookson m·R。 Youle r . J。 PINK1选择性地稳定在受损的线粒体激活帕金 公共科学图书馆生物学 2010年 8 1 2 - s2.0 - 75749156257 10.1371 / journal.pbio.1000298 e1000298 Rakovic 一个。 Grunewald 一个。 由 P。 拉米雷斯 一个。 考克 N。 Orolicki 年代。 罗曼 K。 克莱因 C。 内生的突变体和野生型PINK1帕金帕金森病病人的成纤维细胞 人类分子遗传学 2010年 19 16 3124年 3137年 2 - s2.0 - 77955029885 10.1093 /物流/ ddq215 ddq215 Vives-Bauza C。 周 C。 黄 Y。 崔 M。 德弗里斯 r·l·A。 金 J。 可能 J。 Tocilescu m·A。 刘 W。 Ko h·S。 Magrane J。 摩尔 d . J。 道森 诉L。 Grailhe R。 道森 t M。 李 C。 越南计量 K。 Przedborski 年代。 PINK1-dependent招聘帕金在mitophagy线粒体 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2010年 107年 1 378年 383年 2 - s2.0 - 75949098487 10.1073 / pnas.0911187107 Vierbuchen T。 Ostermeier 一个。 庞 z . P。 Kokubu Y。 Sudhof t . C。 Wernig M。 直接转换成纤维细胞功能神经元由定义的因素 自然 2010年 463年 7284年 1035年 1041年 2 - s2.0 - 77649162059 10.1038 / nature08797 斯特 U。 Kirkeby 一个。 到达 O。 木 J。 Nelander J。 杜福尔 一个。 比约克隆德 一个。 ·林德沃 O。 Jakobsson J。 Parmar M。 人类成纤维细胞直接转化为多巴胺能神经元 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2011年 108年 25 10343年 10348年 2 - s2.0 - 79959951387 10.1073 / pnas.1105135108 Ambasudhan R。 Talantova M。 科尔曼 R。 元 X。 朱 年代。 利普顿 美国一个。 丁 年代。 成人人类成纤维细胞直接重编程功能定义条件下神经元 细胞干细胞 2011年 9 2 113年 118年 2 - s2.0 - 79961173182 10.1016 / j.stem.2011.07.002 柳 答:S。 太阳 a . X。 李 l Shcheglovitov 一个。 Portmann T。 李 Y。 Lee-Messer C。 Dolmetsch r·E。 钱 r·W。 瑰柏翠: g·R。 MicroRNA-mediated转换人类成纤维细胞的神经元 自然 2011年 476年 228年 231年 羌族 l 藤田 R。 山下式 T。 Angulo 年代。 Rhinn H。 Rhee D。 Doege C。 洲 l 奥布里 l Vanti w·B。 莫雷诺 H。 Abeliovich 一个。 导演阿尔茨海默氏症病人的皮肤成纤维细胞转化为功能性神经元 细胞 2011年 146年 3 359年 371年 2 - s2.0 - 79961131135 10.1016 / j.cell.2011.07.007 金 J。 苏 s . C。 王 H。 程 答:W。 卡萨迪 j . P。 Lodato m·A。 Lengner c·J。 钟 彭译葶。 Dawlaty M . M。 蔡 L.-H。 Jaenisch R。 多巴胺能神经元的功能集成直接从小鼠成纤维细胞转化 细胞干细胞 2011年 9 5 413年 419年 10.1016 / j.stem.2011.09.011 刘 X。 李 F。 Stubblefield 大肠。 布兰查德 B。 理查兹 t . L。 拉森 g。 他 Y。 黄 Q。 棕褐色 A.-C。 张 D。 Benke t。 Sladek j . R。 Zahniser n R。 李 彭译葶。 人类成纤维细胞成多巴胺neuron-like细胞直接重编程 细胞研究 2012年 22 2 321年 332年 10.1038 / cr.2011.181 Lerou p . H。 