SCI 干细胞国际 1687 - 9678 SAGE-Hindawi访问研究 274564年 10.4061 / 2011/274564 274564年 评论文章 造血干细胞利基:新见解的机制调节造血干细胞的行为 礼来公司 安德鲁·J。 1 约翰逊 威廉·E。 2 Bunce 克里斯托弗·M。 1 李 Linheng 1 生物科学学院 伯明翰大学 睡床上 伯明翰 去往B15 2 tt 英国 birmingham.ac.uk 2 生命和健康科学学院 阿斯顿大学 阿斯顿三角形 伯明翰 7 B4等 英国 aston.ac.uk 2011年 30. 10 2011年 2011年 10 05年 2011年 27 09年 2011年 2011年 版权©2011年安德鲁j .莉莉et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

造血干细胞(HSC)的概念细分市场制定了斯科菲尔德在1970年代,作为一个区域内包含功能的骨髓细胞类型,可以维持一生中HSC效力。从那时起,正在进行的研究已经发现了大量的细胞类型和大量的信号,不仅维持肝星状细胞,但也决定他们的行为对自我平衡的需求和外源压力。已经提出,在骨髓里有骨内膜的血管,这被认为是调节HSC数量不同。然而,最近的数据描绘了一个更复杂的画面,在这两个地区与功能性细胞间串扰。最近的综述,研究骨内膜的/血管细胞类型和信号调节HSC行为被认为是,连同一个subcompartmentalised利基的可能性。

 1。介绍

造血干细胞(hsc)是一个异质群体的多功能干细胞自我更新和分化成身体的所有功能血细胞类型。在脊椎动物的发展过程中,造血作用的第一个来源是胚胎外的haemangioblasts。这些细胞主要生成红细胞和内皮细胞提供新兴卵黄囊血管和有不同的属性,成人的肝星状细胞出现在发展( 1]。对于本文,肝星状细胞将被认为是细胞能够带来长期的骨髓和淋巴multilineage造血作用。移植在老鼠的研究已经证明满足这个定义出现第一肝星状细胞在胚胎血管的发展从一个子集的细胞称为haemogenic内皮( 2- - - - - - 4]。肝星状细胞然后移植胎儿肝脏,哪里有HSC扩张和特征的外观成人肝星状细胞(细胞表面标记 5, 6]。在胎儿发育后期,在骨髓肝星状细胞和灌输,他们居住在成年生活( 7]。骨髓的主要网站成人造血作用,尽管在压力造血作用也可能出现在脾脏和肝脏。

大量的研究已经确定了许多内在的自我更新和分化通路调节HSC项目( 8]。然而,在1970年代,它是指出,在肝星状细胞在骨髓造血作用在有机体的生命,当他们从骨髓中删除,他们失去自我更新的能力表明肝星状细胞的平等依赖外在的信号( 9]。这使斯科菲尔德提出“利基”假说,即肝星状细胞需要支持其他细胞在骨髓中保持HSC效力( 9]。现在清楚的是,除了简单地维持肝星状细胞,利基市场在调节中扮演重要角色的行为外源性肝星状细胞体内平衡和反应压力。例如,在正常情况下大多数肝星状细胞在骨髓中休眠或慢慢地骑自行车,防止干细胞疲劳和保持造血作用[ 10, 11]。然而,在时间的造血的压力如失血、激活肝星状细胞和祖细胞增殖和分化取代失去的细胞 12]。

斯科菲尔德承认HSC的利基了正在进行的研究试图识别和理解细胞和分子组件构成。目前,有广泛的讨论可能存在两个骨髓里能够保持和调节肝星状细胞,这是骨内膜的血管龛。然而,这些环境是否真正代表两种截然不同的HSC龛仍在争论中。

 2。骨内膜的利基

之间的接口是骨内膜骨和骨髓。这个地区的异质群体的成骨细胞的细胞在分化的不同阶段,只有一小部分是完全成熟的成骨细胞能够合成骨。破骨细胞,bone-absorbing细胞,还行骨内膜和动态平衡与成骨细胞的骨形成。几行调查指出的重要性,维护和支持肝星状细胞的成骨细胞的细胞。肝星状细胞和成骨细胞细胞株的coculture 在体外结果在HSC数量的扩张表明增强 体外自我更新( 13]。同样,增加成骨细胞的细胞的数量 在活的有机体内与肝星状细胞的数量增加( 14, 15]。此外,成骨细胞与肝星状细胞在老鼠的cotransplantation显著增强移植( 16]。

