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PPAR

PPAR研究

1687 - 4765 1687 - 4757

Hindawi出版公司

10.1155 / 2014/491963

491963年

研究文章

TRPV1激活减弱高盐食源性通过PPAR -心脏肥大和纤维化<我talic> δUpregulation

高

冯

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香

² 陆

Zongshi

¹ 李

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¹ 朱

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甄城

¹ 朱

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2014年

24 7 2014年

2014年 24 04 2014年 20. 06 2014年 24 7 2014年

2014年

这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

高盐食源性心脏肥大和纤维化与活性氧增加生产。瞬时受体电位草酸类型1 (TRPV1),特定的辣椒素受体,发挥保护作用,心脏重构,导致心肌梗死和过氧物酶体proliferation-activated受体<我talic> δ(PPAR -<我talic> δ)代谢心肌重塑中发挥重要作用。然而,它仍然未知是否激活TRPV1能减轻心脏肥大和纤维化和相声TRPV1和PPAR -之间的影响<我talic> δ在抑制高盐diet-generated氧化应激。在这项研究中,高盐食源性心脏肥大和纤维化具有显著增强HW / BW %, LVEDD, LVESD、FS和EF减少,胶原沉积增加。这些改变是PPAR -差别与对这些<我talic> δUCP2的表达,upregulation伊诺生产,增加氧化/硝基酪氨酸的压力。这些不利影响的长期高盐饮食是由慢性减毒与辣椒素治疗。然而,这种效应TRPV1的辣椒素会缺席^−−/老鼠高盐饮食。我们的发现表明,长期食用辣椒素消费减弱长期高盐食源性心脏肥大和纤维化。这福利效应可能是由于TRPV1 upregulation PPAR -介导的<我talic> δ表达式。

