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OMCL

氧化医学和细胞寿命

1942 - 0994 1942 - 0900

Hindawi

10.1155 / 2021/8520967 8520967

研究文章

Hepcidin参与认知损害慢性间歇性缺氧诱导的小鼠

https://orcid.org/0000 - 0002 - 5793 - 5574 赵 Ya-Shuo ¹ ²

https://orcid.org/0000 - 0003 - 2400 - 1828 唐ydF4y2Ba

苗族

https://orcid.org/0000 - 0002 - 4998 - 8553 首歌 Ji-Xian ¹

https://orcid.org/0000 - 0001 - 5274 - 8289 一个 Ji-Ren ¹

https://orcid.org/0000 - 0002 - 7277 - 7252 杨新月 ¹

https://orcid.org/0000 - 0002 - 0681 - 385 x 李温雅 ¹

https://orcid.org/0000 - 0001 - 6336 - 0415 郭 Ya-Jing ¹

https://orcid.org/0000 - 0002 - 5858 - 7567 霁 En-Sheng ¹

Collino 马西莫

^{1

生理学系

基础医学研究所

河北大学中医

石家庄050200

中国

hbtcm.edu.cn} ^{2

河北中医配方制剂技术创新中心

石家庄050200

中国

hbtcm.edu.cn}

2021年

4 8 2021年

2021年 7 4 2021年 3 7 2021年 17 7 2021年 4 8 2021年

这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)患者表现出不同程度的认知障碍,激活相关的活性氧(ROS)生产慢性间歇性低氧(CIH)和铁的沉积在大脑中。铁稳态的中央监管机构,无论是hepcidin参与OSA-induced认知障碍尚未阐明。为了模拟阻塞性睡眠呼吸暂停综合症,我们建立了小鼠模型通过减少的百分比启发O2(FiO)2)从21%提高到5%,20次/小时8小时/天。我们发现hepcidin CIH期间上升,增加铁含量和神经元的损失。然后,我们构建了一个鼠标与astrocyte-specific击倒hepcidin基因(sh Hamp贷款)。慢性间歇性低氧暴露期间,sh Hamp贷款总铁的老鼠表现出低水平在海马体神经元铁,通过稳定1 (FPN1)和减少L-ferritin运铁素(FTL)水平,与野生型相比(WT)老鼠。此外,上海 Hamp贷款老鼠表达下调减少ROS的高架NADPH氧化酶(NOX2)和4-hydroxynonenal由CIH (4-HNE)水平。此外,sh Hamp贷款老鼠提出改善认知赤字通过改善海马的突触可塑性和BDNF表达当遭受CIH。hepcidin因此,我们的数据显示,高表达可能促进FPN1的退化,导致神经元铁沉积,氧化应激损伤,减少突触可塑性,在慢性间歇性低氧暴露和认知能力受损。河北大学中医 KTY2019060 河北省自然科学基金 C2019423117 中国国家自然科学基金 82004127 1。介绍</tgydF4y2Baitle> <p>阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是一种常见的睡眠呼吸障碍。临床上,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的重复周期的特点是在睡眠时上气道阻塞和唤醒,从而导致慢性间歇性低氧(CIH),高碳酸血症,血氧不足,和睡眠破碎,导致白天嗜睡和记忆力下降和退化的反应(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B1"> 1</gydF4y2Baxref>]。流行病学研究表明,全球阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者的数量已经超过936万,这是成为一个严重的全球性问题<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B2"> 2</gydF4y2Baxref>]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症被认为是早期危险因素发展神经退行性疾病,如阿尔茨海默病(AD) [<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B1"> 1</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B3"> 3</gydF4y2Baxref>]。临床研究表明,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能会加速的发展广告增加的形成和积累<gydF4y2Baitalic> β</gydF4y2Baitalic><sub>42</gydF4y2Basub>在脑脊液(CSF)<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B4"> 4</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B5"> 5</gydF4y2Baxref>]。阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者常常被忽视的早期阶段。因此,特别需要进一步探索机制参与了发病机理并进行适当的干预和治疗。</pgydF4y2Ba> <p>类似于缺血再灌注,CIH-induced缺氧/复氧是最重要的阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的病理特征,这可能会导致大量的形成活性氧(ROS) (<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B6"> 6</gydF4y2Baxref>]。在阻塞性睡眠呼吸暂停患者的血清水平的氧化应激标志物正在增加,这是与阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的严重程度(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B7"> 7</gydF4y2Baxref>]。ROS升高可以引起内质网压力,线粒体膜电位的变化,和激活MAPK信号通路,导致海马神经元细胞凋亡的啮齿动物(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B8"> 8</gydF4y2Baxref>]。过度ROS也可以诱导脂质过氧化反应在海马体促进结构损伤的神经元,增加突触空间,减少长期的增感效应参与记忆障碍(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B9"> 9</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B10"> 10</gydF4y2Baxref>]。</pgydF4y2Ba> <p>Hepcidin,主要产生和由肝脏分泌的,是主调节器的系统性铁可用性和发挥作用通过控制ferroportin1 (FPN1),唯一的铁出口蛋白质(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B11"> 11</gydF4y2Baxref>]。Hepcidin也已被证明能够被表达在大脑的神经胶质细胞,主要在星形胶质细胞,而不是成熟的神经元<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B12"> 12</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B13"> 13</gydF4y2Baxref>]。