SCI 干细胞国际 1687 - 9678 1687 - 966 x Hindawi出版公司 895659年 10.1155 / 2012/895659 895659年 评论文章 创伤性神经发生的调控一氧化氮 Carreira 布鲁诺P。 1 卡瓦略 Caetana M。 1 Araujo 伊内斯。 2、3 Gonzalez-Perez 奥斯卡 1 神经科学中心和细胞生物学 神经内分泌学和神经发生 Coimbra的大学 Coimbra的 葡萄牙 uc.pt 2 再生医学项目 生物医学科学和医学的部门 Gambelas校园 阿尔加维大学 8005 - 139年的法 葡萄牙 ualg.pt 3 IBB-Institute生物技术和生物工程 的分子和结构生物医学中心 Gambelas校园 阿尔加维大学 8005 - 139年的法 葡萄牙 ualg.pt 2012年 10 9 2012年 2012年 01 06 2012年 19 07年 2012年 2012年 版权©2012布鲁诺·p·Carreira et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

发现神经干细胞(nsc)能够分化,迁移,分化成多种细胞类型在成年人的大脑恢复神经学提出了一个新的希望。一氧化氮(NO)、多效性的信号分子在中枢神经系统(CNS),被认为能够调节神经发生,作为一个职业——或者antineurogenic代理。一些作者认为,没有神经发生的是一种生理抑制剂,而其他人不喜欢描述神经发生,尤其是在炎症条件下。因此,针对无系统可能是一个强大的战略控制的形成新的神经元。然而,没有调节神经细胞增殖和分化的具体机制尚未完全阐明。在本文中,我们将讨论的潜在利益没有系统的调制治疗神经退行性疾病或其他病理条件,可能会影响中枢神经系统。

 1。介绍

神经发生并不局限于胚胎发育之前认为,发生在整个成年生活的哺乳动物,包括人类。新的神经元不断添加到大脑神经回路,产生两个主要区域:subventricular区(SVZ)的侧脑室,产生嗅球神经元(OB), subgranular区(SGZ)齿状回(DG)的海马体。这两个地区港口神经干细胞(nsc),可以分离和培养 在体外在生长因子的存在,如碱性纤维母细胞生长因子(bFGF),表皮生长因子(EGF),或两者兼而有之。生长因子的缺乏导致细胞分化成神经元、星形胶质细胞、少突胶质细胞,在讨论 1]。神经发生已经详尽的研究在过去的几年中,尽管取得了很大的进步,方方面面的知识控制增殖,分化,或生存nsc远未被了解或理解。结果表明,神经发生减少老化和受损在一些病理条件影响大脑。侮辱是否严重,如大脑缺血性中风、创伤性脑损伤,或癫痫发作,或者是一个slow-progressing疾病如阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈症,或帕金森病,所有这些条件都伴随着大脑的炎症反应( 2]。此外,神经炎症恢复成年神经发生的封锁 3, 4]。当炎症反应在大脑中出现受伤后,大脑的激活免疫细胞发生,特别是小胶质细胞。在炎症条件下,小胶质细胞成为“激活”,以及大量的形态和免疫学变化,它们能够表达诱导一氧化氮合酶(间接宾语),产生高水平的一氧化氮(NO)。

没有是一个多方面的气体信号分子与几个不同的功能在中枢神经系统(CNS) [ 5]。这个分子同时参与神经保护和神经毒性,也参与了中枢神经系统的炎症机制( 6, 7]。没有显示在成人中枢神经系统调节神经发生了( 8]。在生理条件下,任何tonically抑制神经发生在大脑中,而在病理生理条件下对基础上更上一层的影响神经元前体细胞的分裂人口。此外,生理效应的主要是由神经元一氧化氮合酶(nNOS),这是既定的表达,在病理生理水平没有达到以下的表达伊诺( 9- - - - - - 12]。根据侮辱和源头,不可以作为一个抗增殖剂( 9- - - - - - 11]或刺激神经前体(增殖和分化 12]。然而,没有调节神经细胞增殖和分化的具体机制尚未阐明,并进一步对这件事情的调查是必要的。成人神经发生以来神经炎症是有害的,它会极大的兴趣阐明炎症的作用没有持续的神经发生在这些条件。因此,本文的主要目的是阐明潜在的无系统调制治疗神经退行性疾病或其他病理条件,可能会影响中枢神经系统。

 2。脑损伤后神经发生

成年神经发生涉及多种中枢神经系统的可塑性。神经性的过程可以归纳为五个主要阶段:(a)前驱细胞增殖,(b)命运的决心,(c)迁移,(d)的分化和整合,(e)的生存。

啮齿动物的大脑受伤的各种模型被用来证明干细胞尤其增强扩散SVZ和DG的侮辱后,已建议从大脑损伤,修复尝试了( 13]。它被观察到的受伤和病理条件影响成年神经发生,产生特定的影响在神经性的地区,而且在地区通常不视为古典神经源性区域,作为讨论( 14, 15]。

关于大脑侮辱的类型,这可能是急性,缺血性脑卒中,创伤性脑损伤或长时间发作,或slow-progressing神经退行性疾病。神经发生减少老化和受损在一些神经退行性疾病,如亨廷顿氏舞蹈症( 16, 17)或阿尔茨海默病( 18]。所有这些条件都是伴随着大脑的炎症反应。然而,吸引神经祖细胞损伤区域的因素仍在调查之中。激烈的争论的另一个问题是是否这些新的神经元功能集成和生存在现有的神经回路。

