PD 帕金森病 2042 - 0080 SAGE-Hindawi Access to Research 931572 10.4061 / 2011/931572 931572 评论文章 退化的黑质是基因转移介导炎症的易感区域 罗卡角 瓦 Casabona 胡安·克鲁兹 Radice 巴勃罗 Murta 维罗妮卡 胡安Pitossi 费尔南多 Guillemin Gilles J。 IIBBA-CONICET Leloir研究所 阿根廷帕特里夏大道435号 1405年布宜诺斯艾利斯 阿根廷 2011 15 05 2011 2011 02 12 2010 29 03 2011 2011 版权所有©2011 Valeria Roca et al。 这是一篇在知识共享署名许可下发布的开放存取的文章，它允许在任何媒体上无限制地使用、传播和复制，只要原始作品被适当地引用。

帕金森病(PD)以黑质致密部(SN)神经元进行性变性为特征。naïve SN非常容易发炎。此外，退化的SN中的小胶质细胞活化表现出明显的特征，增加了该区域对炎症刺激的反应性。另一方面，帕金森病的基因治疗最近已进入临床，帕金森病是I/II期基因治疗临床试验批准和完成数量最多的神经退行性疾病。这些临床试验不是针对SN，但该区域是未来基因治疗干预的特定候选区域。在这里，在假定的基因治疗干预的背景下，退化的SN的独特的免疫相关特性被回顾。讨论了影响宿主对基因传递反应的几个变量，如载体类型和剂量、患者的年龄和疾病阶段、基因传递的方法和转基因的使用。最后，提出了通过基因转移降低免疫毒性风险的方法。

 1.介绍

帕金森病(PD)是一种神经退行性疾病，其特征是黑质致密部(SN)多巴胺能神经元的进行性丢失(在[ 1])。最常见的帕金森病的病因仍不清楚。目前的治疗方法包括补偿多巴胺缺乏的药理学策略或减少基底神经节特定区域过度活跃的外科干预(在[ 2])。然而，多巴胺替代可能会在开始治疗5-10年后导致不良的副作用[ 3.］．由于没有可用的治疗方法可以防止疾病进展，因此对新的治疗干预措施的寻找十分迫切。特别是，在一些病例中，基因治疗方法已成功进入临床试验阶段[ 4］．经批准的基因治疗临床试验是基于通过提供生长因子、抑制过度活跃区域或增强多巴胺合成来恢复基底神经节的活动[ 4］．

病毒基因传递因其高效的基因转导而成为帕金森病基因治疗的首选方法。通过病毒载体传递基因的一个缺点是将抗原负荷引入大脑。这些抗原总是会引起短暂的先天免疫反应[ 5］．这种反应的性质和功能(毒性或保护性)后果将因许多变量而异，但最重要的是基因转移区域、使用的病毒剂量和该区域的小胶质细胞激活状态[ 5］．重要的是，SN对炎症的毒性作用非常敏感[ 6， 7］．此外，该区域神经退行性变期间的小胶质细胞激活具有特殊特征，如果促炎刺激击中SN，可能会加剧疾病进展[ 8］．

本文将重点研究PD退行性SN中小胶质细胞的激活特性。此外，将讨论腺病毒、腺相关和慢病毒载体在中枢神经系统中传递基因后的免疫反应。最后，在评估基因转移到SN的可能影响时可以考虑的风险因素和参数列表，以及避免炎症介导毒性的替代方法。

 2.中枢神经系统的炎症

根据(i)炎症发生的区域、(ii)刺激和(iii)反应时的分子和细胞环境，中枢神经系统(CNS)炎症具有不同的特征。例如，脑实质的炎症通常局限于特定的白细胞群，当它发生在脑室、脑膜和脉络膜丛时，比炎症更难启动，也更不广泛[ 9］．这些部位的特征更容易让人联想到典型的全身炎症反应。这种差异主要是由于缺乏树突状细胞、传统淋巴管、中枢神经系统实质中主要组织相容性复合体(MHC)分子的下调，以及局部免疫抑制因子的存在(在[ 4， 9- - - - - - 11])。此外，中枢神经系统实质中的先天性炎症反应并不总是导致免疫系统适应性臂的激活(在[ 12])。

