个人电脑 前列腺癌 2090 - 312 x 2090 - 3111 Hindawi出版公司 452795年 10.1155 / 2012/452795 452795年 临床研究 中性肽链内切酶的表达、Endothelin-1和核转录因子k B在前列腺癌:相互关系和关联与前列腺特异性抗原根治性前列腺切除术后复发 Vlachostergios Panagiotis J。 1 Karasavvidou Foteini 2 Kakkas Grigorios 3 Moutzouris 乔治 3 Patrikidou 安娜 4 Voutsadakis Ioannis。 5 Daliani Danai D。 1 Zintzaras 伊莱亚斯 6、7 Melekos 迈克尔D。 3 帕潘德里欧 克里斯托N。 1 Sarkar Fazlul H。 1 医学肿瘤学部门 拉里萨大学医院 塞萨利大学医学院 41110年拉里萨 希腊 uth.gr 2 病理学系 拉里萨大学医院 塞萨利大学医学院 41110年拉里萨 希腊 uth.gr 3 部门的泌尿学 拉里萨大学医院 塞萨利大学医学院 41110年拉里萨 希腊 uth.gr 4 医学系的 古斯塔夫Roussy研究所 94805年,瑟 法国 igr.fr 5 Pluridisciplinaire d ' Oncologie中心 沃德人大学医疗中心 1101年洛桑 瑞士 chuv.ch 6 生物数学部 塞萨利大学医学院 41222年拉里萨 希腊 uth.gr 7 临床研究所和卫生政策研究 塔夫茨医学中心和塔夫茨大学医学院的 02111年波士顿 美国 tufts.edu 2012年 15 5 2012年 2012年 30. 01 2012年 27 02 2012年 2012年 版权©2012 Panagiotis j . Vlachostergios et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

客观的。研究中性肽链内切酶的影响(NEP) /神经肽(NPs)轴和核因子k B (NF κB)的预测前列腺特异性抗原(PSA)根治性前列腺切除术后复发(RP)。 患者和方法。70年早期的PC患者接受RP和棉结的肿瘤样本评估表达式,endothelin-1 (ET-1)和NF κB (p65)。PSA复发时间与检查相关参数并结合术前PSA水平,格里森评分,病理TNM (pT)阶段,和手术保证金(SM)评估。 结果和局限性。棉结的膜表达( P < 0.001 ),胞质ET-1 ( P = 0.002 )和胞质NF κB ( P < 0.001 )与PSA复发的时间。棉结与ET-1 ( P < 0.001 )和NF κB ( P < 0.001 )。与NF ET-1也相关 κB ( P < 0.001 )。棉结表达式( P = 0.017 ),pT阶段( P = 0.013 )和SMs ( P = 0.036 是时间PSA复发的独立预测指标。 结论。似乎有棉结的临床模型/ NPs和NF κB通路互连,依照他们的成分后逆的表达模式生物的角色和分子相互关系。

 1。介绍

神经肽(NPs)构成的家庭强有力的血管收缩剂肽具有促有丝分裂的特性与致癌作用有关。Endothelin-1 (ET-1)是一个主要的代表,始终与前列腺癌(PC)进展通过诱导PC细胞的扩散 在体外,而我 n体内,增加ET-1水平在血浆和组织标本中发现患者castrate-resistant PC ( 1- - - - - - 3]。

负责解理和失活的酶ET-1和其他生物活性NPs中性肽链内切酶(NEP或CD10)。棉结是一种细胞表面表达的肽酶通常不同的组织,包括前列腺癌( 4, 5),但其损失的表达与肿瘤恶化去势抵抗通过允许NPs有利于增长的影响( 6]。

核因子k B (NF κB)是一个转录因子prosurvival著称,在各种类型的肿瘤凋亡的作用。NF的研究最多的形式 κB是异质二聚体形成的p50和RelA p65蛋白。新兴临床前证据牵连到NF κB在成长、生存、血管生成和转移的进展PC细胞( 7, 8]。本构激活NF κB已经检测到在PC castrate-resistant PC异种移植和组织( 9]。

以来不断增加的预后生物标志物临床用于PC和候选人的棉结/ NPs和NF所扮演的重要角色 κB通路在PC进展,生产总值(gdp)数据的免疫组织化学研究根治性前列腺切除术(RP)标本积累了。然而,冲突的存在以及缺乏一个完整的调查结果的路径在同一个研究仍然阻碍适当的解释数据对改进现有疾病的预后模型。