 3所示。损伤和神经炎症

炎症是,根据定义,一个复杂的生物反应某些有害刺激如应力、损伤、或感染由外部代理( 19, 20.]。受伤或暴露于病原体后,炎症反应发生,与两个主要的参与组织的免疫细胞:(a)中枢神经系统居民小胶质细胞和星形胶质细胞(b)浸润淋巴细胞,单核细胞和巨噬细胞的造血系统( 21, 22]。因此,神经炎症反应试图保护受影响的生物体通过移除有害刺激或删除死和受损细胞,从而激发组织内稳态的愈合过程,并返回。当激活,免疫细胞释放不同的调节物质,如补体分子,炎症像干扰素(IFN)γ,肿瘤坏死因子(TNF) t1,白介素(IL) 1β,地震和IL - 6,趋化因子如stromal-derived因子(SDF) 1α和单核细胞化学引诱物蛋白1 (MCP-1),谷氨酸,活性氧(罗斯)和活性氮物种(rns)不,在广泛回顾( 23]。这些炎症介质是负责招聘的居民小胶质细胞,刺激astrogliosis,还为进一步破坏血脑屏障(BBB)和招聘的单核细胞和淋巴细胞造血系统炎症的网站( 24- - - - - - 26]。

虽然在中枢神经系统炎症应该视为一个过程,寻求保护,我们也必须考虑其有害特性报道( 27]。招募的激活细胞的炎症会导致炎症因子的释放,有助于创造一个积极的反馈循环炎症激活,导致神经元最终损失和/或神经损害。因此,炎症反应可能有双重影响的细胞环境,有益的和/或有害的。神经炎症的严重程度从轻微急性不受控制的慢性炎症,导致不同的激活炎症细胞和不同的生物学结果( 28]。相信神经炎症可能参与导致多种中枢神经系统疾病的机制,也影响的过程生成新的神经元在大脑中( 29日]。

3.1。神经退化

神经退化的特征是缓慢进步的障碍以及中枢神经系统神经元的损失。免疫激活中枢神经系统中是一个经典的事件后感染、缺血、损伤和神经退行性疾病。炎症反应往往导致抵押品中枢神经系统损伤,由神经元损失和萎缩特征本质上在不同的大脑区域。神经敏感性细胞死亡( 30., 31日在自我修复机制[]和伴随的失败 32),结合抑制轴突生长和有限的由神经元前体细胞的重新挑出来作为神经退行性活动的主要原因,脑部炎症( 33, 34]。然而,并非所有的免疫反应在中枢神经系统应该被认为是有害的,在许多情况下,他们实际上是一个重要的援助细胞修复和再生。特别是,小胶质细胞似乎发挥重要作用在促进神经回路的重组和引发修复( 35]。因此,如炎症、小胶质激活似乎也在神经退化扮演双重角色,表演是有害的或有益的,报道在 36]。

神经炎症和神经退行性变的之间的关系正在研究在众多的模型中枢神经系统疾病如阿尔茨海默氏症和帕金森氏症,表明存在关键流程,如果不是主要原因,为中枢神经系统病变出现在这些疾病广泛了( 23, 37]。然而,这些研究还揭示了复杂的神经免疫相互作用,在细胞和分子水平,从而证明免疫细胞分泌神经保护和神经毒性分子( 2]。虽然不同的触发事件可能发生,一个共同特征的事件似乎是慢性神经退行性激活的小胶质细胞。

 3.2。新的神经元的神经炎症和生产

正如前面提到的,存在在神经发生是一个复杂的过程,不同的结果,这可以增强或抑制 38]。除了轻微的急性和慢性炎症失控之间的差异,从职业的转变——antineurogenic炎症状态似乎依赖于(a)的机制小胶质细胞,巨噬细胞,和/或星形胶质细胞被激活,(b)的炎症介质释放,类型和(c)多久炎性细胞,尤其是小胶质细胞被激活( 36]。

3.2.1之上。形成新的神经元受损

炎症和小胶质细胞激活最初认为抑制成年神经发生( 3, 4),而最近的研究表明,小胶质细胞也可以支持神经性的事件,如[ 39]。结果表明,脂多糖(LPS)诱导活化的小胶质细胞损害神经发生在老鼠 4),显然是通过增加产量tnf ( 40]。额外证据确凿的不利影响LPS-activated小胶质细胞提供的另一项研究,显示急性活化的小胶质细胞与LPS减少NSC生存和神经元分化( 41]。此外,抑制小胶质激活一种抗生素,二甲胺四环素等,也用于演示增加海马的神经发生,从而表明受损的神经发生的严重程度与激活小胶质细胞的数量( 4]。其他几个作者报道,小胶质细胞的机制起到这些作用包括促炎介质的释放,如il - 1、il - 6, IFN-gamma, tnf,似乎发挥重要作用在抑制神经发生 42- - - - - - 45)(表 1)。它也表明,活性氧和RNS,尤其是不,可以抑制成年神经发生在炎症条件下( 3, 46, 47]。此外,一些研究表明,神经发生与抗炎药治疗后可以恢复( 3, 4, 48, 49]。神经发生与吲哚美辛治疗后恢复,一个非甾体类抗炎药(非甾体抗炎药),后irradiation-induced炎症( 3)或局灶性脑缺血 49]。其他的研究也报道增加卒中后新生成的成神经细胞生存的纹状体( 49),或在DG后大脑中动脉阻塞(MCAO) [ 50)抑制小胶质细胞的激活时通过消炎痛或二甲胺四环素,分别。

