点 肺药 2090 - 1844 2090 - 1836 Hindawi 10.1155 / 2020/9738032 9738032 研究文章 高血清IL-17水平在慢性阻塞性肺疾病患者和alpha -抗胰蛋白酶这等位基因 https://orcid.org/0000 - 0001 - 9630 - 257 x Pervakova 玛格丽塔Y。 https://orcid.org/0000 - 0002 - 3055 - 6507 迷惑 亚历山德拉V。 https://orcid.org/0000 - 0002 - 4998 - 3699 兔子 谢尔盖V。 https://orcid.org/0000 - 0002 - 1479 - 6551 Tkachenko 奥尔加Y。 https://orcid.org/0000 - 0002 - 6203 - 4498 Budkova 安娜我。 https://orcid.org/0000 - 0001 - 5191 - 0221 Surkova 埃琳娜。 https://orcid.org/0000 - 0002 - 2079 - 0439 伊曼纽尔 弗拉基米尔•L。 https://orcid.org/0000 - 0003 - 4678 - 3904 Titova 奥尔加N。 酒井敦 丰田 巴甫洛夫第一州医科大学的圣彼得堡 197022年圣彼得堡 俄罗斯 1 spbgmu.ru 2020年 30. 1 2020年 2020年 24 07年 2019年 17 01 2020年 30. 1 2020年 2020年 版权©2020年玛格丽塔y Pervakova et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是多因素疾病,其特点是气流限制,可以由遗传因素引起,包括运输这蛋白酶抑制剂(Pi)基因的等位基因,编码alpha -抗胰蛋白酶(A1AT)。纯合子和杂合的这款等位基因携带者可以开发慢性阻塞性肺病。最近发现,正常A1AT调节细胞因子的水平,包括IL-17,参与COPD恶化。本研究的目的是确定是否纯合或杂合的这款IL-17等位基因导致高水平运输和其他促炎细胞因子在慢性阻塞性肺病患者。 材料和方法。血清样本和临床数据获得44 COPD患者,包括6拨弦,8 PiMZ, 30皮姆A1AT表型运营商。血清浓度IL-17, il - 6,引发,干扰素- γ和肿瘤坏死因子- α测定的酶联免疫吸附试验(ELISA)。A1AT表型都验证了狭窄的pH值范围isoelectrofocusing选择性A1AT染色。比浊法用于定量A1AT测量。 结果。慢性阻塞性肺病患者拨弦和PiMZ表型IL-17升高和降低干扰素- γ水平相比A1AT皮姆表型的患者。此后,比IL-17 /干扰素- γ拨弦和PiMZ组大大超过了皮姆的值组。纯合子的这款等位基因携带者也明显有较高水平的il - 6和低水平的引发,和il - 6值与A1AT浓度负相关。 结论。这款的存在等位基因纯合子和杂合的状态与改变血清细胞因子水平有关,包括高架IL-17 IL-17 /干扰素- γ比,il - 6(只有拨弦),但降低干扰素- γ和引发。

 1。介绍

慢性阻塞性肺疾病(COPD)是目前世界上第四大死因,慢性病发病率和死亡率的主要原因( 1]。当前的病理生理的概念假设COPD与多因素复杂疾病背景,基于环境和遗传因素的相互作用[ 2]。慢性阻塞性肺病的最佳素质因素是alpha - 1抗胰蛋白酶缺乏症”(A1ATD),运输时由于致病性π基因的等位基因(SERPINA1,蛋白酶抑制剂) 3]。最常见的和正常的A1AT PiM等位形式,而最丰富和临床上重要的病理等位基因是这款。约95%病例临床表现A1ATD发生的拨弦表型( 4]。与此同时,杂合的PiMZ表型导致所谓的中间A1ATD [ 5),与慢性阻塞性肺病的风险增加有关,但主要是在ever-smokers ( 6]。肺气肿的蛋白酶/ antiprotease假说解释了发展的损失A1AT抑制中性粒细胞蛋白酶的能力,主要是中性粒细胞弹性蛋白酶( 7]。最近,多种免疫调节和抗炎A1AT功能描述,和几个肺和肺外疾病,除了慢性阻塞性肺病,被发现与A1ATD有关。特别是,A1AT抑制NF-k β激活( 8),降低TNF - α表达式[ 9, 10,调节TNF - α信号( 11]。此外,A1AT能够调节il - 1的生产 β、il - 6和引发( 12)和降低中性粒细胞趋化性的绑定和灭活引发( 13]。

中性粒细胞炎症在航空公司被认为是COPD的发病机制的核心,无论临床表型,疾病严重程度,肺功能下降,速度和发病的年龄 14]。这是发现促炎细胞因子IL-17起到了至关重要的作用在COPD恶化 15, 16]。这促炎细胞因子在慢性阻塞性肺病急性期至关重要,它介导慢性阻塞性肺病急性加重,引起支气管代 17和皮质类固醇的阻力 18]。吸烟患者表现出更高水平的IL-17 [ 15]。