 2。患者和方法 2.1。病人的选择

研究了18岁以上病人在组织学新诊断,早期的PC,泌尿外科的承认,拉里萨大学医院。所有的病人的研究经历了一个开放的retropubic根治性前列腺切除术。患者激素治疗(化疗和放疗)天真的手术。没有以前的生殖或内分泌疾病的历史报告。这项研究是通过我们机构的内部审查委员会和书面知情同意之前提供的所有病人学习条目。

病人人口统计数据(年龄)以及二参数,包括术前PSA水平,pT阶段和格里森评分的主要肿瘤,淋巴结状态,短信,PSA复发和生存数据记录。

苏木精和eosin-stained组织部分从70年RP标本检查由单一,histopathologist蒙蔽,也可用性的基础上适当的跟踪和代表病理标本。根治性前列腺切除术标本使用埋技术处理。评估的组织病理学特点是根据建议的2004世界卫生组织(世卫组织)赞助的国际磋商预测前列腺癌患者结果会议( 10]。例分成2格里森组:低(≤3 + 4; n = 50 )、高(≥4 + 3; n = 20. ),如没有降低格里森评分(2、3、4)样本的基础上,建立3 group当前文学的组织病理学标准(低、中、高)。例也分组根据pT阶段分为organ-confined疾病( pT ≤ 2 ; n = 42 )或先进的肿瘤扩展超出了前列腺囊( pT ≥ 3 ; n = 28 )。pT3集团由11 pT3a疾病患者和16个病人pT3b阶段;然而由于小数量的病人,不需要进行额外的亚组分析。对于术前PSA水平,患者分成2组:< 10 ng / mL,≥10 ng / mL。大多数患者术前PSA水平< 10 ng / mL ( n = 60 ),而他们也显示负SM ( n = 49 )和淋巴结状态( n = 53 )。后者是不包括在我们的大多数统计分析由于缺少信息相当数量的患者( n = 11 或15.7%)。患者的临床和病理特征描述在表 1。

患者的临床病理特征( n = 70年 ),对PSA复发的时间。

特征 子群 n (%) P
年龄(年) ≤65 31 (44.3) 0.277
范围47 - 75 > 65 39 (55.7)
术前PSA (ng / mL) < 10 60 (85.7) 0.143
范围2.8 - -23.9 ≥10 10 (14.3)
pT阶段 ≤2 42 (60.0) < 0.001
≥3 28日(40.0)
格里森评分 ≤7 (3 + 4) 50 (46.8) < 0.001
≥7 (4 + 3) 20 (44.2)
短信 (−) 49 (70.0) 0.004
(+) 21日(30.0)
LN状态 N0 53 (75.7) 0.072
N1 6 (8.6)
N x 11 (15.7)

术前PSA:术前PSA;pT阶段:病理TNM阶段;短信:外科利润率;LN:淋巴结; n : 的患者数量; P : 统计值。

 2.2。免疫组织化学(包含IHC)程序

RP标本固定在10%缓冲福尔马林溶液和嵌入在石蜡块。串行部分(4 μ米)选择1或2石蜡块每个案例。组织块选择存在的基础上,主要和次要建筑格里森前列腺腺癌的模式,确定在苏木精和伊红的部分。部分是通过减少醇deparaffinised二甲苯和水化。抗原暴露对NF κB是通过治疗部分在6毫米柠檬酸缓冲(pH值6)总共20分钟在微波炉850瓦特。抗原暴露对棉结和ET-1在三部曲通过沸腾的部分试剂(细胞品牌,Rocklin, CA)共计1小时商用轮船。淬火后内源性过氧化物酶3%过氧化氢溶液10分钟,幻灯片是在室温下孵化30分钟以下主要鼠单克隆抗体:与p65 NF的亚基 κB(克隆F-6 1: 500稀释,圣克鲁斯生物技术公司,CA)和anti-NEP(克隆56 c6, 1: 30稀释,DAKO,丹麦)。一夜之间,相邻的部分被孵化在4°C小鼠单克隆抗体ET-1(克隆添头- 485,1:100稀释,σ,英国)。染色与衬底色原体解决方案开发(设想,DAKO、斯特鲁普、丹麦)和diaminobenzidine 10分钟。幻灯片与哈里斯苏木精复染色1分钟,脱水,安装DPX解决方案。

