SCI 干细胞国际 1687 - 9678 SAGE-Hindawi访问研究 259461年 10.4061 / 2010/259461 259461年 评论文章 干细胞治疗肝脏疾病:艺术和新的视角 Piscaglia 安娜奇亚拉 Campanale Mariachiara Gasbarrini 安东尼奥 Gasbarrini 乔凡尼 荣格 金吃晚饭 “胃肠和肝脏干细胞研究集团”(GILSteR) 内科 Gemelli医院 罗马天主教大学 宽广的a . Gemelli 8 - 00168罗马 意大利 unicatt.it 2010年 20. 07年 2010年 2010年 27 05年 2010年 04 07年 2010年 2010年 版权©2010年安娜Chiara Piscaglia et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

全球数以百万计的患者患有终末期肝脏疾病,唯一的治疗治疗是肝移植(OLT)。鉴于供体器官短缺,替代OLT评估,包括细胞疗法。肝细胞移植一直试图治愈肝脏代谢紊乱和终末期肝脏疾病。其疗效的评价是复杂的人类肝细胞的短缺及其困难的扩张和低温贮藏。细胞生物学的最新进展已经导致“的概念 再生医学”,基于干细胞的治疗潜力(SCs)。不同类型的SCs理论上符合肝细胞替换。这些包括胚胎和胎儿SCs,诱导多能细胞,附件SCs,内生肝脏SCs,成人SCs和肝外。本文的目的是批判性分析的可能来源SCs适合肝重新和已发表的临床试验的结果直到现在。

 1。细胞治疗肝脏疾病

肝脏病理影响全世界数以百万计的患者。肝病最常见的原因是慢性丙型肝炎和B,酗酒,非酒精性脂肪肝疾病,自身免疫性和药物引起的肝疾病。这些条件是可以预防或治疗,但如果不是,他们会导致进行性肝损伤,最终肝纤维化和肝硬化,门脉高压,肝功能衰竭,和,在某些情况下,癌症。目前在美国有超过500万人患有终末期肝脏疾病,唯一的治疗治疗是肝移植(OLT)。超过5000个肝移植在美国每年执行(包括超过500儿童)。大约有20000人在等待肝移植,但只有每年进行7000例移植和每年多达1500个病人死在候补名单( 1]。

鉴于供体器官短缺,各种替代OLT已经评估,如将肝脏和相关的活体供肝移植。这些程序仍然供体短缺的限制,高成本,终身免疫抑制治疗,他们都需要 2, 3]。因此,发展的细胞疗法治疗终末期肝脏疾病是全世界目前正在接受调查。可以被定义为一个细胞治疗 “活细胞恢复的使用、维护或增强组织和器官功能”( 4]。细胞治疗肝脏病学OLT相比有许多潜在的优势,自可移植的细胞可以(1) 在体外扩展和低温贮藏,废除器官短缺的限制;(2)转基因,纠正先天性代谢异常;(3)冷冻保存以供将来使用;(4)注入没有大手术;(5)从同一个病人,避免被拒绝的风险,需要终身免疫抑制( 5]。

一个可能的细胞疗法源恢复肝脏功能质量是由成人肝细胞,代表一个特别有吸引力的工具,因为它们是成熟和功能齐全的肝细胞。自从第一次成功的肝细胞移植Crigler-Najjar综合症的一种啮齿动物模型,许多的临床前研究和临床应用这种技术已经治愈肝脏代谢紊乱和终末期肝脏疾病( 6]。在大多数情况下,肝细胞移植能够授予临床改善长达12个月( 7]。肝衰竭患者,hepatocyte-based疗法还包括使用人类或猪的肝细胞在生物人工肝装置( 8]。尽管有一些令人鼓舞的成果,这些研究的解释是由于有限的数量和异质性的病人,缺乏控制,各种实验设计,结果参数,和后续的持续时间。肝细胞移植的疗效的评价和生物人工肝支持系统是人类肝细胞的短缺进一步复杂化。事实上,道德很难将尸体肝脏分配给这些实验协议,仍有很多人死在OLT候补名单。此外,主要培养肝细胞难以扩大 在体外冻融过程和冻存细胞很容易损坏。因此,替代方案正在检查在肝细胞疗法领域。其中,特别感兴趣的是所谓的 “再生医学”基于干细胞的治疗潜力(SCs) [ 5, 9]。