IL-17是一个关键的细胞因子所产生的类型17 T辅助(Th17)细胞和T细胞激活中性粒细胞动员和激活的链接( 19]。IL-17引起组织炎症主要通过刺激等促炎细胞因子il - 6的表达,TNF - α,il - 1 β,引发 20.]。这导致中性粒细胞的扩张和积累的焦点炎症,发生,例如,在烟雾诱发损伤( 21- - - - - - 23]。Th17细胞子集的形成是由转化生长因子- (TGF) β一起义务存在il - 6 ( 24]。生产Th17抑制干扰素- γ,这是一种促炎细胞因子和抗炎功能,它可能参与解决炎症( 24- - - - - - 26]。IL-17 /干扰素- γ比率是预后的标志和炎性疾病的严重程度 25, 27]。这是证实A1AT也减少Th17细胞的形成,增加CD4 + FoxP3 + Treg细胞群,与干扰素- γ,刺激Th1形成( 28]。

因此,IL-17和A1AT都是非常重要的分子参与了COPD发病机理,以及调节A1AT IL-17分泌影响确认。但是仍然没有证据是否纯合或杂合的这款等位基因修改运输A1AT免疫调节特性和影响慢性阻塞性肺病IL-17水平。

本研究的目的是评估是否纯合或杂合的这款等位基因修改IL-17的水平运输和其他促炎细胞因子在慢性阻塞性肺病患者。

 2。材料和方法

血清样本和临床数据收集从44岁男性患者,曾遭受慢性阻塞性肺病急性加重。研究设计是由当地大学伦理委员会批准。书面知情同意了所有的研究的病人。这些患者中14这等位基因携带者:6拨弦和8 PiMZ A1AT表型。至于正常皮姆表型被确定在其他30个病人,他们的样本作为对照组。所有病人的平均年龄 59.42 ± 11.32 年,其中大多数曾经抽过烟。他们都已经展示了FEV1下降低于50%的预测价值。

所有A1AT表型被isoelectrofocusing标识,在超薄进行琼脂糖凝胶,含有0.9%能源论坛琼脂糖合作(美国通用电气医疗集团)、8.7%甘油(美国议员生物医学),和7.8%山梨醇(美国Sigma-Aldrich)。狭窄的pH梯度生成增加两性电解质(pH值4.2 - -4.9)(美国通用电气医疗集团)凝胶溶液,冷却至60°C。电泳分离与Multiphor II电泳系统执行(法玛西亚生物技术,瑞典)。血清样本应用于凝胶与3 μl涂抹器。定焦的一步是设置以下参数:450 V, 30 mA, 15 W, 380 V / h。A1AT分子的聚焦了1050 V, 28马,21 W、1700 V / h。自从分离完成后,都被转移到Hybond-C额外的蛋白质膜(美国通用电气医疗集团)免疫印迹2公斤的压力下10分钟。进一步措施包括屏蔽膜孵化2.0% BCA的解决方案,在盐水缓冲洗,选择性与辣根染色peroxidase-conjugated山羊反A1AT抗体(Bethyl实验室、瑞典)。由此产生的免疫复合物被染色反应与可视化3-amino-9-ethylcarbazole作为显色底物在过氧化氢的存在。

定量A1AT测量进行样品的浊度计的商业工具(前哨诊断、意大利)。血清浓度IL-17, il - 6,引发,干扰素- γ和肿瘤坏死因子- α测定的酶联免疫吸附试验(ELISA)与商业套件(已坏«Cytokin»,俄罗斯)。

并给出了结果 中位数 ± 75年 % 四分位范围(差)。非参数数据被克鲁斯卡尔-沃利斯相比单向方差分析。邓恩的成对多重比较期末测验是用来比较每个病人组。参数之间的相关性进行评估使用斯皮尔曼等级相关的测试。之间的差异被认为是重要的在一个组 P 值< 0.05。6.0统计分析与GraphPad棱镜(GraphPad软件公司,Windows 6.01版本)。