1。介绍</t我tle> <p>心脏的左心室肥大是一种适应性反应,高血压和心血管疾病。此外,它是一个风险因素发展的心律失常和舒张功能不全和充血性心力衰竭的进展<xref ref-type="bibr" rid="B1"> 1</xref>]。增加临床和流行病学研究的证据表明,高盐饮食会引发高血压左心室肥厚的独立影响(<xref ref-type="bibr" rid="B2"> 2</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B3"> 3</xref>]。活性氧(ROS)生产升高达尔食盐过敏老鼠喂食高盐、发挥重要作用在心肌重塑和心脏衰竭,在某种程度上,其有害影响心肌收缩功能障碍和结构损伤<xref ref-type="bibr" rid="B4"> 4</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B5"> 5</xref>]。</p> <p>过氧物酶体proliferation-activated受体<我talic> δ</我talic>(PPAR -<我talic> δ</我talic>),表示无所不在地,心肌细胞的主要PPAR亚型。PPAR -<我talic> δ</我talic>最初充当调解人在心肌能量代谢,而且,最近,PPAR -<我talic> δ</我talic>找到减轻心脏肥大通过抑制NF -<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M1"> <mml:mrow> <mml:mi> κ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>B激活(<xref ref-type="bibr" rid="B6"> 6</xref>]。此外,PPAR -<我talic> δ</我talic>可以抑制氧化应激激活细胞凋亡在心肌细胞(<xref ref-type="bibr" rid="B7"> 7</xref>]。瞬时受体电位草酸类型1 (TRPV1)是一个非选择性阳离子通道,可以由其特定的受体激动剂激活,辣椒素,辣椒的辛辣成分(<xref ref-type="bibr" rid="B8"> 8</xref>]。我们先前的研究显示,食用辣椒素激活TRPV1改善endothelium-dependent血管舒张和调节血压的老鼠(<xref ref-type="bibr" rid="B9"> 9</xref>和避免高盐食源性高血压老鼠<xref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B11"> 11</xref>]。黄和他的同事报道,TRPV1在心脏重塑中起着保护作用,导致心肌梗塞(<xref ref-type="bibr" rid="B12"> 12</xref>]。然而,它仍然未知是否慢性激活TRPV1通过膳食辣椒素可以减弱引起的心肌肥大长期高盐饮食。基于这些,我们假设激活TRPV1辣椒素可以防止心脏损伤诱导氧化应激通过PPAR -<我talic> δ</我talic>upregulation。</p> </sec> <sec id="sec2"> <title>2。材料和方法</t我tle> <sec id="sec2.1"> <title>2.1。动物的准备</t我tle> <p>雄性C57BL / 6 j野生型(WT)和TRPV1-null (TRPV1<sup>−−/</sup>美国)小鼠(杰克逊实验室,MN)被安置在一个无菌动物设施和允许有水和食物随意。所有的动物都是受到控制的温度(22±1°C)和照明在6点到下午6点(灯)。老鼠被随机分组和美联储正盐饮食(NS,氯化钠0.5%体重),高盐饮食(HS,氯化钠8%体重),或高盐饮食+辣椒素(h +帽、8%氯化钠和0.01%按重量辣椒素)为1年。实验过程都是按照协议执行机构批准的动物保健和研究咨询委员会。</p> </sec> <sec id="sec2.2"> <title>2.2。细胞培养</t我tle> <p>胚胎rat-heart-derived H9c2细胞(细胞银行、中国科学院、上海、中国)在生长培养基中维护由10%胎牛血清的DMEM补充。镀H9c2细胞密度的5000细胞/厘米<sup>2</sup>并允许增殖生长介质。媒介改变了每2天。孵化后37°C在潮湿的空气(5%股份有限公司<sub>2</sub>和95%啊<sub>2</sub>附近),融合,H9c2细胞被剥夺了血清和孵化24小时前治疗。</p> </sec> <sec id="sec2.3"> <title>2.3。免疫荧光染色</t我tle> <p>H9c2细胞和心脏组织幻灯片从WT老鼠10%福尔马林固定在室温下60分钟,然后沐浴在2%过氧化氢甲醇解30分钟。TRPV1-specific抗体的细胞被孵化(Alomone,以色列)一夜之间在4°C和孵化与荧光dye-labeled二级抗体(ZSGB-BIO,中国)在室温下30分钟。图像是用eclipse TE2000-U尼康显微镜获得和分析与NIS-Elements成像软件(尼康、日本)。</p> </sec> <sec id="sec2.4"> <title>2.4。细胞内自由钙测定</t我tle> <p>H9c2细胞种植在玻璃罩与Fura-2加载(2<我talic> μ</我talic>mol / L)和0.025%普朗尼克f - 127在生理盐水溶液在室温下40分钟在黑暗中。(Ca<sup>2 +</sup>]<sub> <italic> 我</我talic></sub>彩色Fura-2 / AM和测量使用PTI荧光主系统(光子技术国际,伯明翰,新泽西,美国)。在510 nm发射荧光测定,与激发波长的340和380海里,在基线和与辣椒素刺激后要么有或没有与iRTX预处理(1<我talic> μ</我talic>米)为5分钟。</p> </sec> <sec id="sec2.5"> <title>2.5。超声心动图评估</t我tle> <p>超声心动图的所有动物进行1年的末尾使用飞利浦IE33(飞利浦医疗系统、安多弗MA)和L12-5 MHz相控阵探头。所有尺寸都是按照约定的超声心动图的美国社会,由相同的侦探被蒙蔽实验小组。的过程中,动物和1%戊巴比妥钠麻醉(80毫克/公斤体重,i.p),左心室舒张和收缩末期直径(LVEDD, LVESD resp)和LV后壁厚度测量(佩恩表的编制者)从midpapillary,极震区M-mode超声心动图获得的图像。LV分数的比例缩短(% FS)的收缩指数函数,计算了FS (%) = [(LVEDD - LVESD) / LVEDD]。LV质量是使用标准立方体公式来计算的,它假定一个球形LV几何根据公式:LV质量= 1.04 ((IVSd + LVEDD + LVPWd)<sup>3</sup>−(LVEDd)<sup>3</sup>),1.04是心肌的比重。这个词派生LV质量标准化的身体重量(LVW / BW) (<xref ref-type="bibr" rid="B13"> 13</xref>]。</p> </sec> <sec id="sec2.6"> <title>2.6。组织学分析</t我tle> <p>组织学分析使用标准技术。切除的心在PBS冲洗,在4%多聚甲醛固定16 h在4°C,和脱水在一系列的乙醇洗涤。样本随后清除在二甲苯和安装在石蜡。部分5<我talic> μ</我talic>米厚度剪切和苏木精和伊红染色分析组织形态学或与马森三色的染色分析胶原蛋白含量和纤维化<xref ref-type="bibr" rid="B14"> 14</xref>]。</p> </sec> <sec id="sec2.7"> <title>2.7。免疫印迹分析</t我tle> <p>细胞治疗与辣椒素(100海里)的存在与否iRTX (1<我talic> μ</我talic>米)前24小时总蛋白提取。组织是均质和细胞细胞溶解在高盐提取缓冲(0.5 mol / L三,NP-40 1%, 1% Triton x - 100, 1 g / L十二烷基硫酸钠,1.5 mol / L氯化钠,0.2 mol / L EDTA和0.01 mol / L EGTA)和0.2更易与L蛋白酶抑制剂,放在−20°C 20分钟,和离心机在4°C 000×12 g 20分钟去除不溶性材料。蛋白质浓度测定用直流分析工具包(Bio-Rad、大力神、钙、美国)。共有50个<我talic> μ</我talic>g蛋白的部分被解决SDS-polyacrylamide凝胶和electroblotted聚乙二烯二氟化物膜。转让后,膜被封锁在室温下4 h在阻止缓冲区(Bio-Rad)。接下来,一夜之间,膜被孵化与抗体在4°C TRPV1 (Alomone,以色列),PPAR -<我talic> δ</我talic>(美国)细胞信号UCP2(圣克鲁斯,美国),伊诺(细胞信号,美国),和GAPDH(圣克鲁斯,美国)。