SCs是未分化的细胞,能够产生不同的成熟的后代和自我更新,通过交替的对称和不对称的分裂。SCs存在于所有多细胞生物组织《创世纪》中发挥核心作用,再生,和体内平衡,通过提供新的元素增加预处理和产后期间组织大规模增长,通过替换衰老细胞损失或损害( 10, 11]。SCs具备潜力的层次结构:从受精卵的全能性和它的直接后代,胚胎干细胞的多能性(的ESCs),组织的多/ unipotency成人SCs(对asc)。后者坚持终末分化组织,允许他们的更新和再生 12- - - - - - 15]。SCs colocalize与支持细胞在生理上有限的和专门的微环境,或“ 利基市场”,不同性质和位置根据组织类型( 16]。互惠SCs及其微环境之间的相互作用,通过信息和cell-matrix连接以及可溶性因子的分泌,影响SC的行为( 17, 18]。

SCs已经离开板凳上,到达床边,尽管一个不完整的知识的遗传控制程序驱动他们的命运和可塑性 5]。在肝脏病学,第一个尝试SC基础研究转化为新的临床策略。本综述的目的是总结艺术的状态在肝脏病学SC-based疗法。特别是,我们将讨论可能的来源的SCs适合肝重新将突出的好处和这些新工具的潜在风险治疗肝脏疾病。

 2。胚胎、胎儿和附件干细胞 2.1。胚胎和胎儿肝干细胞

ESCs及其衍生物可能构成一个容易获得大量的移植细胞来源再生治疗。ESCs多能细胞来源于囊胚的内细胞团,可以生成任何分化表型的三个主要胚芽层(内胚层、中胚层和外胚层),以及生殖细胞( 15]。ESCs可以无限期地保持未分化状态,尽管他们似乎在文化发展核型异常长时间( 5]。ESCs已经证明可以区分 在体外向肝家族通过简单的因素,防止其分化,通过接触和/或适当的生长因子,在他处( 7, 19]。此外,在几个动物模型的肝脏疾病,ESC-derived hepatocyte-like细胞能够在受伤的肝脏和功能成熟肝细胞( 7, 19]。胎儿肝脏SCs,也叫“ hepatoblasts”时,出现肝内胚层已指定,肝脏芽正在增长。Hepatoblasts bipotent,能够引起肝细胞和胆管细胞,coexpress胆汁和hepatocytic标记,如白蛋白、甲胎蛋白(AFP),和CK19。研究在不同生物模型揭示了进化保守感应信号和转录因子网络,引起肝脏SCs的分化,他处( 19]。小鼠hepatoblast细胞系建立了各种研究团体和他们的能力,肝移植动物模型已经被广泛证明,作为讨论的其他地方 20.]。ESCs相比成人肝脏,和胎儿肝脏SCs被认为是高度增殖、免疫原性和抗低温贮藏。然而,伦理问题和免疫排斥和畸胎瘤的可能性/畸胎癌形成的接受者解释为什么使用目前保留的临床前研究( 21]。

 2.2。诱导多能干细胞

最近描述了诱导多能干细胞(入侵)可能规避相关的伦理问题和排斥的风险胚胎和胎儿肝脏SCs。的确,入侵防御被强迫使SCs源自体细胞表达重组因子(Oct3/4和Sox2 Klf4或Nanog和Lin28)。理论上,入侵防御可以获得相同的病人和用于组织替换或基因疗法。目前尚不清楚如何精确已知的肝细胞正常发育信号必须策划项目,但具体的研究激活信号通路及其在胚胎发生将cross-regulatory交互信息。肝发展从入侵的第一步是确定的内胚层的感应通过激活素a进一步治疗BMP-4和bFGF细胞可以直接向肝血统( 19]。如今,iPS-based细胞疗法应用于几个动物模型的病态,令人鼓舞的结果,人类“诱导多能性”细胞被证明拥有hepatocyte-lineage分化的潜在与ESCs [ 22]。即使仍然存在一些限制(即。,the potential for teratoma formation), iPS-derived hepatocytes are a very promising population for cell therapies in hepatology.