从起源和功能上看，小胶质细胞可以看作是大脑的常驻巨噬细胞，是中枢神经系统中主要的先天免疫细胞。小胶质细胞的激活是一个高度动态的过程[ 13- - - - - - 15]，包括表型和可逆转变，根据Kreutzberg的观点，这些转变至少分为4个阶段[ 16)(见图 1）.小胶质细胞激活是许多脑疾病的病理生理学特征，多年来，它的关键功能被认为仅仅是清除细胞碎片[ 13］．目前，大量证据表明，小胶质细胞活化是一种积极参与神经变性或神经保护的现象。 13， 17])。

小胶质细胞活化与基因转移相互作用的示意图。在神经元死亡期间，小胶质细胞被激活到一个“准备”状态，在那里不分泌促炎细胞因子。在接受额外的(促炎)刺激后，小胶质细胞的激活转变为加剧的促炎状态，导致神经退化加剧。根据所使用载体的类型和剂量等变量，病毒载体接种可能提供第二种促炎刺激。

尽管PD的动物模型和PD患者之间存在许多差异，但PD的SN中发现的一个共同特征是存在小胶质细胞激活(在[ 13， 17- - - - - - 20.])。自1988年McGeer及其同事首次描述PD脑SN的小胶质细胞激活以来[ 21]，大量研究(超过30项)在动物模型和PD患者中重复了这一观察(综述于[ 13， 19])。与PD病理相关的小胶质细胞分泌因子包括白介素-(IL) 1 β，肿瘤坏死因子 α(TNF)、IL-6、IL-2、干扰素- γ(IFN - γ)、前列腺素、活性氧和氮(全面综述见[ 22])。这与星形胶质增生不同，星形胶质增生在PD患者或动物模型中既不明显也不一致[ 23， 24］．因此，讨论将集中在小胶质细胞的激活。星形胶质细胞在PD中的作用最近在[ 19］．

 3.小胶质细胞活化与pd -动物模型

在黑状纹状体神经变性的6-OHDA模型中，SN的小胶质细胞激活在形态学上定义为II期和III期，而不是IV期[ 24),见图 1．在神经退行性过程中，关键促炎细胞因子的转录而非翻译显著增加[ 24］．这样，神经元细胞死亡后不会产生促炎环境。因此，神经退行性变期间的小胶质细胞激活与促炎环境的产生无关，这与之前的假设无关[ 8， 24］．这一观察结果与巨噬细胞在清除外围凋亡细胞时的生理作用相一致，在这些细胞的活化并不促进炎症[ 25］．这方面的一个例子是中性粒细胞的清除:据估计，1010在人体内，中性粒细胞/天进入细胞凋亡，而巨噬细胞负责清除中性粒细胞。如果这个过程是促炎的，人体就会永久发炎。在帕金森病中，大多数(如果不是全部的话)的神经元丢失被认为是凋亡的[ 26因此，尽管激活的小胶质细胞对清除神经元细胞碎片至关重要，但这种激活并不会产生促炎环境。

激活的小胶质细胞具有较高的促炎细胞因子mRNA，但没有蛋白表达，被描述为处于“启动”状态，如果出现第二个刺激，准备产生促炎细胞因子的爆发(见图) 1）.事实上，已经证明，如果亚毒性剂量的促炎刺激，如细菌内毒素，被传递到退化的SN, IL-1 mRNA编码水平的升高会发生翻译，并产生强烈的促炎环境[ 8］．有趣的是，这种效应也可以通过循环IL-1的持续表达引发系统性[ 8］．最重要的是，观察到SN中向促炎环境的平衡移位加剧了疾病进展，并触发了更早和更明显的运动体征[ 8)(见图 1）.改变刺激的顺序可能导致相似或不同的观察结果。已有研究表明，先前接触LPS使动物更容易受到6-OHDA的神经毒性作用[ 27］．另一方面，预先接种IL-1对黑质神经元有神经保护作用[ 28］．此外，如果在怀孕期间对炎症进行了预先说明，成年后代不仅更容易接受6-OHDA，而且在出生后第10天，与对照组相比，SN中的多巴胺能细胞更少[ 29， 30.］．