戴利 g . Q。 胚胎干细胞的治疗潜力 血液检查 2005年 19 6 321年 331年 2 - s2.0 - 27644582657 10.1016 / j.blre.2005.01.005 CaigydF4y2Ba J。 杨 M。 Poremsky E。 基德 年代。 施耐德 j·S。 Iacovitti l 多巴胺能神经元来自人类诱导多能干细胞生存和融入6-OHDA-lesioned老鼠 干细胞与发展 2010年 19 7 1017年 1023年 2 - s2.0 - 77954932494 10.1089 / scd.2009.0319 Hargus G。 库珀 O。 Deleidi M。 莱维 一个。 李 K。 马洛 E。 姚 一个。 Soldner F。 Hockemeyer D。 哈雷特 p . J。 奥斯本 T。 Jaenisch R。 Isacson O。 诱导多能干细胞分化帕金森patient-derived生长在成年啮齿动物的大脑和减少帕金森大鼠的运动不对称 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2010年 107年 36 15921年 15926年 2 - s2.0 - 77957670482 10.1073 / pnas.1010209107 马里恩 r·M。 层云 K。 李 H。 Tejera 一个。 Schoeftner 年代。 奥尔特加 年代。 萨拉诺 M。 Blasco m·A。 端粒获得胚胎干细胞诱导多能干细胞的特征 细胞干细胞 2009年 4 2 141年 154年 2 - s2.0 - 58949094552 10.1016 / j.stem.2008.12.010 马修 R。 贾 W。 沙玛 一个。 赵 Y。 克拉克 l E。 程 X。 王 H。 Salli U。 Vrana k . E。 罗伯逊 g . P。 朱 J。 王 年代。 健壮的人类而不是鼠标端粒酶的激活在诱导多能性基因 美国实验生物学学会联合会杂志 2010年 24 8 2702年 2715年 2 - s2.0 - 77955818622 10.1096 / fj.09 - 148973 Suhr s T。 常 大肠。 罗德里格斯 r·M。 王 K。 罗斯 p . J。 Beyhan Z。 没吃 年代。 奇贝利 j·B。 在人类细胞中端粒动态重组多能性 《公共科学图书馆•综合》 2009年 4 12 2 - s2.0 - 77449124088 10.1371 / journal.pone.0008124 e8124 Yehezkel 年代。 Rebibo-Sabbah 一个。 戈夫 Y。 Tzukerman M。 动了一下 R。 休伯 我。 Gepstein l Skorecki K。 塞利格 年代。 改变端粒区域在人类诱导多能干细胞的生成和后续分化成呈衍生品 表观遗传学 2011年 6 1 63年 75年 2 - s2.0 - 78651228154 10.4161 / epi.6.1.13390 翰威特 k·J。 同 Y。 海曼 r B。 Margvelashvili M。 越南盾 年代。 卡尔森 m·W。 Garlick j . A。 表观遗传和表型的成纤维细胞来源于诱导多能干细胞 《公共科学图书馆•综合》 2011年 6 2 2 - s2.0 - 79952213482 10.1371 / journal.pone.0017128 e17128 金 K。 Doi 一个。 温 B。 Ng K。 赵 R。 Cahan P。 金 J。 阿尔耶前来 m·J。 霁 H。 埃利希 l . i R。 Yabuuchi 一个。 竹内 一个。 Cunniff k . C。 红光 H。 McKinney-Freeman 年代。 Naveiras O。 尹 t·J。 伊 r。 荣格 N。 Seita J。 汉娜 J。 村上 P。 Jaenisch R。 Weissleder R。 奥尔金 s . H。 斯曼 i L。 Feinberg 答:P。 戴利 g . Q。 诱导多能干细胞的表观遗传记忆 自然 2010年 467年 7313年 285年 290年 2 - s2.0 - 77955449906 10.1038 / nature09342 Ohi Y。 秦 H。 在香港 C。 Blouin对养 l 马球 j . M。 郭 T。 气 Z。 