 2.3。附件的干细胞

另一个前景看好的来源在肝脏病学SC-based治疗可能是由细胞从胎盘/ cordonal建立组织,似乎并不形成畸胎瘤或畸胎癌在人类中,对asc和有较高的增殖和分化潜能。几项研究表明脐带及脐带血,胎盘和羊水是一个方便的多功能SCs来源,这可能是现成的移植,或进一步扩张和操纵细胞疗法(之前 18, 23]。这些细胞可以广泛扩展而失去效力,有一个广泛的分化的潜力,因为他们可以产生后代的生殖三层。这些多功能附件SCs可以被迫分化成hepatocyte-like细胞 在体外和肝脏的重新有能力 在活的有机体内,在移植动物模型 7, 24]。我们证明了人类脐带血SCs能够在肝脏和分化成肝细胞急性毒性肝损伤后在NOD / SCID小鼠和免疫活性的大鼠( 25, 26]。此外,微阵列分析让我们基因的识别的调制强烈与更有效的肝脏修复的过程,SC注射后,证明这些细胞能力的积极影响肝脏微环境,提高内生肝再生过程( 27]。脐带血SCs的可塑性和可访问性的理由脐带血的创建单位银行,这些细胞可以收集和存储以供将来使用。

 3所示。内源性成人肝干细胞/祖细胞

这些发生在产后肝再生过程并行发展,涉及人群的SCs和祖细胞可以被解剖,抗原,生化资料( 28]。特别是,肝脏有一个广泛的再生潜力应对实质损失,主要由成熟的肝细胞,获得可重新进入细胞周期恢复肝脏质量。后,这是一种非常有效的系统和2/3部分肝切除术(PH)老鼠,肝细胞扩散和cholangiocytes,其次是星状和内皮细胞,可以再生遗迹原始质量在不到两周( 29日]。然而,当肝细胞的复制能力由先进的慢性损伤实验抑制或受损,肝脏再生仍然可以通过激活,扩张,和分化的所谓的“ 肝祖/干细胞”。这些细胞被认为是负责人类ductular反应,对应于椭圆形细胞激活特定的啮齿动物模型的肝损伤( 30.]。

术语“ 椭圆形细胞”(OCs)介绍了描述小与椭圆形的细胞核增殖细胞中观察到大鼠肝脏后某些致癌方案( 17, 31日, 32]。口服避孕药是一种极其异类人群,包括各种分数不同具备干细胞的潜力,根据实验协议和动物模型在调查中( 33]。OCs bipotent(能够引起cholangiocytes和肝细胞)和coexpress胆汁hepatocytic标记,如CK19、甲胎蛋白,白蛋白( 34]。在过去的三十年,几项研究已经描述了隔离、文化差异化 在活的有机体内移植肝的口服避孕药。各种各样的表面antigens-including OV6, CD44, EpCAM和造血标记(即。,CD34, CD133, c-kit)—have been used to identify and isolate OCs, as reviewed elsewhere [ 5, 28, 35]。最近,Grompe集团已经生成一个新的收藏的单克隆抗体与酶分散nonparenchymal费舍尔老鼠的免疫细胞从成年老鼠的肝脏处理3,5-diethoxycarbonyl-1, 4-dihydrocollidine,产生细胞表面活性试剂更具体的椭圆形细胞反应。微分活动观察对正常肝细胞和不同阶段的椭圆形细胞激活,表明潜在效用祖细胞识别( 36]。最近,Kamiya CD133等人能够丰富和文化+/ CD13+/ CD49f+bipotent从noninjured产后肝脏祖细胞 37),而Sackett等人提出了有翼的螺旋转录因子Foxl1作为一个潜在的商务在老鼠身上的标志( 38]。

在人类中,商务代表的是相对应的 中间肝胆的细胞,或 ductular肝细胞,或 肝祖细胞(手持电脑),可以看到在一些hepatopaties,如慢性胆汁淤积,submassive坏死,酒精性肝病,灶结节性增生,肝移植失败( 39]。在这样的条件下,中间体肝SCs和hepatoblasts hepatoblasts和成人之间实质是观察和放大的一个或两个多能细胞亚种群可能发生( 28]。频繁触发ductular反应是存在的慢性损伤,导致肝细胞衰老。像OCs,手持电脑bipotent, coexpress胆汁和hepatocytic标记,也表达造血祖细胞抗原( 40, 41]。在过去的年,许多研究已经发表在隔离,表征和分化的假定的肝脏祖细胞从人类肝脏,但特定的识别标记的手持电脑等待进一步的调查( 5, 33, 37, 42- - - - - - 44]。