SN中的神经元已被证明对小胶质细胞介导的毒性特别敏感 在体外和 在活的有机体内［ 6， 7]，而抗炎干预已被证明在帕金森病动物模型中具有神经保护作用[ 31- - - - - - 35］．相比之下，一些早期研究报道了炎症介质的神经保护作用。诸如特定细胞因子表达时间和表达量等变量对于预测特定细胞因子对神经元生存能力的最终影响似乎很重要。例如，急性注射IL-1 β对多巴胺能神经元没有毒性 在活的有机体内如果细胞因子单独注射(10 ng或1000单位)或与1000单位TNF和100单位IFN-联合注射 γ在SN中[ 36， 37］．然而，如果IL-1或TNF在SN中的表达持续14至21天，就会导致神经元死亡、运动症状和小胶质细胞激活至IV期[ 38- - - - - - 40］．同样，长期抑制IL-1或TNF可减轻PD模型中多巴胺能神经元的损失[ 8， 41- - - - - - 43］．

从这些数据可以得出结论，表达量和表达时间对于预测特定细胞因子对神经元生存能力的影响是重要的。然而，一些单一的效果是可以定义的。例如，如果在退化的SN中存在亚毒性炎症刺激，即存在“启动的”小胶质细胞，神经元死亡可能会加剧。同样，如果SN中IL-1或TNF在促炎水平上的表达持续，则可能发生神经元细胞死亡。

 4.小胶质细胞活化与pd -临床资料

如上所述，在PD患者的SN中发现了小胶质细胞激活(在[ 13， 19])，以及非侵入性成像[ 20.， 44］．此外，PD患者死后纹状体样本中IL-1、IL-2、IL-6和TNF的表达水平较高[ 45- - - - - - 47］．在一项正电子发射断层扫描研究中，使用外周苯二氮卓受体作为配体(PK-11195)， PD患者脑桥、基底节和额皮质的神经炎症过程已被证实[ 44］．这种技术的分辨率不允许对SN进行精确的研究。还需要注意的是，来自PD患者的证据表明，小胶质细胞的激活并不局限于SN，还可以涉及壳核、海马、脑干、扣带皮层和颞叶皮层[ 44， 48］．

 5.诱导炎症基因转移对SN退化的可能影响

病毒基因传递会将抗原负荷引入大脑[ 49］．这些抗原一定会引起至少是短暂的先天免疫反应[ 49］．如前所述，在naïve CNS中，先天免疫反应可与脑实质中的适应性免疫反应分离;例如，系统免疫系统可能对第一次进入脑实质的抗原挑战一无所知。然而，如果病毒载量击中了一个存在持续炎症或“启动”小胶质细胞激活(最可能发生在帕金森患者的SN)的大脑区域，会发生什么?要回答这个复杂的问题，需要考虑几个变量，包括载体类型、载体剂量、交付方式、患者年龄、疾病进展阶段和使用的转基因。

5．1.载体类型和剂量

作为帕金森病基因治疗临床试验的可靠候选者的三种主要载体是腺病毒载体、腺相关载体和慢病毒载体。

腺病毒载体是目前研究最多的CNS基因传递载体之一。特别是，大脑对这种病毒的免疫反应已经得到了广泛的研究。第一代腺病毒载体(Fg-Ad)允许转基因在naïve大脑中表达长达一年，这似乎与短暂和初始炎症反应无关[ 8， 12， 38， 39， 49- - - - - - 53］．然而，宿主对腺病毒预先存在或随后产生的全身免疫反应可消除或至少减少一半的转基因表达，并可导致细胞毒性([ 49- - - - - - 52]，于[ 5， 11])。直接接种5 × 106−1 × 107SN中对照腺载体的感染颗粒，本身引起10-25%的神经变性[ 39， 40，强化了这个区域对炎症敏感性增加的观点。与任何病毒载体一样，剂量决定给药后检测到的反应。阈值大于107研究人员确定，需要外围腺病毒载体的感染颗粒来消除大脑中的转基因表达[ 52］．当使用高容量腺病毒载体(hc-Ad)在中枢神经系统中进行基因转移时，这种缺点并不明显。因此，hcAd似乎是比Fg-Ad更好的脑内基因转移载体。然而，两种载体的病毒衣壳是相同的，并将引起一个反应，在一个退化的SN中，可能导致炎症的增加和毒性作用。此外，内化的腺病毒DNA激活了炎性小体依赖的IL-1成熟到巨噬细胞中IL-1的活性形式。因此，在退化的SN中注射任何类型的腺病毒载体都不太可能推动环境进入促炎环境[ 54］．

