造血干细胞中出现的胚胎卵黄囊和aorta-gonad-mesonephros hemangioblast礼物。然后他们迁移到胎儿肝脏和脾脏,进入骨髓在胚胎期( 1]。HSC数量增加骨髓和脾脏在新生儿期,然后保持在这些器官生活( 2, 3]。HSC迁移到骨髓出生然后决定骨作为成人造血作用占主导地位的网站。HSC在类似的网站也被确定稳态和少量也动员等通过血液和淋巴进入网站肝、脾、脑、肺和肠 4, 5]。感染、炎症或药物治疗可能会导致在造血干/祖细胞的数量的扩张(公司)在血液和循环进入脾脏和肝脏组织( 6, 7]。尽管数量很少的公司出现在骨髓组织在稳定状态,这个事实不能折扣的重要性或潜在贡献免疫系统和免疫反应的发展。发现这个实验表明,脾在稳态包含HSC ( 2),这些接受骨髓形成脾内形成一个新型dendritic-like抗原呈递细胞( 8]。

骨髓是一个非常富有的HSC和几十年来骨髓移植的来源提供了HSC在人类造血系统的再生。HSC区分自我更新的属性,不对称的细胞分裂,无性繁殖系地重新生成所有造血细胞类型的能力。方法排序HSC从骨髓使用特定抗体和流式细胞术 9在许多实验室)已经成为标准技术。HSC是异构的,包括细胞的长期和短期的调整能力( 10, 11]。长期重组HSC通常孤立从小鼠骨髓血统(林)⁻本来就⁺c - kit⁺Flt3⁻细胞( 11CD150),可以进一步净化⁺CD48因子⁻林的子集⁻Sca1⁺ckit⁺骨髓( 12, 13]。HSC的表观遗传印记也有助于造血潜能的差异( 14]。鉴于HSC之间异质性的程度,重要的是要考虑与他们的组织起源的利基,他们不同的造血潜能,和使用这些知识来通知造血干细胞移植在诊所。大多数研究集中在肝星状细胞在骨髓的更普遍的关注更少给HSC在脾等类似网站。虽然从组织网站HSC像骨髓,脐带血和脾脏可以重建所有细胞谱系,没有全面研究它们的相对能力产生一系列造血细胞的子集。不同组织的造血支持能力领域也是一个因素没有调查的造血输出。最近的证据表明,脾脏支持不同dendritic-like抗原呈递细胞的发展表明脾脏可能以一种截然不同的贡献,造血组织的方式。

在成年小鼠脾脏HSC代表一种罕见的子集。但是容易被他们长期调整能力在过继转移到老鼠辐照主机( 2, 3)(图 1)。脾HSC的较弱的贡献相比,从骨髓造血干细胞的造血作用正常动物据报道( 15]。长期以来人们一直认为脾填充的作用细胞发展紧急或备份网站有时压力或疾病。的确,在脾骨髓造血的重要性是显而易见的从新生地splenectomised老鼠可以维持正常骨髓造血作用[ 16]。然而,不同的角色脾造血作用尚未充分研究单个细胞子集的发展。在胚胎发生、脾脏港口从胎儿肝脏和骨髓细胞播种不出现成为殖民与出生时间(HSC直到 3]。证据表明在新生鼠脾切除术导致显著增加肝表明HSC进入脾集落形成细胞此时可能种子直接从胎儿肝脾骨髓(而不是从 3]。脾脏可能因此成为殖民地的HSC在开发过程中导致内源性HSC人口。这样一个模型不但是排除后或额外的条目从HSC在压力或炎症,或干细胞移植后。