总的来说,商务/手持电脑是否满足标准被认为是真正的lsc仍然是有争议的。一些作者认为,口服避孕药和手持电脑可能代表的细胞来源于更原始的LSC [ 32]。鉴于独特识别LSC标记的难度,建议考虑 阀杆- - - - - - cellness作为一个函数,而不是一个实体:标记居民SCs基于他们的沉默可能区分真正的SCs快速分裂衍生品( 5]。通过使用一个label-retention化验后acetaminophen-induced在小鼠肝损伤,Kuwahara等人发现4可能LSC人口( 45]:(a)复制肝细胞实质/基质界面;运河的细胞(b) ductular郝林(正);(c) cholangiocytes intralobular胆管;和(d)的导管 空细胞(缺乏hepatocytic和胆道标记)。不对称分裂细胞填充这些网站可能代表某种形式的血统LSC人口中层次结构:导管空细胞可能产生正的cytokeratin-positive细胞,进而产生intraductular细胞和导管hepatocyte-like细胞( 46]。最近,De Alwis等人已经证明,再生肝细胞出现正从LSC人口向外转移到肝实质,如 流肝假说。有趣的是,这一观点似乎表明,LSC人口也积极健康的肝脏,导致肝营业额( 47]。总之,LSC参与肝脏修复可能是更复杂的比正常器官和细胞快速周转和多个肝细胞的数量会随着LSC函数,根据严重程度,受伤的位置和长期性。

具备干细胞的存在多个肝细胞的数量可能意味着多个LSC利基市场的存在,可以激活取决于损伤的机制和位置( 45, 46]。大概,受损的肝脏释放分子刺激激活OCs /手持电脑和调解他们的后续增殖,迁移和分化为成熟肝表型。,大量的生长因子和细胞因子调节各种商务/手持电脑响应阶段的描述,包括自洽场,HGF, EGF、FGF,刺猬和Wnt信号通路,SDF-1 / CXCR4轴、肿瘤坏死因子、白细胞介素- 6、干扰素、转化生长因子、转化生长因子等弱的细胞凋亡抑制剂(调整) 48, 49]。值得注意的,商务/手持电脑HGF的反应 通过之外和潜在的自分泌环是,EGF、FGF表达的模式类似肝细胞在肝脏再生,尽管肝细胞和lsc不倾向于扩散同时。这可能是由于细分市场内的炎症细胞的调节作用,产生一系列细胞因子和趋化因子(如调整,及和INF-gamma),可能会影响LSC响应( 50]。另一个分子的日益增长的兴趣在肝脏再生是粒细胞集落刺激因子(g - csf),一个细胞因子参与调节造血干细胞(hsc)动员骨髓(BM)进入外周血( 51]。在过去的十年中,一些研究已经表明,g - csf可有效地动员BM细胞导致肝脏修复( 5, 51]。在2007年,我们阐明双g - csf的作用机制在OC-mediated在大鼠肝再生:g - csf能够有助于肝脏修复BM-derived肝脏重新增加 (见下页)也通过激活内源性OCs,表达g - csf受体(G-CSFR) [ 52]。G-CSFR后续的upregulation g - csf政府最近观察small-for-size肝脏模型,证实了直接受体介导g - csf对肝实质的影响( 53]。这些数据扩展的知识有关的光谱行为g - csf对asc ( 51, 52]。事实上,它已经表明,g - csf及其受体广泛存在于神经元和成人神经干细胞。这个表达式是引起缺血,抵消损伤后神经元变性和有助于长期的可塑性。同样,g - csf政府在小鼠心肌梗死后诱发G-CSFR表达式在心肌细胞和心脏重塑的预防。

总之,尽管努力的描述人类LSC和利基市场,鉴于可能用于细胞疗法,推动LSC命运和微环境因素LSC本身需要意义明确的定义之前,尝试任何临床应用。内生lsc的识别和信号控制其增殖和分化成熟肝细胞的发展可能导致临床可行的方法诱导肝脏重新从这些内源性细胞和/或允许成熟肝细胞的干细胞/祖细胞 在体外和 在活的有机体内。