成骨细胞的细胞合成大量的细胞因子,促进肝星状细胞的维护和调节骨内膜的利基。这些包括促血小板生成素(THPO)和检验(Ang-1),这与细胞表面受体结合MPL Tie2,分别表达了对肝星状细胞。这些细胞因子被认为是重要的和THPO Ang-1基因敲除小鼠骨髓肝星状细胞(减少了数字或缺陷 17- - - - - - 19]。与这些数据协议,与THPO MPL受体的刺激增强长期(LT)肝星状细胞的静止,同时抑制受体的减少他们的沉默 20.]。THPO / MPL途径被认为促进静止通过激活细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂(CDKIs)等 p 57 躺下睡觉 2 ( 21]。Tie2 Ang-1与其受体之间的相互作用也已被证明能够提高静止和维护长期肝星状细胞的重新繁衍能力,同时防止细胞凋亡通过激活PI3K通路( 22]。

除了重要的分泌细胞因子,成骨细胞的细胞也表达一系列的膜结合配体和粘附受体有助于维护肝星状细胞在骨内膜的利基。成骨细胞的细胞表达起伏、切口的配体受体表达在肝星状细胞。切口受体的激活肝星状细胞可以抑制分化,提高他们的自我更新能力 在体外( 23, 24]。相反, 在活的有机体内切口删除的研究也没能证明任何重大缺口信号对HSC分化和自我更新的影响,使切口的利基有争议的角色( 25, 26]。但是,它最近被证明Notch2基因敲除小鼠有恢复能力的降低引起的骨髓损伤5 -氟尿嘧啶(研究者用)治疗以及减少重新繁衍肝星状细胞在骨髓 27]。这表明,缺口信号是非常重要的 在活的有机体内控制造血干细胞自我更新和分化在造血的应力条件和其他因素被在体内平衡或者是多余的。

N-Cadherin是calcium-dependent亲同种抗原的粘附分子( 28),表示不成熟和成熟的成骨细胞的细胞群。像锯齿状/ Notch通路,N-Cadherin的作用在骨内膜的利基仍存在争议 29日, 30.]。在一些老鼠研究N-Cadherin mRNA和蛋白可以发现在肝星状细胞( 31日),而其他研究报告其表达式ST-HSCs和LT-HSCs [ 32, 33]。的N-Cadherin淘汰赛鼠标没有明显缺陷HSC活动或造血作用,表明肝星状细胞不依赖于N-Cadherin维护 在活的有机体内( 34]。然而,肝星状细胞,表达显性负突变N-Cadherin锚能力下降到骨内膜,因此减少容量,骨髓移植后( 32]。因此,N-Cadherin的作用在骨内膜的利基仍不确定,但似乎对于提高endosteal-HSC交互作用后骨髓移植。

趋化因子及其受体控制通过调节HSC行为迁移、归巢,肝星状细胞在骨髓内的释放。的最佳理解趋化因子是stromal-derived因子- 1 (SDF-1)也称为趋化因子配体C-X-C图案12 (CXCL12)。SDF-1受体是C-X-C趋化因子受体类型4 (CXCR4)和表达在肝星状细胞和祖细胞。的重要性SDF-1 / CXCR4信号由SDF-1已经证明 - - - - - - / - - - - - - 和趋化因子受体CXCR4 - - - - - - / - - - - - - 小鼠骨髓形成有严重缺陷,包括骨髓内的髓系祖细胞数量减少( 35, 36]。SDF-1分泌各种细胞在骨髓内包括成骨细胞,内皮细胞,分散基质细胞( 37),但最近报道,成骨细胞高分泌腺SDF-1 [ 38]。同意这些数据作者发现HSC-mobilising细胞因子g - csf对其长期影响部分通过减少成骨细胞活动导致减少骨内膜的SDF-1水平( 38]。