调节炎症介质的成年神经发生。

炎症因子 NSC增殖 nc的分化 NSC的生存 引用
il - 1 ↑ 或 ↓ - - - - - - ↓ ( 51]
il - 6 ↓ ↓ 神经元 ↓ ( 4, 46, 52]
IFN-gamma ↓ ↑ 神经元 ↓ ( 42, 53- - - - - - 56]
↑ - - - - - - = ( 57, 58]
tnf - - - - - - ↓ 神经元 ↓ ( 40]
- - - - - - - - - - - - ↓ ( 43, 54]
↑ ↓ 神经元(TNF-R1) = ( 59]
↑ ↑ 神经元(TNF-R2) ↑ ( 60]
↑ ↑ 神经元(TNF-R1) ↑ ( 61年]
↑ 星形
↑ 或 ↓ ↑ 神经元(TNF-R2) ↑ 或 ↓ ( 36, 44]
↓ 神经元(TNF-R1)
SDF-1alpha ↑ 或 ↓ ↑ 神经元 ↑ ( 62年, 63年]

这里列出可能没有直接的影响。 ↑ :增加; ↓ :减少;=:没有变化;-:不报告。

 3.2.2。增强神经发生

相反是最初认为神经炎症损害成年神经发生,最近的证据表明,在某些情况下,炎症也可以神经性的过程(表中受益 1)。显然,脑损伤后神经干细胞成为“激活”并迁移到损伤区域,从而表明炎症微环境作为一个重要的触发新生细胞的迁移 64年, 65年]。据报道,小胶质细胞发挥双重作用在神经发生,表明神经发生抑制,引起小胶质激活炎症条件下( 53]。其他研究显示,神经元的持续生产成人NSC,即使急性小胶质激活的抑制,在中风后恢复( 66年, 67年]。此外,它表明,新生神经元后的长期生存 癫痫持续状态(SE),伴有慢性激活小胶质细胞( 68年]。 在体外研究也表明小胶质细胞的一个重要的角色在指导更换损坏或丢失细胞( 52, 69年- - - - - - 71年]。LPS-activated小胶质细胞和炎症增加新生成的集成到成年大鼠海马神经元( 72年]。最近,活化的小胶质细胞的长期积累,虽然表达下调炎症相关,证明是伴随持续性卒中后神经发生在成年人的SVZ [ 73年]。其他炎症介质也被卷入的改善脑损伤后新生神经元的迁移和扩散,如SDF-1alpha及其受体CXCR4 ( 62年, 66年)或营养因素如GDNF和脑源性神经营养因子,参与清除受损的神经突触( 73年]。总之,这些研究表明新生儿小神经胶质细胞的神经保护作用。虽然小胶质细胞可能有不利的行动在早期炎症反应严重的侮辱,它可以转化为慢性激活期间保护状态。

 3.2.3。双重角色在神经发生的炎症

现在普遍认为小胶质细胞在神经发生双重角色通过支持,另外,阻碍神经发生。显然,小胶质细胞和炎症因子释放,就像没有(下面讨论),似乎已经在神经发生相反的角色在炎症条件下( 38, 74年]。然而,重要的是要强调炎症,本质上表现为小胶质细胞的激活,在神经发生的不同阶段有不同的角色,这种效果是依赖于免疫细胞的活化程度,类型的炎性介质释放,炎症反应持续时间( 38]。然而,有证据的一些最重要的炎症介质在神经发生和/或神经保护的规定 23, 75年, 76年]。

如上所述,应该进行进一步的研究来评估之间的交互神经炎症和神经发生,尤其是神经炎症如何调节自我更新、增殖、迁移、分化、神经网络集成,而且,更重要的是,新生细胞的生存。不同的作者有报道,慢性炎症可以刺激神经新生的一个或多个阶段,比如迁移,增殖,分化,这个问题仍然在新生神经元的长期生存 23]。此外,由于不同的小胶质表型和形态可以发现炎症期间,一个广泛的基因和蛋白质组学特征将是极大的兴趣更准确地理解这一复杂的相声。

 4所示。一氧化氮

短暂的gaseous-free激进,一氧化氮合成一氧化氮合酶(NOS)家族的酶存在于大多数的身体的细胞。没有涉及多种生理过程在心血管,免疫,神经系统,它可以作为一个非规范神经递质( 77年),但它也可以是一个重要的球员在病理生理活动。号家庭的不同成员控制不同的功能。发现没有在中枢神经系统是一个突破神经通信的概念。没有为特征的中枢神经系统第一次作为细胞内信使增加环鸟苷3′,5′一磷酸(cGMP)水平,谷氨酸受体激活后( 78年]。之后,作者也没有描述作为一种神经调质,尤其是由于其扩散性能 79年),因此不仅在细胞释放不了,但也因此在邻近的细胞,它可以触发其自分泌和/或旁分泌功能。与其他神经递质,没有合成需求,传播从神经终端不存储在囊泡和释放的胞外分泌[ 5]。在中枢神经系统,没有也与认知功能有关,有一个重要的角色在突触可塑性,和控制生物功能,包括体温、睡眠周期,食欲,调节激素释放,综述( 7]。另一个独特的特性从古典神经递质,与他们不同的是,没有结束行动后反应底物和非酶促降解和再吸收。此外,关键机制调节的活动没有的控制合成。