Hepcidin似乎从等离子体控制铁进入到大脑和转移在不同的神经细胞(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B13"> 13</gydF4y2Baxref>]。铁是通过循环Tf / TfR1穿过血脑屏障(BBB)。随后,Fe-Tf / TfR1经历内吞作用的复杂性,释放到细胞内铁的二价金属转运蛋白1 (DMT1)。细胞质铁是用于生产血红素和排泄是通过FPN1或存储在铁蛋白(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B13"> 13</gydF4y2Baxref>- - - - - -<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B15"> 15</gydF4y2Baxref>]。多余的自由铁可以通过芬顿反应产生自由基,导致神经细胞的氧化损伤,证明在广告<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B16"> 16</gydF4y2Baxref>),帕金森病(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B17"> 17</gydF4y2Baxref>),和缺血性中风<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B18"> 18</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B19"> 19</gydF4y2Baxref>]。</pgydF4y2Ba> <p>临床上,阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者表现出高水平的hepcidin,低铁,血清转铁蛋白饱和度(TSA) (<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B20"> 20.</gydF4y2Baxref>- - - - - -<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B22"> 22</gydF4y2Baxref>]。相关分析阐明血清hepcidin水平与睡眠呼吸紊乱指数与疾病严重程度呈正相关(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B20"> 20.</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B23"> 23</gydF4y2Baxref>]。我们先前的研究显示,慢性间歇性低氧暴露可以引起动员和铁的吸收,导致铁沉积在海马CA1、CA3及齿状回(DG) [<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B24"> 24</gydF4y2Baxref>]。然而,是否参与hepcidin CIH-induced认知赤字仍不清楚。CIH的因此,我们建立了小鼠模型来模拟阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和探索hepcidin表达在不同CIH模拟。此外,我们构建小鼠基因型与特定击倒的hepcidin星形胶质细胞(sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>),以研究hepcidin和CIH-induced神经认知障碍之间的关系。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2"> <title>2。材料和方法</tgydF4y2Baitle> <sec id="sec2.1"> <title>2.1。实验动物及分组</tgydF4y2Baitle> <p>SPF演C57BL / 6 n小鼠(男,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M1"> <mml:mn> 20.</米毫升:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> g</米毫升:mtext> <mml:mo> ±</米毫升:mo> <mml:mn> 2</米毫升:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> g</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>)从北京购买重要河流实验动物科技有限公司有限公司(中国,北京)。所有小鼠适应他们的生活条件前至少7天的实验。所有动物实验过程进行了严格按照美国国立卫生研究院<gydF4y2Baitalic> 指导实验室动物保健和使用的</gydF4y2Baitalic>和批准的动物保健和使用委员会河北大学医学伦理学的中药(没有。DWLL2018006)。</pgydF4y2Ba> <p>我们建立了小鼠CIH模型来模拟阻塞性睡眠呼吸暂停综合症。老鼠被放置在一个室的分数(FiO启发氧气<gydF4y2Basub>2</gydF4y2Basub>)从21%下降到5%,然后逐渐回到21%。曝光周期重复每3分钟,20倍(图/ h 8 h /天<gydF4y2Baxref rid="fig1a" ref-type="fig"> 1(一)</gydF4y2Baxref>)。对照组的老鼠(Con)收到正常的空气(21%啊<gydF4y2Basub>2</gydF4y2Basub>在相同的房间。C57BL / 6 n小鼠(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M2"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 24</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>被随机分配到四个慢性间歇性低氧暴露组,有慢性间歇性低氧暴露之间的洗脱期7天。</pgydF4y2Ba> <fig-group id="fig1"> <label>图1</gydF4y2Balabel> <p>海马体hepcidin升高和铁含量与不同暴露时间。(一)慢性间歇性低氧暴露过程的流程图。(b) Hepcidin mRNA水平取决于q-PCR小鼠的海马中遭受CIH 7 d, 14 d, d(21日<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M3"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 6</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。(c) hepcidin蛋白表达检测到免疫组织化学(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M4"> <mml:mtext> 规模</米毫升:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 酒吧</米毫升:mtext> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> One hundred.</米毫升:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ</米毫升:mi> <mml:mtext> 米</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>)。的平均密度(d) hepcidin蛋白表达在整个海马所示面板(c) (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M5"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 3</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。