尽管成骨细胞的细胞是研究最多的HSC的维护在骨内膜的利基,许多其他类型的细胞。越来越多的证据表明,bone-degrading破骨细胞起着重要的作用在调节肝星状细胞在骨髓内。退化的骨破骨细胞释放的因素嵌入在骨基质。这些包括转化生长因子β1(转化生长因子β1),骨形态发生蛋白(bmp)和钙离子 39- - - - - - 41]。转化生长因子β1、BMP-2 BMP-7已经被证明是提高肝星状细胞的静止和维护 在体外( 39, 40),同时有证据表明,钙离子增强肝星状细胞的保留骨内膜的表面( 42]。在这些数据的支持,老鼠磷酸盐处理,抑制破骨细胞重吸收活性,减少数字LT-HSCs骨髓内加上减少HSC静止和增强差异化( 43]。

现在越来越多的证据表明组织巨噬细胞扮演重要角色在支持发展的各种组织( 44]。在骨内膜巨噬细胞称为osteomacs发现靠近成骨细胞和破骨细胞 45]。Osteomacs调节成骨细胞功能和所需最佳矿化 在体外和 在活的有机体内( 45]。osteomacs枯竭 在活的有机体内还导致降低成骨细胞的数量和减少osteoblast-secreted Ang-1等细胞因子,装备配体,CXCL12 [ 46]。这些变化都伴随着肝星状细胞从骨髓动员,指示一个核心作用osteomacs维持骨内膜的利基(的结构和功能 46]。一个重要的悬而未决的问题是osteomacs交互直接与肝星状细胞在骨内膜的利基。

 3所示。交感神经支配的HSC利基

复杂的神经纤维组织被发现在骨髓内,和交感神经系统(SNS)活动报道控制骨形成( 47, 48]。然而,最近,在骨内膜的利基社交活动的潜在作用已被确认。Frenette和他的同事证明了sulphogalactoceramide(硫苷脂),神经酰胺的合成sulpholipid galactosytransferase (CGT)神经雪旺细胞,可以从骨髓动员肝星状细胞( 49]。调查硫苷脂损耗的影响在骨内膜的利基和HSC动员,(CGT敲除老鼠了。正如预期的那样,资本利得税 - - - - - - / - - - - - - 老鼠造血缺陷和减少HSC动员作为g - csf政府的回应,不料这不是直接由于受损硫苷脂释放( 50, 51]。相反,资本的能力下降 - - - - - - / - - - - - - 老鼠在应对g - csf动员肝星状细胞被发现是由于损伤的神经信号,调节成骨细胞功能( 51]。作者证明了交感神经系统活动抑制成骨细胞功能导致增强造血干细胞从骨髓动员( 51]。

 4所示。血管的利基

一些证据表明血管环境参与肝星状细胞的维护以及骨内膜的环境。在胎儿发育,胎儿正常肝星状细胞首先源于haemogenic血管内皮,表明这两个组织发育密切相关( 2- - - - - - 4]。胎儿肝星状细胞存在于肝脏和脾脏,在早期造血作用发生在缺乏成骨细胞或骨内膜的利基( 5, 6]。即使在成人,肝星状细胞是存在于肝脏和脾脏在生活和有能力的骨髓造血作用[ 52, 53]。这些观察表明,血管的细胞环境中既能支持肝星状细胞和调节自我更新和分化。

骨髓严重vascularised;髓动脉提要小动脉,毛细血管,然后血窦。正弦曲线是专门的血管,薄墙开孔布置的内皮细胞,允许通过造血的细胞( 54]。整个骨髓血窦形成一个广泛的网络,因此,内皮细胞构成的正弦曲线是重要的在考虑HSC骨髓利基。这个想法已经被鼠标支持内皮细胞和肝星状细胞共培养实验,证明一些内皮细胞的数量可以支持高碳钢的扩张 在体外( 55, 56]。以及这部分内皮细胞群可以维护严重联合免疫缺损(SCID)小鼠肝星状细胞在培养过程中,重新繁衍能力( 57, 58]。