 2.3。评估包含IHC染色

评估包含IHC染色根据先前的研究评估。NF κB疣状胞质。棉结疣状膜,顶端胞质。ET-1疣状胞质。免疫染色强度3检查参数评估,使用得分从0到3(0:不染色1:弱染色,2:温和的染色,和3:强染色)与背景( 9, 11, 12]。弱和温和的染色(0 - 2)与强染色(3)被认为是NF的统计分析 κB和ET-1,分别归类为低和高表达( 9, 12]。高NEP表达式定义为2分或更高版本(2 - 3)和低表达的分数小于2 (0 - 1) 11]。

弱者ET-1染色类别评估小于内皮细胞,温和ET-1染色类别决心等于内皮细胞,和强烈的ET-1染色比内皮细胞表现出更多的类别。正常的相邻前列腺是作为内部控制棉结和NF的评价标志 κB的表达。对所有测试参数(包含IHC反应是腺体棉结、ET-1和NF κB)。

 2.4。研究端点

我们的目标是调查包含IHC之间可能的相互关系表达式的棉结,ET-1和NF κ B以及潜在的相关性与术前PSA水平,格里森评分,pT阶段,SMs激素天真的PC进行RP患者。我们进一步研究了这些参数的假定的预后作用与PSA失败的时候了。响应变量,PSA复发,被定义为时间从RP第一检测(非零)PSA测定> 0.2 ng / mL。

 2.5。统计分析

费雪和 χ 2 测试被用来探索棉结之间的关联,ET-1 NF κB表达和格里森评分,肿瘤阶段,SM的地位。皮尔森相关系数是报道确定棉结之间的相关性,ET-1 NF κB表达和术前PSA水平。kaplan meier方法被用来确定每个类别变量PSA复发存活率的影响,和生存率较被用来比较PSA复发存活率差异在每个变量。对PSA recurrence-free生存分析在单变量和多变量级别,Cox比例风险模型被用来估计风险比率(人力资源)和95%可信区间(CI)。统计学意义是由使用双尾 P 价值观和被报道 P < 0.05 的水平。使用SPSS统计分析(SPSS为Windows,版本15.0,SPSS,芝加哥,IL)。

 3所示。结果

38例(54%)患者在后续开发PSA复发,32例(46%)没有PSA复发。两个病人(2.8%)过期。估计平均随访时间计算反向kaplan meier方法30个月(范围12 - 86),而PSA复发的平均时间为56个月(范围1 - 74)。复发患者,22日收到联合雄激素封锁(出租车),1收到局部放疗,9例接受出租车和放疗同时按先后顺序(5和图4)。

3.1。棉结与等级有关,舞台,PSA复发的时间

根据级别的新表达式,病人被分成一组低( n = 36 高棉结,51.4%)和另一个包含IHC表达式( n = 34 ,48.6%)。在单变量分析中,我们观察到的一个重要协会NEP格里森评分,大多数高NEP-expressing肿瘤(30/34或88.2%)与低格里森评分( P = 0.003 )。类似的棉结和pT阶段之间的联系,与25/34或大约73.5%的肿瘤高NEP表达式关联pT较低阶段( P = 0.030 )(表 2)。

棉结水平之间的相关性,ET-1 NF κB表达和临床病理的特点。

特征 棉结 P ET-1 P NF κB P
低 高 低 高 低 高
n (%) n (%) n (%) n (%) n (%) n (%)
术前PSA
< 10 28日(96.6) 34 (82.9) 0.076 32 (94.1) 30 (83.3) 0.277 35 (83.3) 27日(96.4) 0.191
≥10 1 (3.4) 7 (17.1) 2 (5.9) 6 (16.7) 7 (16.7) 1 (3.6)
格里森评分
≤7 (3 + 4) 20 (55.6) 30 (88.2) 0.003 19日(55.9) 31 (86.1) 0.008 37 (74) 6 (30) 0.001
≥7 (4 + 3) 16 (44.4) 4 (11.8) 15 (44.1) 5 (13.9) 13 (26) 14 (70)
pT阶段
≤2 17 (47.2) 25 (73.5) 0.030 14 (41.2) 28日(77.8) 0.003 32 (76.2) 11 (39.3) 0.003
≥3 19日(52.8) 9 (26.5) 20 (58.8) 8 (22.2) 10 (23.8) 17 (60.7)
短信
(−) 22日(61.1) 27日(79.4) 0.121 20 (58.8) 29 (80.6) 0.068 33 (76.7) 16 (59.3) 0.180
(+) 14 (38.9) 7 (20.6) 14 (41.2) 7 (19.4) 10 (23.3) 11 (40.7)