腺相关载体(AAV)是绝大多数PD基因治疗临床试验的首选载体[ 4］．腹腔注射滴度较低的AAV(2−4 × 10)8在naïve中，动物引起低的先天免疫反应，没有单核细胞浸润或附近血管撕裂[ 55， 56］．然而，在较高的剂量下，可以检测到短暂但显著的星形胶质病变[ 57］．此外，在先前暴露于系统性AAV的动物模型中，免疫抑制了CNS中AAV血清2型(AAV-2)基因转移[ 56]，而在脑内注射AAV可引起更大的炎症反应[ 56， 58］．

来自帕金森病I期和II期临床试验的结果没有报道AAV给药相关的严重不良反应[ 59- - - - - - 63］．基因转移在壳核或丘脑下核进行。尽管有这些令人鼓舞的结果，但需要对更大的队列进行长期分析，以提供关于这些载体在大脑基因转移过程中的安全性的可靠数据。不幸的是，炎症可能的毒性作用掩盖了治疗的潜在有益作用，显然没有被研究。最近，一项I/II期临床试验已获批准，将不仅在壳核中，而且在SN中表达神经蛋白的AAV载体接种给患者( http://www.clinicaltrials.gov/标识符:NCT00985517)。根据以上讨论的SN对炎症易感性的数据，研究每个患者对治疗的炎症反应，得出本试验的安全性和可能的疗效结论将是有价值的。

慢病毒载体已被批准作为临床芳香氨基酸脱羧酶、酪氨酸羟化酶(TH)和gtp -环水解酶1基因转移的载体，这三种基因都是多巴胺合成所必需的[ 64］．与其他单链RNA病毒相比，慢病毒载体对树突状细胞的刺激较弱[ 65］．此外，在脑部注射多次删除的慢病毒载体后，已检测到免疫反应降低[ 66］．令人担忧的是，在慢病毒传递神经蛋白后，有报道称TH(多巴胺合成中的限速酶)的时间和剂量依赖性下调[ 67］．此外，在外周，慢病毒将报告基因传递到肺中，触发了针对转基因的t细胞介导的免疫反应[ 68］．上述临床试验的结果有待验证，似乎低水平的免疫反应对慢病毒载体的大脑。最后要考虑到载体和启动子的使用以及靶细胞的分化状态所导致的基因沉默现象[ 69］．例如，尝试通过增加载体剂量的基因沉默来补偿表达的损失是很诱人的，这增加了引发促炎反应的可能性，从而对SN产生毒性作用。

 5.2。基因传递方法

独立于载体的选择，基因传递的方法可能会极大地影响针对基因传递的免疫反应的大小和特征。例如，载体传递的方法必须足够准确，以防止抗原到达脑室系统和颈部深淋巴结，从而使系统免疫系统不知道基因传递在中枢神经系统产生的抗原挑战[ 5］．如果不能做到这一点，就可能产生针对病毒载体和/或转基因传递的系统免疫反应[ 5］．至少，它将缩短时间表达谱，在最坏的情况下，它将促进大脑中的神经毒性免疫介导效应(在[ 11])。总之，需要一种高精度的递送方法来防止抗原扩散到不需要的脑区。

 5.3。年龄与疾病进展

与此同时，与年龄相关的免疫反应性变化包括血脑屏障通透性增强、小胶质细胞和星形胶质细胞反应性增强[ 70- - - - - - 72］．因此，针对病毒基因转移的免疫反应的变化可以预期，其方式取决于治疗对象的年龄。