生理上,没有与几个细胞内目标激活不同的信号通路刺激或抑制反应。但是,没有也可以对细胞有毒,在依赖RNS的形成机制 80年, 81年]。氧化应激和nitrosative压力,高水平的没有和RNS的结果,已经与一些神经退行性疾病的发病机理( 80年, 82年, 83年),将探索 4.2。

4.1。没有作为炎性介质

号的酶家族负责的合成。三种不同的酶亚型在哺乳动物细胞已确定:(a)神经元NOS (nNOS I型),是大脑神经元中表达起来从而激活钙/钙调蛋白,特别是后NMDA-type谷氨酸受体的刺激;(b)内皮NOS(以挪士、类型III),持续表达内皮细胞和星形胶质细胞,是由钙/钙调蛋白和磷酸化/脱磷酸作用;(c)诱导NOS(进气阀打开,II型)calcium-independent及其监管取决于从头合成( 80年, 84年, 85年]。伊诺通常并不是表现在“健康”的大脑,但诱导神经胶质和内皮细胞的促炎细胞因子等刺激,细菌/病毒代理和/或低氧( 80年]。伊诺主要表达在巨噬细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞,神经毒性,创伤,炎症性损害( 7, 84年, 86年, 87年),但是它也可以被发现在神经元 88年, 89年]。一旦表示,伊诺不断产生大量的不,甚至好几天( 31日, 87年, 90年- - - - - - 92年]。没有的大规模生产伊诺是有毒的,因为它使线粒体呼吸链酶失去活性,最终在目标细胞诱导细胞凋亡。此外,没有被描述为一个重要的催化剂cyclooxygenase-II (cox - 2)在胶质细胞,也调节白细胞粘附在血管 80年]。通过浓度不似乎是一个决定性因素的影响大脑中观察到本地。因此,在生理浓度的范围从0.1到100海里,没有相对不反应的,和它的行为主要是由绑定的血红素组可溶性鸟苷酸环化酶(国网公司),导致其激活和后续生产的cGMP [ 93年]。

没有也可以转化为更多的活性物种通常RNS执法。在较高浓度下,没有直接与氧气反应( O 2 )产生二氧化氮( 没有 2 ),这反过来进一步反应没有原始三氧化二氮( N 2 O 3 )。此外, 没有 2 可能氧化或硝酸盐,通过添加一个硝基( 没有 2 + )组织各种各样的分子,是一个典型的例子的硝化酪氨酸3-nitrotyrosine ( 94年]。此外,没有与过氧化物反应( O 2 - - - - - - )产生过氧亚硝基( ONOO - - - - - - ),一个极其活性分子硝酸氧化或其他分子,或者相反,衰变形成其他破坏性的物种,如 没有 2 和/或氢氧自由基( 哦 • )。另一方面, N 2 O 3 可以添加一个nitrosonium离子( 没有 + )硫醇或胺,事件也被指定为亚硝化/亚硝基化,是一个很好的例子比可以nitrosated S-nitrosocysteine(半胱氨酸 94年]。S-nitrosylation和硝化通常导致蛋白质功能改变( 94年]。

 4.2。神经元死亡

根据文献,没有在大脑中所扮演的角色可以归结为两个截然不同的结果:(a)作为细胞内信号的信使,调节各种生理活动,如突触可塑性、血流量、神经发展( 95年)和(b)作为细胞毒性剂杀死不加选择地致病性和“健康”宿主细胞疾病( 96年, 97年]。强有力的证据已经在文献中报道支持的角色没有在神经退行性疾病的发病机制,包括自身免疫性和慢性神经退行性疾病。如前面所述,没有的角色似乎依赖于浓度达到在当地组织。当生产过剩,没有变化从生理神经毒性效应。没有生产过剩可能是由于nNOS激活后持续谷氨酸兴奋性输入和/或伊诺表达式,在炎症反应。激活炎症细胞产生活性氧水平的提高,如过氧化物、过氧化氢、羟自由基。此外,没有也可以诱导线粒体超氧化物的生产( 7]。没有和过氧化物的反应形式 ONOO - - - - - - 极活性分子( 81年]。

同样,过度释放谷氨酸和不耦合的氧化应激和线粒体功能障碍,似乎参与了大部分的神经退行性疾病。没有报道从炎症源作为一个重要的因素的脆弱性神经元,导致神经元死亡 在活的有机体内和 在体外在啮齿动物 98年, 99年]。一些作者认为这种神经毒性效应由于呼吸链酶抑制,导致缺氧,会和水平升高 ONOO - - - - - - ,如(审查 81年]。此外,神经胶质细胞的过度不释放导致的形成 ONOO - - - - - - ,这似乎是参与神经细胞死亡的机制,其中一些与蛋白质功能障碍由于硝化或s-nitrosylation [ One hundred.]。蛋白质硝化是一种不可逆的化学改性影响酪氨酸磷酸化和去磷酸化,严重影响几个信号通路参与控制细胞生存、增殖,或程序性细胞死亡了( 101年]。