 4所示。肝外成人干细胞肝原性的潜力

肝再生主要是一个内生的过程,由肝细胞和居民肝干细胞/祖细胞。然而,人们已经观察到某些人群对asc肝外转移到肝脏和可能导致其重新和营业额 5]。一个特别显示了高度的可塑性骨髓干细胞(bmsc),从而引起广泛的表型,包括hepatocyte-like细胞。自1999年彼得森等人的开创性研究[ 54),大量的报道和评论发表在BM贡献肝脏再生,经常与矛盾的结论 23, 55, 56]。人们普遍同意,lsc BM代表一个可能的来源,即使殖民的频率,在缺乏一个强大的选择压力,很低,不太可能足够了 本身对肝的重新达到一个重要的贡献。然而,少数BM-derived细胞做嫁接可能发挥重要作用在调节肝脏干细胞利基中的内源性修复机制( 5, 27, 57]。正如彼得森和清楚地证明了我们组在2007年,伴着可能会或可能不会发挥重要作用在肝脏再生,根据实验设置( 58]。已经引用模型的基础上传承LSC人口中层次结构( 46),我们可以假定导管空的细胞可以至少部分来自肝外SCs BM的起源,然后产生ductular寇的细胞。反过来,这些细胞可以分化成intraductular细胞和导管hepatocyte-like细胞。

关于BMSC可塑性的机制,在移植BMSC可能transdifferentiate成薄壁组织的细胞或与居民融合细胞在宿主组织。融合现象bmsc与其他细胞类型之间(即。,Purkinjie cells, cardiomyocytes and hepatocytes) have been shown both 在体外和 在活的有机体内( 5]。细胞融合是一种生理现象,在某些地区,如肝脏和肌肉,它可能会或可能不会在SC可塑性发挥突出的作用,根据损伤模型和主机表型( 59]。它也已经证明,融合和分化转移可以共存,产生治疗有益的结果 60, 61年]。

为了启动BM响应,受伤的肝脏必须信号响应细胞类型。一个关键的角色在BMSC招聘是由SDF-1扮演。BM-derived liver-committed SCs表达SDF-1受体(CXCR4)存在于外周血,并可能在受损肝脏遵循SDF-1梯度( 62年, 63年]。其他分子受伤肝分泌的环境有助于BMSC招聘和归巢到肝脏的肝细胞生长因子(HGF),一些纤维化介质,如矩阵metalloproteinase-9 (MMP9)和g - csf ( 64年- - - - - - 66年]。的附着力和保留机制bmsc对人体肝脏隔间只有部分阐明( 67年]。

成人BM包含两个主要的数量对asc能够转换成肝细胞,通过融合或分化转移:造血SCs (hsc)和间充质干细胞(msc)。

肝星状细胞是负责血液细胞的更新,也可以从脐带血分离和外周血。人们普遍认为人类最原始的和长期的肝星状细胞是CD133的表达、Thy1 (CD90)和VEGFR2和变量CD34的表达CD38 [ 68年]。BM-resident肝星状细胞可以动员到外周血在特定刺激g - csf(如组织损伤或管理 5]。动员肝星状细胞可以征服extramedullar网站和参与他们的再生,通过促进免疫反应和/或对asc transdifferentiating到内周组织( 5, 18, 62年]。

msc,也叫做 间质干细胞,间叶细胞祖细胞,间充质基质细胞,克隆形成unit-fibroblastic细胞,贴壁细胞是高度增殖,驻留在一个血管周的BM利基和血管壁内大多数器官( 69年]。许多研究已经证明,msc能够分化成多种中胚层细胞谱系(内层,成骨细胞,脂肪细胞,细胞和心肌细胞),以及nonmesodermal细胞(如肝细胞和神经元),这取决于他们居住的微环境( 70年]。msc可能成为比肝星状细胞更适合SC-based疗法的来源,因为他们的免疫特性:msc在移植免疫原性较低,可以诱导( 71年]。此外,msc显示最高的肝再生潜力与其他BM相比细胞亚群在肝脏损伤的动物模型 72年]。

最近发现了SC的人口在大英博物馆,所谓的 多功能成年祖细胞(MAPCs),似乎被赋予了一个令人印象深刻的可塑性和显示肝脏分化潜力在文化和动物模型( 57]。这些细胞可能与肝星状细胞或copurify msc和污染这些细胞群进行肝脏的重新研究。根据这一假设,而不是一种liver-committed SCs, BM可以作为隐藏的再循环多能SCs可能沉积在早期发育在BM和可能来源组织/器官再生( 62年, 73年]。因此,目前的肝星状细胞和msc的区别可能会变得过时,鉴于这些不同的异质性和可能的重叠BMSC人群,这可能共享一个共同的 茎cellness核心( 5]。