 3所示。结果

下面的子组的COPD患者进行分析:6拨弦,8 PiMZ, 30皮姆表型运营商。慢性阻塞性肺病患者的临床和实验室参数拨弦,PiMZ,皮姆表型展示在表 1。

组COPD患者的临床和实验室参数,除以A1AT表型。

A1AT表型 拨弦 PiMZ 皮姆 P
A1AT浓度(毫克/升) 310.00 (191.50 - -463.30) 1089.00 (848.00 - -1464.00) 1209.00 (1084.00 - -685.00) ZZ / MZ: P < 0.05 ZZ / MM: P < 0.001
年龄(年) 47.50 (41.25 - -58.0) 64.50 (57.0 - -70.25) 64.50 (58.50 - -65.50) ZZ / MZ: P < 0.05 ZZ / MM: P < 0.05
FEV1预测(%) 25.78 (20.35 - -7.76) 35.64 (24.19 - -41.62) 27.82 (25.35 - -38.91) ns
VLC预测(%) 61.36 (56.23 - -6.72) 58.17 (51.66 - -74.65) 50.12 (40.75 - -66.55) ns
FEV1/ FVC比例(%) 30.20 (23.30 - -1.59) 42.72 (33.59 - -45.85) 48.25 (40.58 - -64.26) ZZ / MZ: nsZZ / MM: P < 0.05
红细胞计数(×109/ l) 5.36 (5.08 - -5.79) 4.88 (4.27 - -5.43) 4.63 (4.36 - -5.19) ns
血红蛋白(g / l) 160.50 (149.80 - -174.80) 137.50 (128.00 - -54.80) 151.00 (141.50 - -158.00) ZZ / MZ: P < 0.05 ZZ / MM: P < 0.05
血细胞比容(%) 46.30 (44.0 - -56.55) 40.40 (38.08 - -42.55) 42.90 (40.60 - -45.75) ZZ / MZ: P < 0.05 ZZ / MM: P < 0.05
白细胞计数(×109/ l) 7.95 (5.16 - -12.03) 10.38 (8.60 - -15.7) 12.97 (8.40 - -16.94) ns
Ever-smokers /不吸烟者 3/3 8/0 28/2 ns

所有定量数据了 中位数 ± 75年 % 四分位范围(差)。慢性阻塞性肺病:慢性阻塞性肺疾病;A1AT: alpha -抗胰蛋白酶;FEV1:在一秒钟用力呼气量;FVC:用力肺活量;加拿大皇家银行:红细胞;白细胞:白细胞。

IL-17中位数水平拨弦表型为57.86 pg / ml患者(44.76 - -71.01 pg / ml),这是明显高于正常皮姆表型:1.44 pg / ml (1.24 - -1.81 pg / ml)。PiMZ个人IL-17水平也提升到82.39 pg / ml (37.87 - -121.8 pg / ml) ( P < 0.01 )。IL-17水平在慢性阻塞性肺病患者不同的比较A1AT表型呈现在图 1。

比较IL-17水平在慢性阻塞性肺病患者拨弦,PiMZ,皮姆A1AT表型。

相反,干扰素-中值水平 γ较低的拨弦(15.52 pg / ml (1.57 - -62.34 pg / ml))和PiMZ (15.98 pg / ml (5.67 - -22.0 pg / ml))比在皮姆个人(62.29 pg / ml (36.29 - -199.5 pg / ml))。

干扰素的比较 γ水平在慢性阻塞性肺病患者不同A1AT表型呈现在图 2。

干扰素的比较, γ水平在慢性阻塞性肺病患者拨弦,PiMZ,皮姆A1AT表型。

因此,IL-17 /干扰素-的比率 γ计算的综合生物标志物疾病严重程度。拨弦和PiMZ组,IL-17 /干扰素- γ比例超过了皮姆集团的价值观。中位数IL-17 /干扰素- γ患者比率值拨弦表型为3.65(2.38 - -36.6),明显高于正常皮姆表型(0.026 (0.004 - -0.53))。IL-17 /干扰素- γ比PiMZ个体也提升到6.81 (3.68 - -26.9)。

IL-17 /干扰素-的比较 γ比率在慢性阻塞性肺病患者不同A1AT表型呈现在图 3。

比较IL-17 /干扰素- γPiMZ比率在慢性阻塞性肺病患者拨弦,皮姆A1AT表型。

拨弦的病人中il - 6水平也升高了74.58 pg / ml (63.15 - -84.66 pg / ml),相比皮姆(47.0 pg / ml (27.42 - -73.28 pg / ml))。不显著增加PiMZ患者(63.38 pg / ml (50.20 - -82.59 pg / ml))。慢性阻塞性肺病患者il - 6水平的比较不同A1AT表型呈现在图 4。

慢性阻塞性肺病患者il - 6水平的比较拨弦,PiMZ,皮姆A1AT表型。

相反,引发的平均水平显著低于拨弦(117.5 pg / ml (87.38 - -143.2 pg / ml))与皮姆(319.0 pg / ml (196.9 - -927.2 pg / ml))。的中位数水平引发PiMZ患者162.8 pg / ml (142.8 - -231.7 pg / ml),没有明显不同。引发的比较水平在慢性阻塞性肺病患者不同A1AT表型呈现在图 5。