唐尼 s . L。 诺斯 p D。 罗西 d . J。 余 J。 Hebrok M。 Hochedlinger K。 科斯特洛 j·F。 首歌 j·S。 Ramalho-Santos M。 不完整的DNA甲基化是一个转录记忆人类“诱导多能性”细胞的体细胞 自然细胞生物学 2011年 13 5 541年 549年 2 - s2.0 - 79955609718 10.1038 / ncb2239 Ly H。 潜力在诱导多能干细胞端粒动力学:人类疾病模型 世界干细胞》杂志上 2011年 3 89年 95年 戈尔 一个。 李 Z。 冯 H.-L。 年轻的 j·E。 阿加瓦尔 年代。 Antosiewicz-Bourget J。 章 我。 Giorgetti 一个。 以色列 m·A。 Kiskinis E。 李 黄永发。 Loh 中州。 诺斯 p D。 蒙特塞拉特 N。 Panopoulos 答:D。 鲁伊斯 年代。 Wilbert m . L。 余 J。 Kirkness e . F。 Belmonte j . c。I。 罗西 d . J。 汤姆森 j . A。 Eggan K。 戴利 g . Q。 戈尔茨坦 l . s . B。 张 K。 体编码基因突变在人类诱导多能干细胞 自然 2011年 471年 7336年 63年 67年 10.1038 / nature09805 侯赛因 s M。 Batada N . N。 Vuoristo 年代。 京 r·W。 Autio R。 纳瓦̈ E。 Ng 年代。 Sourour M。 Hamala R。 奥尔森 C。 必 K。 Mikkola M。 Trokovic R。 Peitz M。 Brustle O。 Bazett-Jones d . P。 Alitalo K。 Lahesmaa R。 伊 一个。 Otonkoski T。 拷贝数变异和选择在重组多能性 自然 2011年 471年 7336年 58 62年 2 - s2.0 - 79952126043 10.1038 / nature09871 Stadtfeld M。 Hochedlinger K。 诱导多能性:历史,机制和应用 基因和发展 2010年 24 20. 2239年 2263年 2 - s2.0 - 77958569435 10.1101 / gad.1963910 法拉 N。 张 W.-B。 Pasceri P。 尤班克斯 j . H。 索尔特 m·W。 此病的诱导多功能干细胞神经生理学改变神经元揭示小说 《分子精神病学》 2012年 17 12 1261年 1271年 10.1038 / mp.2011.180 Pedrosa E。 桑德勒 V。 沙阿 一个。 卡罗尔 R。 常 C。 布鲁斯 年代。 郭 X。 郑 D。 拉克曼 h . M。 精神分裂症患者神经元的发展使用诱导多能干细胞 神经遗传学杂志 2011年 25 3 88年 103年 10.3109 / 01677063.2011.597908 曾 H。 郭 M。 Martins-Taylor K。 王 X。 张 Z。 公园 j·W。 张ydF4y2Ba 年代。 Kronenberg m . S。 Lichtler 一个。 刘 h . X。 程ydF4y2Ba f P。 悦 l 李 x J。 徐 r·H。 规范区域神经元包括前脑glutamatergic神经元从人类诱导多能干细胞 《公共科学图书馆•综合》 2010年 5 7 2 - s2.0 - 77955641542 10.1371 / journal.pone.0011853 e11853 现在 b。 范•巴伦 j . M。 Dubey g·K。 李 j . M。 有关的 m . L。 万斯 j . M。 Pericak-Vance m·A。 Dykxhoorn: d . M。 推导的自闭症disorder-specific从外周血单核细胞诱导多能干细胞 神经学字母 2012年 516年 9 14 Dimos j . T。 Rodolfa k . T。 Niakan K·K。 Weisenthal l . M。 Mitsumoto H。 钟 W。 克罗夫特 g F。 Saphier G。 Leibel博士 R。 Goland R。 Wichterle H。 亨德森 c, E。 Eggan K。 ALS患者产生诱导多能干细胞可以分化成运动神经元 科学 2008年 321年 5893年 1218年 1221年 2 - s2.0 - 50149098605 10.1126 / science.1158799 胡 b . Y。 