与二次孵化后抗体(ZSGB-BIO中国)在室温下2 h,增强化学发光的蛋白质检测和量化使用凝胶成像仪(Bio-Rad)医生2000。蛋白表达是内部控制GAPDH规范化。</p> </sec> <sec id="sec2.8"> <title>2.8。免疫组织化学的硝基酪氨酸</t我tle> <p>新孤立左心室是嵌入在组织冰冻化合物(10月组织Tek,费舍尔科学公司,纽约,美国),和标本切成5<我talic> μ</我talic>米部分覆盖幻灯片。免疫组织化学与兔子执行3-nitrotyrosine(微孔、英国)多克隆抗体(1:1000),使用diaminobenzidine作为发色体和核与苏木精复染色。图像是用eclipse TE2000-U尼康显微镜获得和分析与NIS-Elements成像软件(尼康、日本)<xref ref-type="bibr" rid="B15"> 15</xref>]。</p> </sec> <sec id="sec2.9"> <title>2.9。统计分析</t我tle> <p>数据表示为均值±SEM。统计组之间的差异被学生的评估<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M2"> <mml:mrow> <mml:mi> t</mml:mi> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>以及或单向方差分析Bonferroni的事后多重比较测试,是适当的。双面的<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M3"> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>值低于0.05被认为是具有统计学意义。</p> </sec> </sec> <sec id="sec3"> <title>3所示。结果</t我tle> <sec id="sec3.1"> <title>3.1。TRPV1表征在心脏肌肉和心肌细胞</t我tle> <p>在心脏肌肉和描述TRPV1 H9c2细胞,TRPV1的表达的免疫印迹检测刚从WT老鼠和培养分离出左心室H9c2细胞。分子质量的免疫印迹证实TRPV1 95 KDa,抗体识别TRPV1在左心室从WT老鼠和H9c2细胞,如图<xref ref-type="fig" rid="fig1a"> 1(一)</xref>。免疫荧光染色显示,TRPV1位于WT H9c2细胞和心脏组织的老鼠(图<xref ref-type="fig" rid="fig1b"> 1 (b)</xref>)。确定TRPV1通道在心肌细胞的功能,我们检测了细胞内自由钙离子浓度([Ca<sup>2 +</sup>]<sub> <italic> 我</我talic></sub>)。急性(Ca的辣椒素刺激导致显著增加<sup>2 +</sup>]<sub> <italic> 我</我talic></sub>在培养的心肌细胞(图<xref ref-type="fig" rid="fig1c"> 1 (c)</xref>)。抑制TRPV1的特定封锁命名5′-iodo-resiniferatoxin capsaicin-induced (Ca (iRTX)预防<sup>2 +</sup>]<sub> <italic> 我</我talic></sub>增加。这些结果表明,功能TRPV1存在于H9c2心脏肌肉细胞和老鼠。</p> <fig-group id="fig1"> <p>TRPV1在心肌和H9c2细胞的特征。(一)TRPV1蛋白质水平检测心肌和H9c2细胞。(b) TRPV1本地化WT H9c2细胞和心脏组织的小鼠和免疫荧光显示。TRPV1在绿色和细胞核染色用DAPI染色(蓝色)。图片是代表三个独立的实验。50条表示<我talic> μ</我talic>m。(c) Fura-2-loaded H9c2细胞被刺激通过增加辣椒素的浓度(0.1 -10<我talic> μ</我talic>mol / L)的存在与否TRPV1拮抗剂iRTX;值表示为均值±SEM从六个独立的实验。帽子:辣椒素。<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M4"> <mml:mmultiscripts> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mprescripts></mml:mprescripts> <mml:none></mml:none> <mml:mrow> <mml:mi> *</mml:mi> <mml:mi> *</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mmultiscripts> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.01</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>与帽(10<我talic> μ</我talic>mol / L)<sup># #</sup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M5"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.01</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>与帽(1<我talic> μ</我talic>mol / L)。</p> <fig id="fig1a"> <label>(一)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/ppar/2014/491963.fig.001a"></graphic> </fig> <fig id="fig1b"> <label>(b)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/ppar/2014/491963.fig.001b"></graphic> </fig> <fig id="fig1c"> <label>(c)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/ppar/2014/491963.fig.001c"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec3.2"> <title>3.2。在WT老鼠食用辣椒素可以改善心脏功能通过激活TRPV1长期高盐饮食</t我tle> <p>报道在表<xref ref-type="table" rid="tab1"> 1</xref>和例证M-mode轮廓图<xref ref-type="fig" rid="fig2"> 2</xref>,左心室舒张末期内径(LVEDD)在WT和TRPV1显著增加<sup>−−/</sup>老鼠高盐饮食与各自的控制(正盐美联储)组(<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M6"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.01</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>或<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M7"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.05</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。长期食用辣椒素显著预防LVEDD的增加在高盐饮食(WT老鼠<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M8"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.05</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。然而,这种效应TRPV1的辣椒素会缺席<sup>−−/</sup>老鼠在高盐饮食(<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M9"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> ></mml:mo> <mml:mn> 0.05</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。