比较引发水平在慢性阻塞性肺病患者拨弦,PiMZ,皮姆A1AT表型。

IL-17和IL-17 /干扰素- γ比没有与A1AT浓度。

然而,干扰素, γ水平显示A1AT水平直接相关,而与A1AT浓度il - 6水平负相关。引发了与A1AT弱正相关。A1AT浓度之间的相关性分析的结果和促炎细胞因子水平表 2。

A1AT浓度之间的相关分析,在COPD患者促炎细胞因子水平。

A1AT浓度(毫克/升)
r P
IL-17 (pg / ml) -0.029 ns
干扰素- γ(pg / ml) 0.5191 < 0.05
IL-17 /干扰素- γ -0.4262 ns
il - 6 (pg / ml) -0.5678 < 0.01
引发(pg / ml) 0.4534 < 0.05

慢性阻塞性肺病:慢性阻塞性肺疾病;A1AT: alpha -抗胰蛋白酶。

血清肿瘤坏死因子- α水平的所有个人,除了两个拨弦,皮姆表型运营商低于检测下限的测定(1 pg / ml)。

 4所示。讨论

免疫调节和tissue-protective A1AT的属性所描述的许多研究人员在过去的十年。这是证明这款等位基因运输减少A1AT粘附中性粒细胞弹性蛋白酶和其他蛋白酶,导致肺泡表面活性剂,弹性蛋白,细胞外基质降解 29日]。关于免疫调节特性,也报道,慢性阻塞性肺病患者A1ATD有更高的TNF - α、il - 6、il - 1 β,引发生产相比,慢性阻塞性肺病患者没有A1ATD [ 12, 13, 30.]。与此同时,我们没有发现任何关于IL-17和干扰素-数据 γ水平在慢性阻塞性肺病患者A1ATD相比A1AT皮姆表型的患者。

本研究旨在调查这款是否等位基因影响IL-17运输和其他血清促炎细胞因子水平在慢性阻塞性肺病。以下慢性阻塞性肺病患者团体进行分析:6拨弦,8 PiMZ, 30皮姆A1AT表型运营商。拨弦表型的患者更年轻和更密集的FEV1/ FVC比率下降,导致更快的阻碍发展。也指出,拨弦患者较高的血红蛋白和血细胞比容值( P < 0.05 ),这表明因为在COPD呼吸衰竭继发性红细胞增多。患者,PiMZ运营商A1AT水平和较低的FEV略低1/ FVC比率比控制。

COPD患者和拨弦和PiMZ表型A1AT证明显著增加IL-17血清水平和降低干扰素- γ水平相比,皮姆的病人。IL-17和干扰素- γ促炎细胞因子,但只有干扰素- γ也展示一些消炎( 31日),可能是炎症参与一项决议。这是通过观察证实,当炎症消退,干扰素的表达 γ维持在相对较高的水平,尽管著名减少其他促炎细胞因子的表达 26]。这可能是有关Th17开关生产能力从IL-17干扰素- γ( 25]。因此,我们计算了IL-17 /干扰素- γ比例,一些研究者提出的作为一个不利的炎性疾病进展的标志( 25, 27]。在这项研究中,IL-17 /干扰素- γ比例明显升高纯合子和杂合的这款等位基因携带者。

拨弦病人,il - 6水平明显高于皮姆病人,尽管在PiMZ病人,这是无关紧要的升高。此外,il - 6与A1AT浓度表现出反相关。这一发现证实了一个假设,在炎症A1AT调节il - 6表达消极和A1AT水平低导致升高il - 6水平。il - 6是一种促炎细胞因子和急性期中介对Th17分化至关重要,IL-17表达增加进一步合成il - 6 ( 24]。此外,il - 6和TNF - α被认为是一个系统性COPD的中介效果(恶病质、骨骼肌功能障碍、心血管疾病、抑郁症、体力不够,和骨质疏松症),导致不利的结果( 32]。

纯合子这等位基因携带者的血清引发水平低于皮姆表型运营商。然而,许多研究人员报告引发活动增加痰拨弦和PiMZ表型航空公司( 13, 30.]。这样的海拔的地方,但不系统,引发浓度可能可以解释为高当地呼吸道引发的生产,消费和刺激循环IL-17 [ 33]。

检测肿瘤坏死因子- α水平被发现在大多数研究的病人。相似的结果报道Vernooy等人曾建议肺部炎症的不同规定和系统性室( 34]。

 5。结论

这款的存在等位基因纯合子和杂合的州在慢性阻塞性肺病患者可能影响A1AT免疫调节特性,导致更高的IL-17和IL-17 /干扰素- γ率和较低的干扰素- γ。纯合子的这款等位基因携带者也有更高的il - 6水平,但降低引发。这些变化预测不利结果,可能识别新的潜在治疗靶点在慢性阻塞性肺病患者。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的发现可以从相应的作者。

 的利益冲突

作者宣称没有利益冲突。

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