脾脏的发展也是一个中央机关启动免疫反应的树突状细胞(DC)通过给淋巴细胞抗原。小鼠脾脏包含多个直流子集包括CD8 α⁻和CD8 α⁺传统的直流(c),血浆(p)直流( 17),和监管直流不特征( 18]。Monocyte-derived直流条件下也发现在脾,但只有炎症( 19]。很少有标记区分这些子集和最好的截然不同的免疫功能。cDC子集都是强大的t细胞活化剂,尽管CD8 α⁻疾病预防控制中心位于脾边缘区抗原从血液进入,而CD8 α⁺疾病预防控制中心位于准备t细胞刺激t细胞区域。CD8 α⁻疾控中心优先激活辅助(h) 2反应t细胞产生白介素(IL) 4和IL - 10,而CD8 α⁺疾控中心优先诱导Th1反应伴随着干扰素(IFN) γ生产( 20., 21]。在疾病预防控制中心可以激活CD4的子集⁺和CD8⁺CD8 T细胞 α⁺疾病预防控制中心已被证明是比在抗原cross-presentation子集( 22]。血浆直流,他们主要居住在血液中不同的前体形式,通常被称为p-preDC。他们是不同的生产能力高水平的干扰素- α为了应对病毒( 23]。监管DCs代表一类定义糟糕的DCs的抑制而不是刺激T细胞产生il - 10和一氧化氮等因素( 18, 24]。与疾控中心和pDC mo-DCs不检测脾处于休息状态。他们从血液单核细胞在炎症反应发展的因素。肿瘤坏死因子 α/诱导一氧化氮合酶生产(小费)直流来源于单核细胞进入组织,功能强大的t细胞激活物( 25]。

DC生物学的一个重要元素是祖细胞的定义和前兆因为这个支撑细胞谱系的形成与独特的功能。最初疾病预防控制中心和pDC祖细胞被定义为一个Flt3⁺子集之间常见的髓系和淋巴祖细胞(CMP / CLP)在骨髓 26]。现在最近的证据指出,单核细胞/树突祖(MDP)在骨髓产生单核细胞/巨噬细胞和树突细胞类型 27, 28),以及一个更常见的树突祖(CDP)疾控中心和pDC在骨髓 29日, 30.]。当CDP和MDP脾脏或血液中不存在 31日疾控中心),脾脏港口更加分化前兆这高营业额,取而代之的是血源性前体从骨髓迁移( 32]。研究parabiotic老鼠共享一个循环系统,表明一些脾DC可能源于内生祖细胞( 33),但也有人质疑,结果( 34]。存在的内源性造血祖脾脏区别给一个新颖独特的dendritic-like细胞现在用下面描述的结果表示。

独特的骨髓dendritic-like在小鼠脾细胞被发现是一个子集( 35)与dendritic-like细胞相似的基础上确定以前在脾长期发展文化(LTC) [ 36- - - - - - 38]。LTC-derived直流和 在活的有机体内“L-DC”的子集,CD11c不成熟的表型特征^罗CD11b^嗨mhc ii⁻CD8 α⁻细胞,区分他们从疾病预防控制中心、pDC和单核细胞( 35)(图 2)。他们是大,细胞内吞作用的专业cross-presentation CD8抗原⁺函数通常归因于CD8 T细胞 α⁺疾病预防控制中心( 39]。LTC-DC也截然不同的激活CD4非常弱的能力⁺T细胞及其mhc ii⁻表型属性,区分所有的常见的CD8子集 α⁺疾控中心,CD8 α⁻疾病预防控制中心和pDC ( 35, 37, 40]。自LTC-DC可以来自 gm - csf^−−/老鼠( 41),他们不像monocyte-derived特区,开发针对炎症因素如gm - csf和TNF - α( 19]。

一个隔离过程优化,揭示了 在活的有机体内相当于细胞类型LTC-DC ( 35]。这个过程杰出CD8 α⁺疾控中心,CD8 α⁻疾控中心,pDC和单核细胞的基础上CD11b, CD11c, mhc ii和CD8 α 表达式,从人口大尺寸(FSC的细胞^嗨)类似LTC-DC CD11c^罗CD11b^嗨mhc ii⁻CD8 α⁻表型和高内吞作用的可溶性抗原(图的能力 3)。这些细胞已经被暂时命名为“L-DC”,因为他们像直流骨髓细胞。L-DC从单核细胞/巨噬细胞的表型和功能上不同的疾病预防控制中心和pDC。他们作为CD11c截然不同⁺细胞是高度cross-presenting属性,它们有别于常见的巨噬细胞和单核细胞(子集 40]。最近的证据的统一表达式F4/80 CD11c,但不是Ly6G,也区别L-DC中性粒细胞( 42]。免疫的潜力 在活的有机体内子集正在继续调查方面的t细胞和b细胞免疫。我们已经知道L-DC CD8抗原cross-presenting函数相似⁺与LTC-DC [t细胞激活 35]。像LTC-DC一样,他们也无法激活CD4细胞⁺T细胞,符合缺乏mhc ii的表达式( 37, 40]。尽管他们独特的功能潜力,血统起源L-DC相对于其他已知的脾骨髓和直流子集,仍然是未知的。