术前PSA:术前PSA;pT阶段:病理TNM阶段;短信:外科利润率; n : 的患者数量; P : 统计值。

新被发现的表达与PSA复发( r = 0.485 ),( P < 0.001 )(表 2,图 1)。没有统计上显著的棉结和术前PSA水平之间的相关性( P = 0.076 )或棉结和短信( P = 0.121 )(表 2)。

kaplan meier情节根据新表达式PSA复发的时间。

 3.2。ET-1与等级有关,舞台,PSA复发的时间

ET-1表达式也同样分为两组低( n = 34 ,高(48.6%)或 n = 36 ,51.4%)免疫反应性。高架ET-1表达与更先进的疾病,都证明pT阶段( P = 0.003 )和格里森评分( P = 0.008 单变量分析(表中) 2)。ET-1也发现生化进程的指标作为其表达与一个较小的时间间隔从RP直到PSA复发( r = - - - - - - 0 。 375年 ),( P < 0.001 )(表 2,图 2)。ET-1之间没有显著相关性,术前PSA水平( P = 0.277 )或ET-1和短信( P = 0.068 )(表 2)。

kaplan meier称情节ET-1表达式PSA复发的时间。

 3.3。NF <斜体>κB < /斜体>表达式与品位,舞台,PSA复发的时间

NF κB染色发现低60%的患者( n = 42 )而高40%的人群( n = 28 )。NF协会 κB表达与阶段( P = 0.003 )和年级( P = 0.002 单变量分析(表中) 2)。高NF κB表达也发现明显与缩短时间PSA复发( r = - - - - - - 0 。 432年 ),( P < 0.001 )(表 2,图 3)。NF之间没有显著相关性 κB和术前PSA水平( P = 0.191 )或NF κB和短信( P = 0.180 )(表 2)。

根据NF kaplan meier情节 κB表达时间PSA复发。

 3.4。棉结表达式与ET-1和NF <斜体>κB < /斜体>表达式

在单变量分析中,包含IHC表达式之间的显著相关性被发现的棉结和ET-1 ( P < 0.001 )。NEP-NF相同的情况 κB的关系( P < 0.001 )(表 3)。ET-1和NF κB表达式也相互关联的( P < 0.001 )。包含IHC表达模式的棉结、ET-1和NF κB中描述数据 4, 5和 6。

棉结之间的相关性,ET-1和NF κB的表达。

变量 棉结 人力资源(95%置信区间) P
低 高
n (%) n (%)
ET-1
低 3 31日 0.016 (0.003 - -0.071) < 0.001
高 31日 5
NF κB
低 10 33 0.012 (0.001 - -0.097) < 0.001
高 26 1

n : 的患者数量;人力资源:风险比;置信区间:置信区间; P : 统计值。

前列腺腺癌格里森模式3。强大的膜和顶端胞质包含IHC染色棉结(×200)。

前列腺腺癌格里森模式3。同一区域如图 4。(一)Weak-to-moderate细胞质对NF包含IHC染色 κB (×400);(b)负ET-1免疫反应性。积极的毛细血管内皮标记(箭头)(×200)。

前列腺腺癌格里森模式3。(一)强烈的细胞质对NF包含IHC染色 κB (×200);(b)强有力的细胞质包含IHC染色ET-1 (×200);(c)强大的细胞质ET-1包含IHC染色。阳性标记毛细血管内皮(箭头所指)(×400);(d) -棉结的免疫反应性。正常前列腺腺体正面标记(×200)。

 3.5。其他单变量的相关性

pT阶段( P < 0.001 ),格里森评分( P < 0.001 ),SM状态( P = 0.004 )与PSA的不复发存活率密切相关(表 1)。年龄没有显著相关性( P = 0.277 ),术前PSA ( P = 0.143 )或淋巴结状态( P = 0.072 ),分别与PSA复发时间(表 1)。术前PSA水平与pT阶段( P = 0.016 ),但不是格里森评分( P = 0.123 )。阶段和等级相关( P < 0.001 )。