虽然被卷入严重的受伤事件,特别是由于大规模释放炎症反应期间,也没有相关的缓慢进步的障碍,可以基因遗传或零星的。帕金森病、阿尔茨海默病、亨廷顿氏舞蹈症,多发性硬化症,和肌萎缩性脊髓侧索硬化症都是神经退行性疾病中,不建议参与,因为它们表明氧化和nitrosative压力( 80年, 102年]。ROS和RNS重要因素neuroinflammation-mediated神经毒性( 103年]。此外,存在3-nitrotyrosine据报道在一些神经退行性疾病与氧化应激,如阿尔茨海默氏症( 104年)或帕金森病( 105年]。因此,理解没有参与这些疾病的病因可能强调最终有益选择性NOS抑制剂的潜在作用。

 4.3。一氧化氮和神经发生

没有调制器的神经发生的作用是一种强烈的争论。根据来源不同,不具有双重影响的神经源性过程都通过抑制或刺激神经新生(表 2)。

规定的成年神经发生生理或炎症条件下没有。

条件 NSC增殖 nc的分化 NSC的生存 引用
生理 ↓ = = ( 8, 9, 106年, 107年]
↓ = ↓ ( 8, 108年, 109年]
↓ ↑ = ( 8, 10, 11, 110年- - - - - - 112年]
↓ ↓ ↓ ( 8, 113年, 114年]
炎症 ↑ = = ( 23, 115年]
↑ ↑ = ( 12, 23, 74年, 116年, 117年]
↑ ↑ ↓ ( 23, 118年]

这里列出可能没有直接的影响。 ↑ :增加; ↓ ,减少;=,不改变或不报告。

没有在神经发生的作用没有被确认直到最近 9, 10, 110年]。这些贡献的作者也没有在中枢神经系统的抑制细胞生长的函数描述,证明nNOS-derived没有参与神经发生的规定,尤其是神经干细胞功能( 9, 10, 110年]。由于血管SVZ的一部分,齿状回SGZ利基市场,也分化神经元表达nNOS包围,没有产生接近nsc。几个作者所描述的另一个函数没有吻侧迁移流(RMS),在SVZ-derived祖细胞迁移进入嗅球和分化成神经元 119年]。这些作者证明nitrergic神经元密切RMS,附近没有调节产生祖细胞的迁移和增殖,也可以表达nNOS [ 119年]。其他团体证明没有生产引起的神经营养因子,进而在靶细胞诱导细胞周期阻滞和/或出口有利于分化( 111年, 120年, 121年]。

应该注意,大部分的研究没有在成年神经发生的影响主要关注核扩散的调制。在这种背景下,新成立的神经元的存活率的评价也很重要,因为没有被认为是细胞凋亡的监管机构( 118年]。几项研究已经表明,没有抑制细胞凋亡,防止增加caspase-3活动( 122年],它被描述增加短期生存的祖细胞在成年大鼠子代DG SE(后 123年]。

生产没有通过nNOS已经证明有一个重要的抗增殖效果 在体外和 在活的有机体内,但也参与神经元分化,生存,和突触可塑性 9, 10, 107年, 113年, 124年]。结果表明,慢性nNOS抑制增强了神经。事实上,选择性抑制nNOS 7-nitroindazole (7-NI)大大增加SVZ的细胞增殖,RMS, OB,但在总干事,在成年老鼠 10]。抗增殖效果没有已经被其他人证实,这表明,当不抑制通过生产使用的脑室灌注NOS抑制剂在老鼠大脑或通过使用nNOS-knockout小鼠模型,扩散大大增加在嗅觉室区和DG [ 9, 108年, 113年, 125年]。此外,nNOS-derived的抑制作用没有SVZ和DG神经发生的环境中也得到了证实脑缺血( 126年]。其他作者建议没有被调制SVZ神经发生的负调节EGF受体的活动( 107年通过亚硝基化),特定的半胱氨酸残基( 127年)(表 3)。因此这些研究,抗增殖效果可以部分解释为抑制表皮生长因子受体和phosphoinositide-3-kinase (PI3-K) / Akt信号通路( 107年, 127年]。此外,这些作者所描述的抗有丝分裂的影响没有与核细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂的存在 p 27 躺下睡觉 1 ( 127年]。

一氧化氮信号途径在神经发生。

没有源 效果 信号通路 引用
nNOS ↓ 扩散(SVZ) 亚硝基化的表皮生长因子受体 ( 127年]
(PI3-K) / Akt通路 ( 107年, 127年]
↓ 神经发生(DG) PSA-NCAM和分子 ( 134年]
营磷酸化 ( 113年]
以挪士 ↑ 神经发生(DG和SVZ) ↑ 脑源性神经营养因子,VEGF ( 135年]
↑ 神经发生(DG) ↑ VEGF ( 128年]
伊诺 ↑ 扩散(SVZ) ERK 1/2通路 ( 74年]
cGMP / PKG通路 ( 115年]
↑ 迁移(NT2细胞系) cGMP / PKG通路 ( 136年]
↑ 神经发生(DG) 门冬氨酸受体 ( 130年, 137年]
↑ 神经发生(DG和SVZ) L-VGCC ( 138年]
↑ astrogliogenesis JAK / STAT-1通路 ( 112年]