重要的最近的研究表明,内皮细胞对造血作用很重要 体内。姚明和他的同事试图调查是否减少数量的肝星状细胞的造血作用和缺陷 gp130基因敲除小鼠( 59)直接影响肝星状细胞或由于对利基内皮细胞的影响 60]。老鼠表达Cre重组酶Tie2启动子的控制下,活跃在肝星状细胞和内皮细胞,与老鼠包含交叉 gp130基因与 loxP网站。结果小鼠条件删除 gp130肝星状细胞和内皮细胞。这些老鼠出现在出生时正常但hypocellular骨髓,发展扩大正弦空间,过早去世1年左右。移植的骨髓 gp130缺乏小鼠正常辐照小鼠恢复正常造血作用。然而,从正常小鼠的骨髓移植 gp130缺乏辐照小鼠没有恢复正常的造血作用。这些免费移植实验表明,内皮细胞是至关重要的组件的HSC利基和内皮gp130信号是至关重要的维持造血作用[ 60]。

其他的证据表明,许多附近的肝星状细胞是骨髓的正弦曲线。有人建议,肝星状细胞的快速动员管理g - csf的几分钟内认为,大部分肝星状细胞必须非常接近血管( 61年, 62年]。最近,基尔和他的同事发现了一组标记称为信号淋巴细胞活化分子(大满贯)家庭标记包括CD150 CD244,和CD48因子之间的差异表达小鼠的造血干细胞和祖细胞亚( 63年]。最不成熟的肝星状细胞可以精确地确定为CD150 + 已经 ,CD244 - - - - - - 已经 ,CD48因子 - - - - - - 已经 ,允许可靠的肝星状细胞在骨髓内成像(第一次 31日, 63年]。引人注目的是,他们发现,大约60%的肝星状细胞中定义这种方式是接触血窦内皮细胞,然而,只有大约20%被发现在骨内膜的表面。整体只有10%的总骨髓有核细胞被发现在正弦信号内皮,表明3年来肝星状细胞的选择性浓缩在这一领域。虽然这些结果指向一个不同的血管适合肝星状细胞在骨髓内,几乎所有的肝星状细胞(92 - 95%)还发现在5从正弦信号内皮细胞直径。因此,它仍然可能也影响肝星状细胞在骨内膜血管细胞( 31日]。

网状细胞是一群坐落在正弦信号的细胞内皮和很重要的导航和本地化肝星状细胞在骨髓内。这些细胞最近被证明是高分泌腺的SDF-1 (CXCL12),结果一直叫CXCL12丰富的网状(汽车)细胞 64年]。通过使用免疫组织化学的分析CXCL12-GFP把小鼠的骨髓,Sugiyama和他的同事们已经表明,几乎所有(97%)的肝星状细胞在骨髓内被本地化汽车电池。有趣的是,100%的肝星状细胞位于骨内膜也位于汽车电池。这些数据表明,汽车导航的细胞是至关重要的肝星状细胞在血管和骨内膜的壁龛和基尔的数据和他的同事们一起,表明功能有可能只是一个类骨髓的利基。

进一步的数据从Omatsu et al。(2010)表明,汽车电池是重要的在支持肝星状细胞的增殖/祖细胞选择性消融的汽车电池导致循环祖细胞数量的减少,和增强肝星状细胞在骨髓的静止 65年]。以及这车细胞被发现是高proproliferative细胞因子的分泌腺干细胞因子(SCF),和那辆车细胞消融导致减少自洽场的水平( 65年]。作者继续表明,汽车表达脂肪形成的细胞和成骨的基因,可以分化成脂肪细胞和成骨细胞 体外。这些数据表明,汽车是一种adipo-osteogenic祖细胞来源于间充质干细胞( 65年]。间充质干细胞(MSC)于1991年提出的一个术语Caplan [ 66年)来描述多功能骨髓基质细胞群,欧文和Friedenstein演示了在1960年代和1970年代,能够进行成骨细胞的分化,形成骨( 67年]。msc是否真正代表一个干细胞的自我更新能力和multipotency单个细胞的基础上并不是证明 在活的有机体内( 68年]。然而,他们的参与支持血管HSC利基是更好的建立,特别是CD146 + 已经 的皮下层细胞中发现的正弦曲线( 69年]。来源于CD146的骨头 + 已经 细胞能够分化 在体外多个血统形成成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞,被认为是msc的特征( 70年),但只有CD146 + 已经 细胞(而不是其他MSC-like人口)最后证明和无性繁殖系地概括造血微环境和合成骨移植heterotopically [ 69年]。肝星状细胞也更好的支持 在体外通过msc来源于骨髓msc来自其他组织,例如从脂肪组织 71年]。CD146 + 已经 骨髓细胞表达支持肝星状细胞的多种因素,包括Jagged-1 N钙粘蛋白,干细胞因子(SCF),和SDF-1 [ 69年]。