 3.6。棉结,pT阶段和短信时间PSA复发的独立预测指标

在多变量分析中,有一个重要的新表达式和时间之间的联系为术前PSA PSA在控制复发,肿瘤阶段,格里森评分,SMs, NF κB, ET-1 ( P = 0.017 ;95% (CI) = 0.228 [0.068 - -0.766])。pT阶段( P = 0.013 ;95% (CI) = 3.025(1.257 - -7.277)和SM状态( P = 0.036 ;95% (CI) = 2.061(1.049 - -4.051))也保留他们的意义的预测因素PSA复发(表的时间 4)。

多变量Cox回归分析。

变量 组 人力资源(95%置信区间) P
棉结 低和高 4.386 (1.305 - -14.706) 0.017
ET-1 低和高 0.636 (0.167 - -2.422) 0.507
NF κB 低和高 0.851 (0.273 - -2.652) 0.781
术前PSA < 10 vs≥10 0.334 (0.101 - -1.097) 0.071
格里森评分 ≤7 (3 + 4)vs≥7 (4 + 3) 0.637 (0.276 - -1.473) 0.291
pT阶段 ≤2 vs≥3 0.330 (0.137 - -0.795) 0.013
短信 (−)和(+) 0.485 (0.247 - -0.953) 0.036

pT阶段:病理TNM阶段;短信:外科利润率;术前PSA:术前PSA;人力资源:风险比;置信区间:置信区间; P : 统计值;vs =和。

 4所示。讨论

同时在这项研究中,我们审查的表达主要组件的两个系统分别与电脑相关进展,棉结/ NPs和NF κB通路。

我们已经证实之前报道之间的关系表达内皮素轴的组件和舞台,年级( 11, 13, 14]。我们还观察到一个ET-1协会表达式与PSA复发时间,依照结果Rosenblatt et al。 12)表明,强度和组合产品的强度和范围ET-1免疫反应性(IRp)而不是单独染色程度预测生化复发的大规模的研究287 PC RP的标本。Recurrence-free生存患者强烈ET-1染色比那些较弱的表达式(短 12]。

此外,我们发现,检测肿瘤的侵袭性可以通过增加品位和晚期恰逢膜棉结,证明后者的生物作用引起的致癌信号衰减的棉结基质。因此,一个重要的协会之间的观察棉结和PSA复发时间。

棉结的预后相关性表达在早期个人电脑之间的争议领域研究关于本地化和水平的差异表达模式的差异与临床病理的相关性或缺乏参数,包括PSA复发存活率。损失或减少棉结的表达观察前列腺切除术患者标本219年个人电脑相比正常前列腺和前列腺上皮内瘤(PIN),虽然没有相关的新表达与临床参数(格里森评分和病理阶段)或观察结果(生化复发)在这些系列( 15]。在另一个系列的223名患者,失去膜NEP表达式与更短的PSA复发时间显著相关( 16]。相比之下,棉结高表达与高PSA在一群87例复发 17),其中34例淋巴结阳性,并不包括在递归分析。最广泛的系列调查新电脑的预测报告2385例治疗RP在14年的时间在一个单一的机构( 18]。在这些系列中,作者观察到的PSA recurrence-free存活率下降从膜membrane-cytoplasmic专门细胞质NEP表达式( 18]。然而,最好的预后与棉结消极观察,这是一个发现与几个临床前模型的结果( 6, 19),包括我们的( 20.)的结果,也与奥斯曼et al。 16),与其他同一系列的结果预测预后差的非功能定位棉结以及我们目前研究的结果。可以假设机制促进政策启动子的甲基化和棉结损失表达抑制的净效应也促进基因的表达与预后的改善。另外,工件细胞外棉结组织处理期间的损失至少部分样品仍有可能。重要的是,没有考虑染色强度进行分析研究。

我们的研究结果对NF的临床实用性 κB证实了先前的数据表明NF之间的联系 κB表达和年级( 21, 22),显著提高预测结果的格里森评分和核NF的结合 κB染色( 23]。NF κB也被报告为一个独立的预后指标,复发组与积极的SMs ( 24),或淋巴结入侵 25]。一些报道则强调在亚细胞NF κB划分,要么细胞质的相关性和可重复的结果( 26),或核免疫反应性( 27与PSA)失败。一般来说,尽管定位差异研究,NF高 κB与劣质的结果。