↑ :增加; ↓ :减少;脑源性神经营养因子(BDNF);血管内皮生长因子VEGF;l型电压门控钙2 +通道,L-VGCC。

相反,通过使用药物或基因的方法,发现了一个相反的角色以挪士没有合成的SVZ和伊诺DG局灶性缺血后,似乎刺激神经发生( 12, 128年]。此外,增加免疫反应性对伊诺短暂缺血后被证明与减少nNOS在海马体中,这是伴随增加神经发生( 116年, 129年]。了众多作品表明ischemia-induced神经发生在DG涉及NMDA受体的激活( 130年),同时增加伊诺表达式( 131年, 132年)(表 3)。然而,在一项研究关于没有在细胞增殖的影响,nNOS和iNOS-derived没有增加神经发生在成年老鼠的DG发作后 133年]。其他作者发布的报道,没有炎症条件下参与NSC分化为星形胶质细胞通过一种机制依赖于JAK / STAT-1信号转导通路的激活( 112年]。最近我们发现supraphysiological水平没有诱导SVZ-derived神经干细胞的增殖通过两个信号通路的激活,在两相的方式。因此,有丝分裂的影响没有最初由直接EGF受体的激活下游信号通路,但绕过EGF受体( 74年]。下游的EGF受体,激活增加的增殖作用(MAP)激酶ERK通路后暴露在不,激活几个下游目标,即p90RSK,进一步减少核级别的 p 27 躺下睡觉 1 细胞周期进程,从而允许( 74年]。此外,supraphysiological水平的增殖效果不,经过长时间的接触(24小时),是由增加信号通过cGMP / cGMP-dependent激酶(PKG)途径 115年]。此外,我们还显示,没有从伊诺起源促进成年小鼠海马的NSC扩散后SE ( 74年]。

完全这些发现说明,没有调制器的神经发生在不同方面和不同不重要的球员在这个影响神经发生合成酶( 11, 139年, 140年]。不依赖于对神经发生的影响发展时期和源(表 3)。此外,不可以有浓度的影响,取决于当地的浓度和周围分子环境。显然,在生理条件下不作为负调节的神经发生 9, 10, 110年),而在炎症条件nNOS减少和增加伊诺可以作为一种机制来提高神经发生( 12, 74年, 107年, 141年, 142年]。然而,这种双重的确切分子机制没有对神经发生的影响,并没有完全澄清,需要进行更多的研究。

 5。神经源性的潜在目标Nitrergic通路

修复受损的组织和器官对生物体的生存至关重要。尽管中枢神经系统的神经干细胞池,这些修复能力有限和内源性细胞替换。一些策略研究在过去的几年中促进大脑修复,特别是:(a)神经前体或干细胞移植或(b)的刺激内源性神经发生。此外,过度增殖与肿瘤形成有关的国家安全委员会是一个主要关注的临床应用这两种策略。因为大多数大脑疾病,可能受益于增强神经发生通常伴随着神经炎症,了解影响神经源性炎症反应过程的重大的设计安全、高效的治疗策略。

正如前面所讨论的那样,没有描述上有一个双重角色的规定成年神经发生。没有合成nNOS似乎减少神经发生或作为一个抗增殖剂( 9, 10, 107年, 108年, 110年, 113年, 127年),而没有从进气阀打开,以挪士起源似乎刺激神经发生( 12, 74年, 128年, 142年]。考虑到这些证据,没有系统的调制可能是一个不错的目标发展的策略来改善大脑修复。接下来,一些最相关的治疗策略对大脑修复使用的调制nitrergic系统将被讨论。

5.1。氮Oxide-Releasing药物

氮oxide-releasing药物药物活性物质释放 在活的有机体内或 在体外。两个大组NO-releasing药物今天可以发现:(a)没有捐赠者和(b) NO-releasing非甾体类抗炎药物。尽管这些药物的临床应用,提高大脑修复似乎遥远,其潜在应用治疗中枢神经系统疾病是一种极大的兴趣。几项研究已经开展以了解这些药物控制神经发生。事实上,似乎有充分的理由相信,这些药物的使用可能是有利的治疗脑部疾病。

5.1.1。一氧化氮捐助者

氮oxide-releasing化合物是临床上用于治疗冠心病患者( 143年]。不同类型的NO-releasing代理商开发和商业化,如硝普酸钠(SNP),首先描述为血管舒张药,用于管理急性高血压危象;或molsidomine,用于治疗心绞痛、心力衰竭。SIN-1,另一个没有捐助,被称为没有和 ONOO - - - - - - 捐赠主要是因为在还没有从SIN-1释放超氧化物生成( 144年, 145年]。广泛的NO-releasing最近开发的药品类。其中包括diazeniumdiolates,也称为NONOates(如DEA /不,spe /不,或DETA /不)在生理条件下释放没有自发。临床前研究表明潜在NONOate申请心血管疾病,但需要进行进一步的研究其使用在诊所( 145年]。化学不同没有捐赠者的半衰期不同时间和大量的没有释放 在体外。此外,根据pH值、温度、代数余子式,和光线,没有释放可以被改变的 144年- - - - - - 146年]。

这些化合物也有用的生理过程和分子机制研究中没有涉及。没有被描述作为一个抗增殖剂的中枢神经系统在生理条件下,从而影响神经发生( 127年]。有趣的是,在这个工作没有描述的作者通过抑制EGF受体的抗增殖S-nitrosylation [ 127年]。此外,其他作者也描述了大脑中没有生理水平抗增殖( 11, 107年]。