巨核细胞参与调节造血作用有牵涉,因为老鼠与降低成熟的巨核细胞和血小板有其他造血的缺陷如贫血,骨髓纤维化( 72年, 73年]。然而,巨核细胞的贡献在调节肝星状细胞通过直接或间接的机制了解甚少。巨核细胞位于接近正弦内皮细胞在血管周的环境中( 74年, 75年),和数据也表明,他们与骨内膜的利基。巨核细胞和成骨细胞的共培养 在体外提高成骨细胞增殖,留学生,一种机制要求直接细胞接触( 76年- - - - - - 78年]。这些数据支持 在活的有机体内研究中,使用NF-E2基因敲除小鼠,巨核细胞的积累和增加骨量和骨母细胞( 76年, 79年]。Kacena和他的同事们( 80年从NF-E2)移植脾细胞 - - - - - - / - - - - - - 老鼠在辐照小鼠和4周后发现同样的巨核细胞的捐助NF-E2和成骨细胞的表型 - - - - - - / - - - - - - 老鼠。这些数据表明,增加骨量和骨母细胞NF-E2 - - - - - - / - - - - - - 老鼠是一种间接的特性,增加造成的巨核细胞( 80年]。

最近的数据表明,巨核细胞和血小板直接调节肝星状细胞的行为。肝星状细胞、巨核细胞及其前体表达Mpl传真照片的受体,促血小板生成素的名称表明,信号通过这个途径对于巨核细胞的分化和血小板的形成是必要的( 81年, 82年]。血清TPO水平反向与巨核细胞质量表明TPO水平调控的细胞可以占用和删除从循环通过Mpl传真照片 83年, 84年]。这引起了一个有趣的问题是否巨核细胞调节可用传真照片的水平,从而调节HSC静止。格拉夫和他的同事们( 85年从创造]调查这种可能性 myb和 p300突变小鼠导致巨核细胞和血小板的增加。正如所料,这些突变体血清TPO水平下降,在传真照片和一个引人注目的变化响应基因骨髓肝星状细胞。此外,作者发现这导致增加HSC骑自行车符合减少TPO水平。作者得出结论,TPO调节巨核细胞的分化,进而调节循环TPO水平和静止的肝星状细胞( 85年]。这种反馈机制可能是重要的维持内稳态期间受伤。例如,增加出血会导致血小板减少导致增加循环传真照片。不仅增加了传真照片可以驱动分化的巨核细胞的前体来取代失去的血小板,而且提高LT-HSCs防止干细胞疲惫的静止和保护未来的造血作用。这些数据提供了令人兴奋的新证据表明,肝星状细胞是由成熟的后代,这一过程已经研究很少,但很重要指导造血作用对成熟的细胞群的水平。

 5。一个成年人Haemangioblast的证据

肝星状细胞的关系和接近正弦内皮细胞引发的问题是否成年人haemangioblasts和haemogenic内皮细胞可以更新HSC在成人骨髓。在人类,CD34标记表示肝星状细胞和内皮祖细胞的数量。肝星状细胞和内皮祖细胞CD34进一步丰富 + 已经 和血管内皮生长因子受体2 (KDR + 已经 )人口,而肝星状细胞CD34内被发现 + 已经 / KDR - - - - - - 已经 分数( 86年]。佩洛西和他的同事使用限制稀释分析显示5%的细胞CD34 + 已经 / KDR + 已经 分数可能引起造血的和内皮血统,表明haemangioblast活动( 86年]。加上这个,有人建议,一些肝星状细胞表达CD34和白细胞CD45标记haemangioblast活动 体内,这些细胞的移植到老鼠导致donor-derived vascularisation [ 87年]。然而,小污染人口的移植内皮祖细胞不能完全排除在这项研究。支持这些研究调查慢性粒细胞白血病(CML),克隆恶性肿瘤引起的HSC隔间,特点是表达BCR: ABL融合基因。内皮细胞从CML患者发现表达BCR: ABL融合基因,这表明内皮细胞和肝星状细胞有一个共同的祖先 88年]。然而,成人骨髓内haemangioblasts利基的位置是未知的,以及它对HSC池更新的贡献。与胚胎,成年haemogenic内皮有可能引起肝星状细胞尚未发现。