的问题一直低估了到目前为止,尽管它已经建立的临床意义,棉结的潜在表达之间的相互关系的担忧,ET-1和NF κ在早期的电脑。在这项研究中我们coexamined一起三个参数在临床水平和表明,棉结表达ET-1和NF有关 κB表达,多数高NEP-expressing细胞显示低ET-1和NF κB表达水平和相对地。

在多变量分析包括术前PSA,肿瘤阶段,年级,SMs, ET-1和NF κB表达,只有pT阶段、短信和棉结RP后保留它们的重要性在预测PSA复发。事实上,PSA复发的风险大约是4.386倍患者低NEP表达式与男性相比更具有较高的表达膜棉结。此外,这种风险大于风险来源于先进的pT阶段(3.025折)和积极的SM状态(2.061折)。这些数据证实了棉结之间有很强的关联表达和PSA激素天真的PC患者复发和强大的理性棉结的集成现有的医疗设备电脑复发的早期预测预报工具。有趣的是,重要的棉结的出现,ET-1和NF κB相互关系(表 3)说明了两条途径的临床相关性,可能在密切沟通。我们的研究结果表明两种临床病理的模式的存在激素天真的PC对RP后PSA复发的时间。第一种模式是高NEP表达式和低ET-1和NF κB表达和预测长期PSA复发存活率相比,第二个,其中包括衰减棉结伴随着ET-1升高和NF表达 κB水平和特点是缩短PSA复发存活率。

事实上,在分子水平上,似乎有一种功能性棉结/ NPs和NF之间的联系 κB通路。NF κB已被建议作为一种中介NPs的凋亡的行为,鉴于prosurvival信号由NPs包括激酶PI3K和Akt激活,然后激活NF κ我通过磷酸化抑制剂, κB ( 28, 29日]。在最近的一次 在体外工作中,我们揭示了一个逆基线棉结/ NPs和NF的表达模式 κB /蛋白酶体通路androgen-dependent androgen-independent PC细胞( 20.]。进一步我们发现,NPs能够诱导NF κB核易位和DNA结合,更明显的事件在androgen-independent细胞系显示低水平的棉结。这些事件被逆转NP抑制剂(Patrikidou等人未发表的数据)。目前的研究是第一个链接,在临床水平,棉结ET-1和NF表达 κB的表达。这些结果的补充我们的 在体外数据在PC细胞系。

然而,一些应该考虑本研究的局限性。应该承认,少数患者纳入本研究不允许得出明确的结论。此外,格里森评分最低(2、3、4)在研究人群,这并不代表也可能冲我们的结果的有效性,尽管它可能会推测,棉结的差异表达,ET-1和NF κ基于B可能更明显的潜在生物学疾病的早期阶段。短信的评价,尽管明确定义可能误解由于粉碎的存在,热、电烙术构件( 30.)在局部晚期或临床相关疾病( 31日]。回顾性研究的前瞻性收集的数据和相对较短的平均跟踪的患者可能也有偏见的结果。此外,棉结的预后价值,ET-1和NF κB可能是更好的建立了如果他们比较预测结果验证的诺模图。最后,我们的研究不是所有包括当前预后标记,如精囊参与,倍性的肿瘤标记物的状态和扩散索引。

总之,我们的研究目的是为了提供一个集成的方法作用的棉结/内皮素和NF κB通路在PC患者的临床过程。复发之间的关系(考虑到人口的异质性)阶段和等级的肿瘤,结果是一个探索性(假设生成)分析,本研究的主要目标是展示一个棉结/ ET-1和NF之间的关系 κB信号。尽管进一步前瞻性评估确认这种交互是必需的,电脑的强大的临床前模型进化基于畸变的棉结/ NPs和NF κB通路似乎发挥了作用在临床设置。最重要的是,我们建议之间存在显著的相互关系这两个系统,如果证实了在大型前瞻性群组,不仅可能会鼓励他们病态的公司评估到当前模型的预测因素,还并发药物抑制的概念,使更大的治疗在肿瘤与积极的生物学中获益。

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