L-DC从单核细胞的特殊性,cDC子集和粒细胞已经被转录组分析证实子集分类如图 3。主成分分析的数据显示广泛的分离之间的整体基因表达L-DC和其它子集,CD8 α⁺和CD8 α⁻美国疾病控制与预防中心最密切相关的子集(图 4)。L-DC专门表达高水平的 Treml4最近一个基因,确定为CD8表达的 α⁺但不是CD8 α⁻疾病预防控制中心和脾红髓和metallophilic巨噬细胞 43]。这个基因编码一个受体结合晚期凋亡和坏死细胞,符合cross-presenting能力相关的死细胞从血液吸收。L-DC之间的关系和其他DC和巨噬细胞细胞类型目前正在调查。

Coculture化验现在代替LTC L-DC 在体外。这些包括覆盖的林⁻BM或T / B-cell-depleted脾脏细胞悬浊液主管脾基质( 40]。脾基质行STX3及其5 g3克隆源于长期脾文化失去了造血祖细胞随着时间的推移和通道 40]。5 g3克隆STX3被描述为一个不成熟的endothelial-like细胞( 44, 45),独特的表型和功能的支持者 在体外L-DC造血作用。也似乎是在文献中没有等价的基质细胞系的报道。cocultures超过35天生产的细胞表型和功能上类似于LTC-DC以及 在活的有机体内L-DC子集( 8, 40]。Cocultures因此可以用来识别L-DC祖细胞在细胞子集排序的种子为继续L-DC基质生产的能力 在体外。事实上,LTC产生的连续性质dendritic-like细胞多年( 36),以及STX3或5 g3基质支持的能力 在体外造血作用的L-DC长达一年( 46),表明L-DC祖可能代表一个自我更新的公司。

在LTC L-DC的发展取决于维护人口小祖细胞( 38, 47]。事实上,需求分化的祖细胞是通过排序的小祖人口LTC,表明这些细胞产生L-DC转移到基质cocultures [ 38]。L-DC然而证明经过几轮扩散在溴脱氧尿苷标记实验( 47]。dendritic-like细胞分化的生产公司内维护LTC而不是扩散L-DC也证实了基因分析之间的减去图书馆准备净化小型和大型细胞保持在LTC 48]。这些研究表明,小细胞类似于公司,而大细胞反映骨髓树突状细胞。最近的研究已经涉及祖细胞的表型特征。在许多实验中,祖活动被发现丰富的子集内林⁻ckit⁺CD34^{−/ +}“小”细胞LTC,表现型反光HSC的子集描述不同的长期或短期的重建能力( 11]。高纯度,排序的HSC的骨髓已经被证明种子STX3 cocultures产生L-DC,但只有当与基质(保持联系 46]。细胞被发现产生表型L-DC相似。总的来说,这些结果一致L-DC祖HSC子集的骨髓。这一发现是特别重要的L-DC祖之间的关系和疾控中心的祖细胞和pDC已被确认为MDP, CDP和髓系祖细胞(MP),存在于骨髓但不是脾( 31日]。一个假设是脾利基市场不同于骨髓里,可以支持HSC的直接分化给L-DC明显缺乏承诺的骨髓或树突祖细胞像MDP, CDP和国会议员。这些祖细胞之间的关系和假定的L-DC祖脾脏是未知的,需要进一步调查。