 6。小生物活性的信号分子的作用在HSC利基

大部分的信号机制在骨髓微环境的研究集中在蛋白质分子如细胞因子、趋化因子、粘附分子,及其潜在的受体。然而,小非蛋白类花生酸等生物活性分子成为必不可少的信号介质调节HSC行为在利基。类花生酸是20国集团(g20)碳脂肪酸来自arachidonc酸,包括;环前列腺素,前列腺素、血栓素、内源性大麻素,白细胞三烯。类花生酸合成了多种细胞和有不同的影响 89年]。

前列腺素是最好的理解类花生酸,和前列腺素E2 (PGE2)是研究最多的调节HSC的行为。PGE2合成是一个两步的过程;COX-1和cox - 2酶花生四烯酸转化为前列腺素H2 (PGH2),进一步转化为PGE2的前列腺素合成酶。PGE2由流出分泌转运蛋白称为耐多药蛋白质(MDRP),它可以作为一个通过自分泌或旁分泌信号结合G-protein-coupled E前列腺素类(EP)受体。四个不同的EP PGE2的受体已确定(EP1 EP4) ( 90年),所有四个已经被证明是在小鼠和人类肝星状细胞( 91年]。证据表明,PGE2分泌各种细胞类型的骨髓中发现包括;成骨细胞( 92年- - - - - - 94年)、单核细胞/巨噬细胞( 95年, 96年),和正弦内皮细胞( 97年, 98年]。因此,PGE2可能会发现在骨内膜的和血管龛。

开创性的研究从北et al。 99年),化学遗传屏幕是用来识别重要因素调节HSC在斑马鱼胚胎形成。发现PGE2合成化学物质增加,如亚油酸、HSC数量也增加,同时COX抑制剂,如塞来昔布、HSC数量减少。同意屏幕,外源性使用稳定PGE2的导数,16日16-dimethyl-PGE2 (dmPGE2),增加了HSC在胚胎形成和增强辐照成年斑马鱼的造血的复苏。在小鼠模型中,与dmPGE2治疗肝星状细胞 在体外也增强了HSC重新繁衍能力后移植到老鼠辐照( 99年]。后续实验表明,PGE2信号增强HSC wnt信号与HSC增殖(增加有关 One hundred.]。其他人发现,PGE2生存素在肝星状细胞的表达增加,凋亡蛋白,增强了HSC生存以及发展通过细胞周期 91年]。此外,PGE2被发现增加对肝星状细胞趋化因子受体CXCR4的表达,从而提高迁移到SDF-1和归巢到骨髓 91年, 101年]。

尽管这些研究提供第一批诱人的证据在HSC利基PGE2的角色,令人惊讶的是知之甚少的参与其他类花生酸。数据显示,前列腺素D2 (PGD2),另一个PGH2的导数,是骨髓中的主要前列腺素( 102年肝星状细胞),但其影响仍然在很大程度上被知晓。白三烯的合成也被显示在骨髓( 103年),有证据表明,白细胞三烯可以刺激骨髓祖细胞增殖 在体外( 104年]。因此,进一步的研究需要阐明数组的小生物活性的作用的信号分子在HSC利基。

 7所示。在HSC利基缺氧的作用

以及细胞和其他因素,骨髓微环境,细分市场需要考虑的其他生理特征,缺氧是成为至关重要的调节HSC的行为。骨髓的氧气水平相差很大,灌注区域接近正弦曲线高度,而周围地区远骨内膜灌注差和缺氧。 在体外研究表明,生血作用增强了低氧含量的1%左右,提供启发性的证据,这可能是如此 在活的有机体内( 105年, 106年]。与这些数据协议,数学建模方法指出低氧环境对肝星状细胞在骨髓的位置 107年]。