许多研究没有使用捐赠者探讨高浓度的没有对神经发生的影响,从而模仿任何浓度可以实现局部炎症反应后在大脑中。几组报道氮oxide-releasing药物来提高脑损伤后恢复,部分通过增加在DG和SVZ神经发生 147年- - - - - - 150年],缺血性中风后[ 147年, 151年和创伤性脑损伤 148年]。一项研究发现,外源管理没有使用DETA /增加细胞增殖和生存在小鼠海马 117年]。我们已经表明,高浓度的没有,可以达到局部炎症反应后在大脑中,有一个双重影响的扩散SVZ-derived nsc [ 74年, 115年]。事实上,似乎没有对扩散的影响依赖于时间的曝光和浓度没有达到。因此,一个轻微的海拔上面没有水平的生理范围有增殖作用在最初的阶段(1天)。相反,连续释放没有加班(2天)的抗增殖作用SVZ-derived nsc [ 74年, 115年]。这证据是重要的认识到控制神经炎症,从而控制生产,将改善脑损伤后的神经源性过程的结果。其他组织表明,高浓度的没有其他也可以调节神经源性阶段,如移民( 136年, 152年]或分化[ 112年]。

事实上,这项研究发表在《文学的影响没有高水平的神经发生,使用没有捐赠者,似乎把矛盾的证据。然而,应该注意的是,在大多数的这些作品没有捐赠者使用化学不同和/或具有不同的动力学不释放。因此,证据应该仔细解释为防止误导性的结论。然而,所有这些研究似乎在以下共识:没有神经发生的是一个重要的调制器。

 5.1.2中。氮Oxide-Releasing非甾体类抗炎药物

氮oxide-releasing非甾体类抗炎药(NO-NSAIDs)是一组化合物潜在的治疗应用在多个临床条件。这些药物通过嫁接合成NO-donating一部分传统非甾体抗炎药,如阿司匹林(NO-aspirin) flurbiprofen (NO-flurbiprofen)、萘普生(NO-naproxen),双氯芬酸(NO-diclofenac)和布洛芬(NO-ibuprofen) [ 143年, 153年, 154年]。目前,非甾体抗炎药用于治疗各种炎症条件。然而,非甾体抗炎药治疗应用有限在慢性疾病,主要是由于其显著的副作用胃肠道(GI)束和肾脏。在过去的几十年里,已经完成一个伟大的努力改善非甾体抗炎药安全。因此,NO-NSAID可能被认为是一个重要的治疗尝试克服非甾体抗炎药的副作用。没有从这些药物的释放模拟生理没有通过本构NOS的生产,这似乎减少毒性父母相比,非甾体抗炎药( 153年, 155年]。此外,这一修改强烈降低了非甾体抗炎药的副作用,不影响抗炎效果( 153年]。

非甾体抗炎药主要是作为抗炎药以来,许多研究NO-NSAID本质上对其抗炎作用。大量研究文献中报道的抗炎效果NO-NSAID在动物模型的急性或慢性炎症。最近,已经有越来越多的担忧,对这些药物的潜在应用在中枢神经系统疾病,特别是神经退行性疾病,如阿尔茨海默氏症。很多报告显示NO-NSAID是一个合适的方法治疗阿尔茨海默病,因为它们减少对胃肠道的毒性比非甾体抗炎药在慢性摄入。此外,NO-NSAID也抑制半胱天冬酶活性从而保护神经元细胞因子诱导的细胞凋亡在阿尔茨海默病( 153年]。据Hauss-Wegrzyniak和同事、慢性摄入NO-flurbiprofen减少小胶质细胞的活动状态在阿尔茨海默病大鼠模型,当比较动物用阿司匹林治疗( 156年]。其他作者也描述NO-flurbiprofen减少大脑中β-淀粉样蛋白在阿尔茨海默病的小鼠模型,与小胶质细胞的激活,假定负责清除β-淀粉样蛋白沉积( 157年]。有趣的是,这些作者称NO-aspirin更有效的比布洛芬或塞来昔布,选择性cox - 2抑制剂( 157年]。不同NO-NSAID另外一直的神经保护效应中描述的其他脑损伤动物模型。神经保护治疗NO-aspirin被证明是比阿司匹林,MCAO后( 158年]。事实上,这些实验的结果是极大的兴趣,因为他们强烈建议没有释放行列式NO-aspirin保护行动的动物模型。尽管潜在的这种影响的机制还不清楚,没有改善缺血区血流量,从而减少损伤区域。此外,NO-NSAID抑制半胱天冬酶活动的能力也很重要,这一效应( 159年]。

鉴于非甾体抗炎药在穿越BBB的能力 160年),使用NO-NSAID治疗中枢神经系统疾病可能是一个非常有用的工具,尤其是神经炎症的控制,如前所述,可能影响神经发生( 155年]。因此,重要的是要进行更多的研究,以了解在没有发布的机制和级别NO-NSAID可能促进神经发生。

 5.2。PDE抑制剂

主要的细胞信号通路刺激没有是国网公司的激活,后续生产cGMP,进一步激活蛋白激酶调节各种生理活动( 161年]。神经元合成cGMP没有激活的国网公司,一个heterodimeric heme-containing酶。没有与国网公司的血红素组反应,发生构象变化,三磷酸鸟苷转化为第二信使cGMP [ 93年, 162年]。一些研究表明,没有也可以表达下调国网公司活动,特别是在神经炎症条件( 163年]。cGMP-dependent激酶,丝氨酸/苏氨酸激酶,由cGMP激活,参与一些生理现象包括长期势差在海马和小脑的长期萧条[ 93年, 162年]。在生理条件下,细胞内cGMP水平控制的环核苷酸磷酸二酯酶(pde) [ 94年]。pde是酶水解3′磷酸二酯的环磷酸腺苷(营)或cGMP,原始相应一磷酸,5′amp或5′gmp,分别。cGMP-related生理功能可以受控制的水平PDE类型5 PDE5酶,特别是水解cGMP。此外,cGMP还调节PDE的活动( 164年]。