描绘L-DC祖在小鼠脾脏,林⁻脾细胞表达的评估ckit和其他早期造血祖细胞的标记排序的子集感兴趣的紧随其后。有序子集都为造血潜能评估cocultures主管基质。他们还测试了 在活的有机体内为重建能力致命辐照CD45-allotype截然不同的主机老鼠也给援助同基因的骨髓恢复( 8)(图 1)。的林⁻ckit^罗专营脾子集产生L-DC cocultures,林⁻ckit^嗨子集产生主要L-DC几cDC-like细胞没有维护。然而,只有林⁻ckit^嗨脾细胞,而不是林⁻ckit^罗或林⁻ckit⁻子集,显示multilineage重建 在活的有机体内符合HSC的存在( 8]。的林⁻ckit^嗨脾脏的人口因此包含长期重组HSC L-DC祖细胞,而林⁻ckit^罗分数只包含L-DC祖细胞。一种解释是,有一个共同的祖这两个种群在每个。另一个原因是,有明显的祖细胞内的两个子集和基质支持ckit的分化^嗨祖细胞给ckit^罗祖细胞。L-DC祖之间的关系和脾脏的HSC子集目前还不清楚。这些发现也符合证据表明从HSC可以种子L-DC生产基质和L-DC祖维护在LTC由林表示⁻ckit⁺CD34^{+ /−}子集。脾基质因此似乎对HSC特定细胞分化的能力,不管他们的起源从脾和骨髓。的表征L-DC祖细胞内源性脾,脾的首要目标将是分离子集林⁻ckit⁺细胞进一步识别的最小子集产生L-DC cocultures。

现在许多研究表明一个特定的角色脾壁龛在小说发展的抗原呈递细胞子集,即L-DC。而 在体外是直接和有说服力的证据,这是一个更艰巨的任务描绘L-DC生产 在活的有机体内依赖于造血作用发生在脾脏和因公司内生脾脏。在实验中涉及干细胞过继转移到辐照小鼠(图 1),在动物造血作用发生的问题还不清楚。干细胞可以迁移和转移定位在多个领域在脾脏和骨髓。在这些网站,他们可以接受造血作用,然后迁移到其他淋巴区域。另一个更直接的方法来描述特定于脾造血HSC包括异位移植allotype-distinct脾肾胶囊下或脾片段splenectomized老鼠和监测供体移植衍生的输出的基础上成熟细胞球蛋白标记。我们最近出版的成功嫁接的新生儿脾肾胶囊的碎片splenectomized老鼠( 49]。大多数移植供者型保留HSC和显示一些供者型髓细胞在2周的发展。然而,招聘主机HSC、淋巴细胞和骨髓细胞移植也是显而易见的 49]。脾脏微环境因此似乎支持骨髓形成并可能L-DC发展。个人的发展的子集髓细胞尚未分析更完全使用这个模型。

间接证据表明脾脏支持造血和L-DC也来自嵌合体的具体分化研究。这些研究相比的相对能力脾和骨髓造血干细胞生成不同的骨髓和直流子集包括L-DC [ 2]。在一些研究中,分析的相对数量的捐赠:主机子代细胞代表每一个常见的直流和髓子集产生嵌合体发现了一个截然不同的发展偏向比其他骨髓捐赠者L-DC和直流子集 2]。唯一的解释这一发现是脾利基市场优先支持发展L-DC HSC。另一个考虑是HSC的微环境是否他们的造血能力发展条件。干细胞移植,这将是重要的决定产生HSC在BM,胎儿肝脾,或可以采用不同的细胞分化能力在脾利基市场住宅。

出版工作的历史现在支持的假设这里描述的脾L-DC子集代表一个功能不同的组织抗原呈递细胞类型,脾内内源性发展公司。其发展是完全依赖于内皮壁龛内脾脏虽然从HSC也可以区分生产L-DC在这个利基。脾脏的假设包含一个内生HSC胚胎发生时将符合L-DC修复造血作用的证据。

小说的识别抗原呈递细胞具有独特的免疫功能子集是重要的免疫。因此,重要的是定义在脾造血通路,导致这些dendritic-like细胞的发展,特别是这些细胞似乎没有一个共同的血统起源与其他描述疾病预防控制中心和骨髓的子集。的确,现在有很多例子的文学组织抗原呈递细胞发展内生祖细胞保持在不同的组织的网站。例如,皮肤由表皮朗格汉斯细胞祖细胞,在胚胎皮肤( 50),和小胶质细胞代表大脑开发的抗原呈递细胞自我更新的祖细胞诱导增殖后炎症( 51]。这些例子支持一个模型划分的生产组织的免疫反应的抗原呈递细胞,和专业化的免疫力居住的组织特定的病原体。全面了解造血作用发生在类似的网站将在免疫疗法治疗实践的基本知识和在造血干细胞移植。