同样,其他超声心动图参数如部分缩短(FS),左心室收缩末期直径(LVESD)和左心室后壁(LVPW)显示相同的趋势。这些结果表明,高盐饮食会损害心脏功能,同时政府可以减毒的TRPV1辣椒素的影响。</p> <table-wrap id="tab1"> <label>表1</label> <p>心脏功能从WT和TRPV1<sup>−−/</sup>老鼠ND,商品或商品+帽饮食1年。</p> <table> <thead> <tr> <th align="left" rowspan="2">参数</th> <th align="center" colspan="3">WT</th> <th align="center" colspan="3">TRPV1<sup>−−/</sup></th> </tr> <tr> <th align="center">ND</th> <th align="center">海关</th> <th align="center">HS +帽</th> <th align="center">Nd</th> <th align="center">海关</th> <th align="center">HS +帽</th> </tr> </thead> <tbody> <tr> <td align="left">不。</td> <td align="center">8</td> <td align="center">8</td> <td align="center">8</td> <td align="center">8</td> <td align="center">8</td> <td align="center">8</td> </tr> <tr> <td align="left">BW, g</td> <td align="center">27.9±4.2</td> <td align="center">27.5±3.2</td> <td align="center">26.9±3.8</td> <td align="center">30.7±2.0</td> <td align="center">26.1±2.3</td> <td align="center">26.2±2.2</td> </tr> <tr> <td align="left">LVEDD 10<sup>−5</sup>米</td> <td align="center">233±29</td> <td align="center">287±36 * *</td> <td align="center">245±35<sup>#</sup></td> <td align="center">219±44</td> <td align="center">280±36<sup>__</sup></td> <td align="center">288±50<sup>__</sup></td> </tr> <tr> <td align="left">LVESD 10<sup>−5</sup>米</td> <td align="center">158±27</td> <td align="center">211±28 * *</td> <td align="center">168±22<sup># #</sup></td> <td align="center">147±32</td> <td align="center">208±25<sup>组合</sup></td> <td align="center">218±31<sup>组合</sup></td> </tr> <tr> <td align="left">LVPW 10<sup>−5</sup>米</td> <td align="center">79±16</td> <td align="center">103±16 *</td> <td align="center">75±15<sup># #</sup></td> <td align="center">72±15</td> <td align="center">91±12<sup>__</sup></td> <td align="center">88±9<sup>__</sup></td> </tr> <tr> <td align="left">% FS</td> <td align="center">32±4</td> <td align="center">26±2 * *</td> <td align="center">31日±5<sup>#</sup></td> <td align="center">33±6</td> <td align="center">26±4<sup>__</sup></td> <td align="center">24±6<sup>__</sup></td> </tr> <tr> <td align="left">LVW / BW(毫克/克)</td> <td align="center">1.93±0.51</td> <td align="center">3.56±0.90 * *</td> <td align="center">2.08±0.85<sup># #</sup></td> <td align="center">1.58±0.32</td> <td align="center">2.95±0.63<sup>__</sup></td> <td align="center">2.93±0.67<sup>__</sup></td> </tr> </tbody> </table> <table-wrap-foot> <fn> <p>数据表示为均值±SEM。</p> </fn> <fn> <p>BW,体重;FS,部分缩短;LVEDD LV舒张末期直径;LVESD LV收缩末期直径;LVPW LV后壁;LVW LV重量;WT野生型老鼠;TRPV1<sup>−−/</sup>TRPV1-null老鼠;NS正盐饮食;HS高盐饮食;HS +帽高盐饮食+辣椒素;*<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M10"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn fontstyle="italic"> 0.05</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>* *<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M11"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn fontstyle="italic"> 0.01</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>与WT-NS;<sup>#</sup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M12"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn fontstyle="italic"> 0.05</mml:mn> </mml:math> </inline-formula><sup># #</sup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M13"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn fontstyle="italic"> 0.01</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>与WT-HS;<sup>__</sup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M14"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn fontstyle="italic"> 0.0</mml:mn> <mml:mn fontstyle="italic"> 5</mml:mn> </mml:math> </inline-formula><sup>组合</sup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M15"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn fontstyle="italic"> 0.0</mml:mn> <mml:mn fontstyle="italic"> 1</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>与TRPV1<sup>−−/</sup>挪威标准。