关闭评论,值得注意的是,据报道,脂肪组织的丰富来源方便msc ( 脂肪组织基质细胞、电视)肝分化的能力 在体外和 在活的有机体内( 74年, 75年]。电视BM-MSCs相似的表面抗原标志形象和分化潜能,和电视报道施加一个更高的增殖能力 在体外( 76年, 77年]。我们最近实现电视的肝原性的转换,使用一个两步协议顺序添加生长因子。为了理解参与电视肝分化转移的分子事件,全基因组表达谱ATSC-derived hepatocyte-like细胞 与未分化的电视比较。我们确定了几个目标,描绘了众多的生物功能由肝脏,包括蛋白质代谢,先天免疫反应调节、和生物降解的有毒化合物。此外,我们表明,电视分化成hepatocyte-like细胞可能由mesenchymal-to-epithelial过渡( 78年]。

总体而言,尽管不完全知识的生物属性,肝星状细胞的可塑性和可访问性和msc对asc BM和脂肪组织呈现这些再生医学的一个有吸引力的工具。

 5。干细胞治疗在肝脏病学

正如前面讨论的,不同类型的SCs与肝分化可能替代理论上符合肝细胞。入侵防御,这些包括ESCs hepatoblasts,附件SCs,和成人SCs,这样的手持电脑,肝星状细胞,msc。尽管令人鼓舞的结果 在体外,使用hepatocyte-like细胞来源于这些干细胞/祖细胞群仍局限于临床前研究,考虑到稀缺的修复功能和,到目前为止,强肝的缺乏证据的重新在动物模型水平。如今,最有前途的来源SC-based疗法是由intraportal或肝内注入新鲜的孤立 在体外扩大肝星状细胞( 79年]。另一个吸引人的选择是由政府动员/增殖剂,如g - csf能够增强造血干细胞动员到外周血和促进内生LSC激活( 5]。g - csf政府也可以起到有益的免疫调节作用在肝脏衰竭,因为它可以扭转中性粒细胞缺陷和的状态 免疫瘫痪与严重肝功能不全( 49, 50, 80年]。

5.1。骨髓干细胞移植

bmsc似乎生理参与了人类的肝脏修复。CD34的自发动员+细胞已经被报道在原发性肝癌患者肝切除后或转移 81年]。同样,CD133的百分比显著增加+细胞被发现血液样本的格尔等人的健康生活肝脏捐助者和进一步 在体外调查表明,调动细胞确实是肝脏承诺( 82年]。最近,同一作者观察到肝硬化与断断续续动员各种人群的liver-committed假定的BM起源的细胞进入循环( 83年]。

在肝脏病学bmsc的可能的治疗利益首先在2005年调查:intraportal CD133的自体移植+bmsc肝癌患者接受门户栓塞前广泛肝切除(LR)取得了一些临床改善( 84年]。两年后也获得了类似的调查结果由福斯特等人得出的结论是,在肝脏恶性病变患者门静脉栓塞和CD133的组合+BMSC政府增加肝再生的程度相比,独自栓塞( 85年]。在9肝硬化患者,接受门静脉注入无序自体bmsc,改善儿童得分和白蛋白水平报道( 86年]。最近,显著增加肝功能postLR已经被记载在肝硬化和肝细胞癌患者自体BMSC移植后手术前( 87年]。到目前为止,只有一个负面的结果关于BMSC-therapies终末期肝脏疾病的报道:在一个大酒店的临床试验在失代偿肝硬化患者中,自体CD34的注入+BM细胞通过肝动脉在改善肝功能(不安全的和无效的 88年]。