L-Dopa治疗在大部分PD患者的早期是非常有效的。因此，大多数临床试验，包括与基因治疗相关的试验，通常针对晚期PD患者。有人提出，神经保护策略对这些患者没有好处，因为在疾病的那个阶段，需要保护的多巴胺能神经元数量有限。同样，晚期PD患者在SN中会遇到更多的神经炎症开始的机会，因此在SN中基因转移的载体介导的毒性风险更高。

 5.4。转基因使用

对转基因的免疫反应并不少见，这取决于先前是否接触过它，以及它对宿主是同源的还是异种的[ 11］．此外，还需要注意的是，慢性炎症可促进树突状细胞渗入CNS，从而促进抗原提交naïve T细胞[ 73］．这在退化的SN中也是一个可能的情况。

 6.如何将所有这些风险降到最低?

更好地了解PD患者SN的免疫成分，研究补充抗炎治疗的可能有益作用，载体血清型的变化，新的化学配方，和新的载体设计都将有助于设计最佳方案，以避免炎症反应对CNS基因传递的不良影响。另外，利用病毒载体的某些内在特性可能有助于避免SN炎症的风险。例如，载体可用于基因逆行传递(例如，腺病毒载体可在黑质神经元纹状体末端传递基因[ 38])。当然，这种策略也有缺点，它可以减少传递到SN的转基因数量，这似乎是AAV-neurturin的II期试验的情况[ 63］．然而，当计划未来使用不同载体或转基因的基因治疗策略时，这是一个有用的策略。此外，分析每个治疗和患者的危险因素(年龄、基因传递方式、使用载体的免疫原性、治疗脑区免疫状态、转移转基因的影响、剂量、在针对PD的基因转移方案中，一定会降低免疫源性毒性的风险。在未来，该免疫学风险分析甚至可以作为纳入或排除标准。遗憾的是，目前尚缺乏对基因转移到SN的免疫反应的单一影响参数的定义，确定基因转移时SN的免疫状态的技术落后。因此，最合理的措施是设计一个尽可能降低炎症介导毒性风险的临床试验方案。

例如，我们希望提出，如果存在一系列风险因素(年龄增长、疾病晚期、先前接触病毒、高病毒剂量)，可以考虑抗炎治疗[ 44］．抗炎治疗如COX-2抑制、米诺环素和纳洛酮对帕金森病动物模型有很好的效果[ 31- - - - - - 35］．在SN基因治疗方案中可能出现炎症反应的背景下，这些抗炎治疗可能被重新考虑为补充治疗。此外，传统的抗炎治疗不仅有助于降低PD患者的炎症风险，而且抗炎分子可以在其他治疗基因的基础上通过基因转移传递。特别是，在6-OHDA PD大鼠模型中，白细胞介素-10或IL-1ra的病毒传递已被证明具有神经保护作用[ 8， 74］．

 7.结论

SN区是帕金森病神经退行性变的主要区域。在退化的SN中，小胶质细胞的激活和促炎细胞因子的产生具有特殊的特征，在设计该区域的基因转移方案时，不应低估这些特征。预计在PD患者基因转移时，“启动的”小胶质细胞或持续的炎症反应将出现。许多变量都可能改变基因传递的预期结果。在临床干预时，对已知的导致炎症的危险因素的状态进行详尽分析，从而导致补充性抗炎治疗和/或替代基因传递策略或额外的基因传递(如IL-10)，以减少不希望的、炎症驱动的副作用。针对PD的基因治疗已经成熟，有8项临床试验获得批准。在现有技术和知识的限制下，考虑所有影响PD患者免疫状态的变量以及与基因传递的炎症成分可能相互作用是很重要的。这种分析应该增加在SN中提供安全基因转移的可能性，并减少可能掩盖给定基因转移方案的效力的炎症偏倚结果。

 致谢

作者希望感谢Daniel Anthony博士的有用建议和对论文的批判性阅读，以及Estela Lafita的绘画。Fernando Pitossi是阿根廷国家机构Promoción Científica y Tecnológica de Argentina、辉瑞公司和René Barón基金会的资助对象。Fernando Pitossi是CONICET研究生涯中的一员。

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