</p> </fn> </table-wrap-foot> </table-wrap> <fig id="fig2"> <label>图2</label> <p>代表从野生型(WT)和超声心动图TRPV1-null (TRPV1<sup>−−/</sup>)小鼠正常饮食(NS),高盐饮食(HS),或高盐饮食+辣椒素(h +帽)为1年。</p> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/ppar/2014/491963.fig.002"></graphic> </fig> <p></p> </sec> <sec id="sec3.3"> <title>3.3。激活TRPV1的膳食辣椒素减弱心脏肥大和纤维化对长期高盐饮食</t我tle> <p>在实验周期的结束,随后老鼠死亡,和心脏切除。符合观察超声心动图、心脏重量指数明显增加WT和TRPV1<sup>−−/</sup>HS组小鼠相比,NS组(图<xref ref-type="fig" rid="fig3a"> 3(一个)</xref>,两个<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M16"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.05</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。慢性辣椒素喂养明显阻止high-salt-induced WT小鼠心脏重量指数增加(<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M17"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.05</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>),但是没有区别在TRPV1-null老鼠。心脏的苏木精和伊红染色显示明显肥大经过1年的HS饮食相比,对照组(图<xref ref-type="fig" rid="fig3c"> 3 (c)</xref>)。辣椒素治疗减毒的肥大WT与HS饮食的老鼠而不是TRPV1-null老鼠相同的饮食。长期高盐饮食显著增加胶原蛋白沉积由马森三色的染色相比左心室部分控制(正盐美联储)组(图<xref ref-type="fig" rid="fig3d"> 3 (d)</xref>)。慢性辣椒素喂养显著抑制high-salt-induced心脏纤维化,但没有区别的TRPV1-null老鼠。</p> <fig-group id="fig3"> <p>食用辣椒素减弱心脏肥大和纤维化WT老鼠通过激活TRPV1长期高盐饮食。(一)样本的心从WT和TRPV1的照片<sup>−−/</sup>在NS、海关和海关+帽组。(b)心脏重量指数不同组(<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M18"> <mml:mi> n</mml:mi> <mml:mo> =</mml:mo> <mml:mn> 7</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。意味着±SEM:<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M19"> <mml:mmultiscripts> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mprescripts></mml:mprescripts> <mml:none></mml:none> <mml:mrow> <mml:mi> *</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mmultiscripts> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.0</mml:mn> <mml:mn> 5</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>与NS;<sup>#</sup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M20"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.0</mml:mn> <mml:mn> 5</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>和海关。(c)低放大率的苏木精和伊红染色不同的组组织学部分。(d)马森拼贴沉积的三色的染色组织学部分从不同的群体。(e)间质纤维化面积的量化。值分别表示为从7均值±SEM实验。<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M21"> <mml:mmultiscripts> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mprescripts></mml:mprescripts> <mml:none></mml:none> <mml:mrow> <mml:mi> *</mml:mi> <mml:mi> *</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mmultiscripts> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.01</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>与NS;<sup># #</sup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M22"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.01</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>和海关。</p> <fig id="fig3a"> <label>(一)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/ppar/2014/491963.fig.003a"></graphic> </fig> <fig id="fig3b"> <label>(b)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/ppar/2014/491963.fig.003b"></graphic> </fig> <fig id="fig3c"> <label>(c)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/ppar/2014/491963.fig.003c"></graphic> </fig> <fig id="fig3d"> <label>(d)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/ppar/2014/491963.fig.003d"></graphic> </fig> <fig id="fig3e"> <label>(e)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/ppar/2014/491963.fig.003e"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec3.4"> <title>3.4。激活TRPV1的膳食辣椒素上调PPAR - <斜体>δ< /斜体> UCP2蛋白质表达和降低小鼠伊诺生产长期高盐饮食</t我tle> <p>探索潜在的辣椒素的作用机制,我们进一步研究了左心室的蛋白表达。如图<xref ref-type="fig" rid="fig4"> 4</xref>的蛋白表达PPAR -<我talic> δ</我talic>UCP2 WT和TRPV1下降<sup>−−/</sup>老鼠在HS组与NS组(相比<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M23"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.05</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。