 5.2。循环造血干细胞动员、收集和再输注

其他SC-based疗法在肝脏病学基于集合从外周血leukapheresis循环肝星状细胞和随后的再输注,g - csf动员的管理。的可行性、安全性和模式的BMSC与g - csf动员患者肝硬化已经影响评估( 89年]。Yannaki等人描述提高动员CD34的注入+细胞在一个标准的g - csf方案在两个病人。过程是安全,耐受性良好,与持续改进相关疾病的临床过程中跟进(1个月) 90年]。一个重要生化和组织病理学的改进是通过intraportal动员CD34+bmsc g - csf后暴露于一个病人受到药物引起急性肝衰竭( 91年]。大酒店在临床试验对5例急性慢性肝功能衰竭,g - csf管理,其次是收集和intraportal或肝内循环CD34的再输注+细胞,导致肝脏功能的改善超过50%的情况下,没有明显的副作用在后续的60天 92年]。相同的患者则长达18个月的监控:短期和长期的过程是安全的,没有肿瘤形成和有利影响持续了大约12个月( 93年]。最近,在9酒精肝硬化患者,肝动脉的再输注CD34 + BM-derived细胞,g - csf动员和后收集 在体外扩大,同时,产生临床和生化改善( 94年]。在另一个试验中,共有40与乙型肝炎病毒有关的肝硬化患者被随机分配接受g - csf单独或结合leukapheresis再输注的外周血单核细胞进入肝动脉。在6个月的随访中,显著地提高生化和临床观察两组,即使受试者接受g - csf +SC注入了更大的和更持久的有利影响 95年]。

 5.3。g - csf治疗

鉴于其在肝再生有益的作用,g - csf仅被用于人类治疗终末期肝脏疾病。盖亚等人治疗8患者受到严重的肝硬化5 g - csf μ 克/公斤报价三天:在所有患者治疗耐受良好8个月的随访,动员的bmsc coexpressing上皮干细胞标记(非常有名的 89年]。我们的团队管理的g - csf(5到15 microgr /公斤/天)为6天24严重肝硬化患者。这个过程是安全的,导致动员bmsc存在剂量依赖的相关性,但没有取得任何显著的临床改善( 96年]。同样,洛伦西尼等人治疗18 nondecompensated肝硬化患者g - csf,获得一个好的CD34+/ CD133+细胞动员,尽管缺乏临床改善( 97年]。Spahr等人最近出版的最大的随机试验,进行24酒精性肝硬化患者,随机分为标准治疗与g - csf或独自标准治疗。g - csf是安全的,能够动员CD34+细胞和提高胶质瘤;然而,这项研究是太小,关于生存和功效作任何评价。有趣的是,g - csf与HPC的感应扩散管理(7天内 98年]。

大部分的上述临床试验的共同限制,进行小组的患者,没有控制,并使用结果参数很容易受到偏见,因为他处( 5, 7, 23, 99年- - - - - - 103年]。总的来说,使用综合治疗终末期肝脏疾病有几个优点,如简单的可访问性,无限供应和没有被拒绝的风险或需要免疫抑制疗法,当自体的细胞。尽管如此,一些概念性问题仍然限制这种治疗方法在临床实践的扩散。

之前报道的临床前数据的基础上,细胞似乎促进肝脏再生微环境主要的调制,这很可能是暂时的。在这种情况下,多个治疗可能会被要求达到显著和持久的临床效果;技术问题需要解决,把表面抗原用于HSC净化,交货路线,注入细胞,注入的时机。

目前还不清楚是否与g - csf动员没有leukapheresis和再输注的肝星状细胞就足以获得重大的临床受益。此外,g - csf疗法需要标准化的剂量,时间,最终协会与其他细胞因子或干预措施。

细胞融合的可能性和移植细胞的恶性转化的风险,特别是如果 在体外pre-expanded再输注前,不能排除,处以仔细评估和更长的随访时间评估SC-based治疗的安全性和有效性。

伴着有可能分化成内皮细胞和成纤维细胞在肝脏,,因此,他们可能会产生profibrogenic效应( 57]。因此,强制检查的参与了SCs的重建肝nonparenchymal细胞。

直到可以正确回答这些问题,从基本的细胞生物学家通过强烈的协作努力,平移科学家和临床医生、SC-based治疗肝脏疾病应限于精心设计和充分的临床试验。

 6。结论

SCs是有前途的工具服务的再生医学治疗退行性疾病,先天性代谢和器官衰竭。在肝脏病学,第一个尝试SC基础研究转化为新的临床急性和慢性肝病的治疗策略。特别是,肝星状细胞移植和g - csf注入是一种有吸引力的选择治疗肝脏疾病的结束阶段,我们已经在诊所处理g - csf和移植肝星状细胞,血液和肿瘤疾病。现在,干细胞疗法的主要作用是作为移植的桥梁或作为一种维护患者不合格的大。尽管如此,关键方面需要进一步解决,包括长期安全,耐受性,和这些SC-based治疗功效,以及他们的致癌潜力。结果,首先要进行大的和精心设计的临床试验完全建立这种疗法的安全性和定义目标病人组与疗效评估标准化协议。

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