直到最近,研究缺氧的骨髓受到其复杂的组织和难接近。Parmar和他的同事们2007 108年),使用赫斯特染料(DNA-intercalating染料容易被活细胞)的灌注在骨髓细胞群。小鼠静脉注射了赫斯特的脉冲,然后吸收到骨髓细胞用流式细胞仪测量。他们发现一个惊人的广泛的连续的赫斯特拍摄了可变性的1000倍。此外,细胞,占用最少的赫斯特展出HSC-like属性在长期文化启动化验和辐照小鼠移植频率最高 108年]。

温克勒et al。 109年)建立在上面的结果通过分析不仅赫斯特灌注,而且表达的细胞表面标记对肝星状细胞和更成熟的祖细胞。正如所料,他们发现最不成熟的肝星状细胞是赫斯特和负面的只有这些细胞能重建造血的系统串行传输实验( 109年]。因为只有休眠肝星状细胞是能够连续灌输( 110年),这表明肝星状细胞远离正弦信号灌注包含最有力和休眠肝星状细胞。作者还发现了一个表型相同(通过表面标记表达式)赫斯特的人口中细胞有能力重建造血作用只在主要接受者( 109年]。

协会更强肝星状细胞的缺氧环境中可能与保护活性氧(ROS)。当氧代谢,所以ROS作为副产品被释放,导致DNA损伤和蛋白质折叠,小姐已与衰老有关( 111年]。提升ROS的血液系统,通过建立ataxia-telangiectasia-mutated——(ATM)基因敲除小鼠,结果在进步骨髓衰竭( 112年]。与这些数据协议,肝星状细胞ROS水平较低的方法被证明能维持力量在串行移植实验,肝星状细胞ROS水平高(相比 113年]。除了造成细胞损伤,数据表明,活性氧激活P38 MAPK通路,降低粘附分子表达和增强了细胞周期进程 112年, 114年, 115年]。总的来说,这些数据表明,在骨内膜的利基保护肝星状细胞对缺氧ROS-induced损伤,同时保持niche-HSC交互和静止。这是必要的,以维持造血干细胞自我更新能力和防止干细胞疲惫,而较高的含氧量血管利基可能促进祖细胞增殖。

 8。结束语

超过30年的研究发现了一个惊人的复杂阵列的信号在骨髓,微妙的平衡决定肝星状细胞的行为。不同的骨内膜的血管环境已确定,一般来说骨内膜的利基支持静肝星状细胞,而血管利基促进更成熟的祖细胞的增殖。然而,即使肝星状细胞在骨内膜驻留在5细胞直径的正弦曲线( 31日),几乎所有的骨内膜的肝星状细胞是毗邻汽车与正弦信号相关的内皮细胞( 64年]。除了这些之外,骨内膜的利基无法保持足够的造血作用在小鼠血管利基已损坏( 60),支持积累数据描述之间的串扰和重叠细胞这两个隔间。因此,这些数据显示,骨内膜的/血管两个细分市场假说是太基本可能应该被认为是一个利基的立地(图 1)。新技术的出现,现在允许利基在三维空间的研究和实时无疑会加速这个问题的解决方案( 116年, 117年]。即便如此,仍有许多了解HSC利基与新途径,包括成熟细胞的作用指导造血作用对生物需要,小生物活性分子在肝星状细胞的影响,和功能的成人haemangioblasts补充HSC池。

骨内膜的立地和血管龛位的一个利基。肝星状细胞位于骨内膜更静,更有自我更新能力由于各种细胞因子、粘附分子,和缺氧。肝星状细胞位于接近正弦信号内皮减少了自我更新能力和循环更快,由于更高的氧含量和自洽场。然而,几乎所有的肝星状细胞存在相邻车和接近正弦信号内皮细胞。血管细胞利基与细胞的骨内膜的利基,沟通的微妙的平衡因素从这些立地控制肝星状细胞的行为。

获得的知识从研究HSC利基对健康和疾病有着重要的影响。脐带血的使用成人肝星状细胞治疗疾病阻碍了他们的相对较小的数字和扩张技术的缺点 体外文化系统。进一步了解的因素参与调节肝星状细胞的自我更新和增殖,将允许这些模仿 在体外,从而提高高碳钢在移植之前的扩张。在硬币的另一面,静止的进展干细胞(lsc)呈现他们在很大程度上对目前的化疗药物,导致疾病复发。理解各种因素调节HSC静止,因此这些信号是如何在白血病摄动重要支持疗法根除lsc的未来发展。

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