慢性辣椒素喂养引起的重大upregulation PPAR -<我talic> δ</我talic>和左心室UCP2 WT老鼠的肌肉(<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M24"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.05</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>),而不是那些TRPV1-null老鼠。然而,伊诺的蛋白表达增加WT和TRPV1<sup>−−/</sup>老鼠在HS组与NS组相比,和慢性辣椒素抑制upregulation伊诺的左心室WT老鼠的肌肉(<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M25"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.05</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>),而不是那些TRPV1-null老鼠。</p> <fig-group id="fig4"> <p>食用辣椒素上调PPAR -<我talic> δ</我talic>UCP2蛋白质表达和降低伊诺生产老鼠通过激活TRPV1长期高盐饮食。Immunoblottings PPAR -<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M26"> <mml:mrow> <mml:mi> δ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>(a), UCP2 (b)和间接宾语(c)进行左心室在WT和TRPV1<sup>−−/</sup>从不同的群体。数据意味着±SEM从3个独立的实验。<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M27"> <mml:mmultiscripts> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mprescripts></mml:mprescripts> <mml:none></mml:none> <mml:mrow> <mml:mi> *</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mmultiscripts> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.0</mml:mn> <mml:mn> 5</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>,<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M28"> <mml:mmultiscripts> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mprescripts></mml:mprescripts> <mml:none></mml:none> <mml:mrow> <mml:mi> *</mml:mi> <mml:mi> *</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mmultiscripts> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.01</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>与NS,<sup>#</sup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M29"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.05</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>和海关。</p> <fig id="fig4a"> <label>(一)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/ppar/2014/491963.fig.004a"></graphic> </fig> <fig id="fig4b"> <label>(b)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/ppar/2014/491963.fig.004b"></graphic> </fig> <fig id="fig4c"> <label>(c)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/ppar/2014/491963.fig.004c"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec3.5"> <title>3.5。激活TRPV1辣椒素增加PPAR - <斜体>δ< /斜体>表达心肌细胞</t我tle> <p>为了更好的理解可能的分子机制激活TRPV1的辣椒素,移植PPAR -<我talic> δ</我talic>表达式,我们发现了蛋白质的变化培养H9c2细胞由辣椒素刺激和iRTX。如图<xref ref-type="fig" rid="fig5"> 5</xref>的蛋白表达PPAR -<我talic> δ</我talic>提高辣椒素组比对照组(<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M30"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.01</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>),这部分减少iRTX治疗(<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M31"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.05</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。这一发现进一步支持,辣椒素上调PPAR -<我talic> δ</我talic>通过激活TRPV1。</p> <fig-group id="fig5"> <p>增加激活TRPV1 PPAR -<我talic> δ</我talic>在H9c2细胞表达。免疫印迹PPAR -<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M32"> <mml:mrow> <mml:mi> δ</mml:mi> </mml:mrow> </mml:math> </inline-formula>在执行H9c2心肌细胞刺激与辣椒素(1<我talic> μ</我talic>mol / L)的存在与否iRTX (1<我talic> μ</我talic>mol / L) 24 h。数据意味着±SEM从3个独立的实验。<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M33"> <mml:mmultiscripts> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mprescripts></mml:mprescripts> <mml:none></mml:none> <mml:mrow> <mml:mi> *</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mmultiscripts> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.0</mml:mn> <mml:mn> 5</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>与控制;<sup>#</sup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M34"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.05</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>对辣椒素。