张 s . C。 人类脊髓运动神经元分化的多能干细胞 自然的协议 2009年 4 9 1295年 1304年 2 - s2.0 - 70249133666 10.1038 / nprot.2009.127 Emdad l D’索萨 s . L。 Kothari h·P。 卡迪尔 z。 杰 i M。 有效的分化人类胚胎干细胞和诱导多能干细胞功能的星形胶质细胞 干细胞与发展 2012年 21 3 404年 410年 10.1089 / scd.2010.0560 胡 b . Y。 韦克就 j . P。 余 J。 马 l . X。 张 x Q。 汤姆森 j . A。 张 s . C。 神经分化的人类诱导多能干细胞遵循发展性原则,但变量效力 美国国家科学院院刊》上的美利坚合众国 2010年 107年 9 4335年 4340年 2 - s2.0 - 77749279749 10.1073 / pnas.0910012107 Krencik R。 韦克就 j . P。 刘 Y。 张 z . J。 张 s . C。 规范人类多能干细胞的移植astroglial亚型 自然生物技术 2011年 29日 6 528年 534年 2 - s2.0 - 79958128131 10.1038 / nbt.1877 Krencik R。 张: s . C。 定向分化的功能从人类多能干细胞astroglial亚型 自然的协议 2011年 6 1710年 1717年 鲁伊斯 年代。 Brennand K。 Panopoulos 答:D。 更好地 一个。 计 f . H。 Izpisua-Belmonte j . C。 高效的一代人类的星形胶质细胞的诱导多能干细胞 《公共科学图书馆•综合》 2010年 5 12 2 - s2.0 - 78650084131 10.1371 / journal.pone.0015526 e15526 元 s . H。 马丁 J。 伊利亚 J。 Flippin J。 Paramban r . I。 Hefferan m P。 比达尔 j·G。 μ Y。 基里 r . L。 以色列 m·A。 埃姆雷 N。 马沙拉白葡萄酒 年代。 马沙拉白葡萄酒 M。 计 f . H。 戈尔茨坦 l . s . B。 卡森 c . T。 细胞表面标记的签名分离神经干细胞,神经胶质和神经元来自人类多能干细胞 《公共科学图书馆•综合》 2011年 6 3 2 - s2.0 - 79952292990 10.1371 / journal.pone.0017540 e17540 他们的 M。 Worsdorfer P。 湖泊 y . B。 直接转换成纤维细胞的稳定可扩展的神经干细胞 细胞干细胞 2012年 10 473年 479年 李 Z。 胡 年代。 戈什 Z。 汉 Z。 吴 j . C。 功能描述和表达分析人类诱导多能干细胞和胚胎干细胞内皮细胞 干细胞与发展 2011年 20. 1701年 1710年 特纳 C。 罗伊 K。 Linnartz B。 那不勒斯 我。 诺伊曼 H。 一代的小胶质细胞从老鼠胚胎干细胞 自然的协议 2010年 5 9 1481年 1494年 2 - s2.0 - 77955908261 10.1038 / nprot.2010.90 能登 D。 高桥 K。 宅一生 年代。 山田 M。 lineage-negative骨髓细胞在体外分化成microglia-like细胞 欧洲神经科学杂志》上 2010年 31日 7 1155年 1163年 2 - s2.0 - 77950447292 10.1111 / j.1460-9568.2010.07152.x 高清iPSC财团 诱导多能干细胞从亨廷顿氏舞蹈症患者显示CAG-repeat-expansion-associated表型 细胞干细胞 2012年 11 2 264年 278年 Juopperi t。 金 w·R。 蒋介石 c . H。 余 H。 马戈利斯 r . L。 罗斯 c。 明 g . L。 歌曲: H。 星形胶质细胞来自患者诱导多能干细胞概括亨廷顿氏舞蹈症患者细胞的特性 摩尔的大脑 2012年 5、第十七条 经营着 E。 Sawa 一个。 罗斯 c。 斯奈德 s . H。 亨廷顿氏舞蹈症淋巴母Autophagosome-like液泡的形成 NeuroReport 2004年 15 8 1325年 1328年 2 - s2.0 - 2942527227