选择性的使用PDE抑制剂已被证明是有用的在诊所,尤其是PDE5抑制剂,药物用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高血压( 164年- - - - - - 166年]。西地那非,商用伟哥,经典视为PDE5抑制剂;然而,它还能抑制PDE1和PDE6 166年- - - - - - 168年]。与西地那非类似,另外两个为PDE5抑制剂选择性较高的开发用于治疗勃起功能障碍:他达拉非(西力士),伐地那非(艾力达)。最近,开发了一个新的化合物,T0156,强有力地抑制PDE5 [ 169年]。事实上,T0156抑制PDE5效力高于西地那非也提出更高的选择性PDE5 PDE6[相比 169年]。在勃起功能障碍,PDE5抑制增强提一个有关海绵体平滑肌松弛的没有和cGMP,从而使血液流动和刺激阴茎勃起 170年, 171年]。肺,PDE5抑制剂作为血管舒张,血液供应增加,引起平滑肌的血管收缩,降低肺动脉阻力,因此治疗肺动脉高压(全面审查[ 172年- - - - - - 174年])。

在中枢神经系统中,神经发生与衰老和普遍下降是与神经退行性疾病的出现。此外,没有的水平逐渐老化,降低与减少伴随的cGMP水平。在老年大鼠,cGMP水平下降增加磷酸二酯酶活动的结果相比,成年大鼠( 175年]。几个作者描述和cGMP重要效应物与神经源性不同的事件相关的监管过程中,尤其是增殖、迁移、分化、生长,轴突引导,和细胞生存 115年, 136年, 152年, 176年, 177年]。此外,据报道,大脑PDE5角色在学习和记忆,生理紧密依赖于神经发生的事件。因此,针对PDE5活性作为战略来扭转对神经发生有害的影响,从而提高它,似乎是一个有前途的战略应用于临床。但是应该注意,PDE5抑制剂的使用作为一种有效的治疗神经退行性疾病是依赖于他们的BBB通透性。例如,西地那非是穿过BBB,很容易管理。

管理PDE5抑制剂可能成为治疗阿尔茨海默病研究,由于长期记忆的能力扭转赤字由药理代理或老化引起的。不同作者所描述的政府西地那非增强记忆和恢复学习能力在动物模型( 178年- - - - - - 184年]。超出这一重要角色,PDE5抑制剂似乎刺激神经可塑性,特别是通过增强内源性神经发生在成年人的大脑。此外,政府的PDE5抑制剂,如西地那非、他达拉非,积极影响神经发生OB, SVZ,老鼠的DG机制包括细胞内cGMP水平的增加( 185年- - - - - - 187年]。此外,管理PDE5抑制剂也被关联到中风后神经功能恢复大鼠( 188年)或缺血性损伤后老龄大鼠在成年大鼠( 187年, 189年]。此外,PDE5的西地那非刺激细胞增殖抑制大鼠SVZ文化( 190年]。在最近的一份报告,表明西地那非的神经保护作用,改善临床症状和神经病理学在多发性硬化症小鼠模型,因此建议PDE5作为一个重要目标,这种疾病的疗法 151年]。

总之,这证据支持PDE5抑制剂的使用优点进一步调查为了澄清他们的参与在神经发生,但也了解这些影响的机制。

 6。未来前景

刺激内源性成年神经发生和调制的创伤性神经发生目前被视为一个潜在的治疗方法在神经退行性疾病的神经修复,而不是更多的侵入性方法的外源性干细胞移植。了解炎症反应影响神经发生是更好的设计的基础治疗策略安全、高效的监管内源性神经发生。因此,调节的炎症因子的知识增殖和/或分化的nsc的有效性,如果可以正确地目标和控制其行动,例如,对代理感兴趣的选择性药物。

一氧化氮,充当一个特异性的细胞毒性介质和生物信使,在免疫反应,已经吸引来自制药公司的越来越重要。事实上,一些非甾体类抗炎药物NO-releasing (NO-NSAID)目前正在接受调查,并被证明是有益的在几个模型神经退行性条件下伴随着炎症( 153年, 191年]。作为替代传统的非甾体抗炎药与显著的副作用,药物改善和治疗增强没有释放非甾体类抗炎药与更少的副作用正在开发了( 192年]。此外,除了PDE5抑制剂的临床应用,他们似乎是一个好的策略用于治疗某些中枢神经系统紊乱和进一步提高神经发生。这些药物已经被证明是重要的调节器nitrergic系统,防止神经退化和支持神经发生。

根据这些事实,似乎没有系统的调制是一个不错的目标发展的策略来改善大脑修复。然而,尽管有充分的证据表明药物调节的系统,进一步的研究是必要的。事实上,一个完整的理解炎症如何影响神经发生是必不可少的治疗策略的发展可以从内源性神经前体细胞诱导神经发生,和进一步的调查需要进行更好的理解细胞再生的机制存在炎症的作用在大脑病变。

 确认

这项工作得到了基础科学和技术(FCT,葡萄牙),竞争和菲德尔(项目PTDC / SAU-NEU / 102612/2008)。支持b . p . Carreira FCT(奖学金SFRH /桶/ 78901/2011)。

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