</p> <fig id="fig5a"> <label>(一)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/ppar/2014/491963.fig.005a"></graphic> </fig> <fig id="fig5b"> <label>(b)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/ppar/2014/491963.fig.005b"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec3.6"> <title>3.6。激活TRPV1的老鼠食用辣椒素减轻氧化/硝基酪氨酸的压力长期高盐饮食</t我tle> <p>如图<xref ref-type="fig" rid="fig6"> 6</xref>左心室3-nitrotyrosine水平,用来评估氧化/ nitrosative压力,显著增加了WT和TRPV1<sup>−−/</sup>HS组小鼠相比,NS组(<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M35"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.01</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>),食用辣椒素预防WT 3-nitrotyrosine水平的增加小鼠高盐饮食(<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M36"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.01</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>)。然而,这种效应TRPV1的辣椒素会缺席<sup>−−/</sup>老鼠高盐饮食。发现进一步支持激活TRPV1的膳食辣椒素能缓解氧化/硝基酪氨酸压力造成的长期高盐饮食。</p> <fig-group id="fig6"> <p>激活TRPV1缓解氧化/硝基酪氨酸压力在小鼠长期高盐饮食。(一)代表LV部分从WT和TRPV1的例子<sup>−−/</sup>老鼠3-nitrotyrosine染色。(b) 3-Nitrotyrosine染色和得分LV的表达各种团体。值分别表示为从7均值±SEM实验。<我nline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M37"> <mml:mmultiscripts> <mml:mrow> <mml:mi> P</mml:mi> </mml:mrow> <mml:mprescripts></mml:mprescripts> <mml:none></mml:none> <mml:mrow> <mml:mi> *</mml:mi> <mml:mi> *</mml:mi> </mml:mrow> </mml:mmultiscripts> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.01</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>与NS;<sup># #</sup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M38"> <mml:mi> P</mml:mi> <mml:mo> <</mml:mo> <mml:mn> 0.01</mml:mn> </mml:math> </inline-formula>和海关。</p> <fig id="fig6a"> <label>(一)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/ppar/2014/491963.fig.006a"></graphic> </fig> <fig id="fig6b"> <label>(b)</label> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/ppar/2014/491963.fig.006b"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> </sec> <sec id="sec4"> <title>4所示。讨论</t我tle> <p>大量的实验和临床观察表明,代谢疾病疾病是不健康的饮食历史密切相关<xref ref-type="bibr" rid="B16"> 16</xref>]。高盐饮食,这是常见的在中国的大部分地区,可能有害的影响,例如,导致血压上升和中风的风险增加,左心室肥大,肾脏疾病(<xref ref-type="bibr" rid="B17"> 17</xref>]。因此,饮食干预成为一个受欢迎的建议减少心血管疾病的风险。本研究的主要结果表明,食用辣椒素通过激活TRPV1消费减弱high-salt-induced心脏肥大心肌。</p> <p>大多数先前的调查更加注意TRPV1,充当分子积分器多种化学和物理刺激(<xref ref-type="bibr" rid="B18"> 18</xref>]。然而,TRPV1最近报道扮演不同的角色在不同的细胞和组织包括脂肪细胞、骨骼肌、血管和心肌<xref ref-type="bibr" rid="B19"> 19</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B20"> 20.</xref>]。TRPV1在心肌缺血具有保护作用,通过防止LV重构和心脏功能恶化,增强心肌愈合和再生。本研究首次表明,慢性激活TRPV1诱导PPAR -<我talic> δ</我talic>表达式来抵消high-salt-induced心脏肥大。研究涉及PPAR -<我talic> δ</我talic>演示的重要性PPAR -<我talic> δ</我talic>在多个生物过程与心脏发育和功能有关。例如,PPAR -<我talic> δ</我talic>激活施加在动脉粥样硬化的保护作用,心肌损伤和心肌肥大(<xref ref-type="bibr" rid="B21"> 21</xref>- - - - - -<xref ref-type="bibr" rid="B24"> 24</xref>]。此外,PPAR -<我talic> δ</我talic>通过抑制减轻心脏纤维化大鼠心脏成纤维细胞增殖新生儿心脏成纤维细胞(<xref ref-type="bibr" rid="B25"> 25</xref>]。在我们的研究中,蛋白质的表达PPAR -<我talic> δ</我talic>WT和TRPV1下降<sup>−−/</sup>老鼠在HS组,最终表现出显著的左心室肥大。相反,由于辣椒素引起的一个重要upregulation PPAR -<我talic> δ</我talic>左心室肌的WT老鼠,但不是在那些TRPV1-null老鼠。此外,我们还发现辣椒素PPAR -暴露导致显著增加<我talic> δ</我talic>培养H9c2细胞表达,被特定的TRPV1拮抗剂iRTX。</p> <p>PPAR -<我talic> δ</我talic>激活显示诱导UCP2表达在一些细胞系,如H9c2细胞,脂肪细胞,肌肉细胞和人类(<xref ref-type="bibr" rid="B26"> 26</xref>- - - - - -<xref ref-type="bibr" rid="B28"> 28</xref>]。UCP2是线粒体内膜广泛表达载体蛋白,调节线粒体膜电位产生的质子梯度跨内线粒体膜(<xref ref-type="bibr" rid="B29"> 29日</xref>]。UCP2也被认为发挥作用产生的活性氧解毒的线粒体,线粒体活性氧的生产依赖于线粒体膜电位(<xref ref-type="bibr" rid="B30"> 30.</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B31"> 31日</xref>]。例如,UCP2的基因缺失加剧high-salt-induced血管功能障碍,因为增强氧化应激在血管<xref ref-type="bibr" rid="B32"> 32</xref>),而过度UCP2的预防线粒体死亡由于氧化应激在心肌细胞(<xref ref-type="bibr" rid="B33"> 33</xref>]。尽管UCP2与氧化应激,UCP2在小鼠热面临HS摄入挑战是很少阐明。我们的研究表明减少左心室UCP2的HS集团后恢复TRPV1激活。这一发现似乎提供了进一步的证据,TRPV1在心肌的保护作用可能与UCP2的表达。</p> <p>有三个一氧化氮合酶(NOS)在心肌细胞亚型,之间的诱导NOS(进气阀打开,NOS2)是没有健康的心脏,和它的表达诱导组织损伤和炎症等刺激反应(<xref ref-type="bibr" rid="B34"> 34</xref>]。伊诺表达增加心肌能够推出一个心脏重塑的过程的特点是心脏肥大和扩张心脏室(<xref ref-type="bibr" rid="B35"> 35</xref>]。据报道,增加引起的间接宾语在心肌缺血/再灌注损伤或内毒素休克可以通过PPAR -衰减<我talic> δ</我talic>激活的机制,这可能意味着PPAR -的影响<我talic> δ</我talic>伊诺表达的转录控制(<xref ref-type="bibr" rid="B36"> 36</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B37"> 37</xref>]。根据这些结果,我们的研究表明,长期高盐饮食显著增加伊诺的蛋白表达和减少PPAR -的表达<我talic> δ</我talic>,而饮食辣椒素可以扭转这些影响。其他研究表明,过度的心肌细胞动作电位伊诺导致心肌过氧硝酸盐增加,心肌纤维化和心室肥大,但消融伊诺节目那么严重心肌infarction-induced左心室重构与野生型小鼠相比(<xref ref-type="bibr" rid="B38"> 38</xref>,<xref ref-type="bibr" rid="B39"> 39</xref>]。</p> <p>伊诺表达式的不利影响可能是由于生产过度没有伴随着增加活性氧的生产,包括过氧亚硝基和过氧化物(<xref ref-type="bibr" rid="B40"> 40</xref>]。硝基酪氨酸的形成,及其检测通过疣状,最初提议的相对具体的指标检测的内生形成过氧亚硝基<xref ref-type="bibr" rid="B41"> 41</xref>]。氧化应激增加被认为是蛋白质硝化的主要决定因素和过氧亚硝基<xref ref-type="bibr" rid="B42"> 42</xref>]。因此,进一步阐明心脏结构损伤引起的氧化应激在HS-induced心脏肥大,本研究确定了水平的氧化应激与anti-nitrotyrosine抗体免疫染色。我们已经看到增加硝基酪氨酸染色样品的HS集团后恢复TRPV1激活。这一发现似乎提供了进一步的证据,TRPV1在心肌的保护作用可能与减少伊诺生产。</p> <p>总之,我们的研究首次表明,长期食用辣椒素改善心脏肥大和纤维化引起的长期高盐饮食。这福利效应可能是由于TRPV1 upregulation PPAR -介导的<我talic> δ</我talic>表达式,它可以保护心脏免受氧化应激心肌损伤。这种保护部分移植UCP2的表达和抑制心肌伊诺的生产。我们的研究结果显示新见解TRPV1通道的潜在作用的规定high-salt-induced心脏肥大和纤维化。TRPV1通道激活通过膳食辣椒素可能是一个有前途的生活方式修改策略减少过多的盐摄入量的有害影响。</p> </sec> <back> <sec sec-type="conflict"> <title>利益冲突</t我tle> <p>作者宣称没有利益冲突有关的出版。</p> </sec> <sec> <title>作者的贡献</t我tle> <p>峰高和梁易造成同样的工作。</p> </sec> <ack> <title>确认</t我tle> <p>这项研究是由中国国家基础研究计划(2012年2013 cb531104 2013 cb531205, cb517805), PCSIRT 1216年和中国的国家自然科学基金(81130006和81130006)。</p> </ack> <ref-list> <ref id="B1" content-type="article"> <label>1</label> <nlm-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 李</surname> <given-names> K。</given-names> </name> <name> <surname> 公园</surname> <given-names> J。</given-names> </name> <name> <surname> 李</surname> <given-names> 年代。</given-names> </name> <name> <surname> Lim</surname> <given-names> H。</given-names> </name> <name> <surname> 公园</surname> <given-names> H。</given-names> </name> </person-group> <article-title> PPAR<我talic> δ</我talic>激活抑制血管紧张素ⅱ诱导心肌细胞肥大通过抑制细胞内游离钙<sup>+</sup>信号通路</article-title> <source> <italic> 细胞生物化学杂志》上</我talic> <year> 2009年</year> <volume> 106年</volume> <issue> 5</我ssue> <fpage> 823年</fpage> <lpage> 834年</lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1002 / jcb.22038</pub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 65349162821</pub-id> </nlm-citation> </ref> <ref id="B2" content-type="article"> <label>2</label> <nlm-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 他</surname> <given-names> f·J。</given-names> </name> <name> <surname> 麦格雷戈</surname> <given-names> g。</given-names> </name> </person-group> <article-title> 盐与健康全面审查,目前在世界范围内减少盐规划的经验</article-title> <source> <italic> 人类高血压杂志》</我talic> <year> 2009年</year> <volume> 23</volume> <issue> 6</我ssue> <fpage> 363年</fpage> <lpage> 384年</lpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.1038 / jhh.2008.144</pub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 67349260417</pub-id> </nlm-citation> </ref> <ref id="B3" content-type="article"> <label>3</label> <nlm-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 费雷拉</surname> <given-names> d . N。</given-names> </name> <name> <surname> 片山</surname> <given-names> 我一个。</given-names> </name> <name> <surname> 奥利维拉</surname> <given-names> i B。</given-names> </name> <name> <surname> 罗莎</surname> <given-names> k . T。</given-names> </name> <name> <surname> 古河道</surname> <given-names> l·n·S。</given-names> </name> <name> <surname> 科埃略</surname> <given-names> m . S。</given-names> </name> <name> <surname> Casarini</surname> <given-names> d E。</given-names> </name> <name> <surname> 这个</surname> <given-names> j . 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