帕尔(e)的染色齿状回(DG)和海马CA3 (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M6"> <mml:mtext> 规模</米毫升:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 酒吧</米毫升:mtext> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 25</米毫升:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ</米毫升:mi> <mml:mtext> 米</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>)。(f)的平均密度Fe内容所示面板(e) (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M7"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 3</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。(g)海马体的尼氏小染色遭受CIH 7 d, 14 d, d(21日<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M8"> <mml:mtext> 规模</米毫升:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 酒吧</米毫升:mtext> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> One hundred.</米毫升:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 或</米毫升:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mn> 25</米毫升:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ</米毫升:mi> <mml:mtext> 米</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>)。(h)齿状回神经元细胞的数量(DG)和海马CA3所示面板(g) (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M9"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 3</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。数据的显示<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M10"> <mml:mtext> 意味着</米毫升:mtext> <mml:mo> ±</米毫升:mo> <mml:mtext> 扫描电镜</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M11"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>和<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M12"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.01</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>与反对。</pgydF4y2Ba> <fig id="fig1a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.001a"></graphic> </fig> <fig id="fig1b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.001b"></graphic> </fig> <fig id="fig1c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.001c"></graphic> </fig> <fig id="fig1d"> <label>(d)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.001d"></graphic> </fig> <fig id="fig1e"> <label>(e)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.001e"></graphic> </fig> <fig id="fig1f"> <label>(f)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.001f"></graphic> </fig> <fig id="fig1g"> <label>(g)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.001g"></graphic> </fig> <fig id="fig1h"> <label>(h)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.001h"></graphic> </fig> </fig-group> <p>接下来,我们准备了野生型(WT)和sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M13"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 10</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>为每个组)和慢性间歇性低氧暴露于21天。首先,我们构造了一个慢病毒质粒LV-U6-sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>星形胶质细胞启动子紧随其后<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>基因的shRNA序列“ACCGGGCAGACATTGCGATACCAATTCTCGAGAATTGGTATCGCAATGTCTGCTTTTTGAATTC”(图<gydF4y2Baxref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> S1A</gydF4y2Baxref>)。4<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>l LV-U6-sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>质粒(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M14"> <mml:mtext> 病毒</米毫升:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 效价</米毫升:mtext> <mml:mo> ≥</米毫升:mo> <mml:mn> 1</米毫升:mn> <mml:mo> ×</米毫升:mo> <mml:msup> <mml:mrow> <mml:mn> 10</米毫升:mn> </mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mn> 8</米毫升:mn> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 你</米毫升:mtext> <mml:mo> /</米毫升:mo> <mml:mtext> 毫升</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>)注入侧脑室的老鼠。LV-U6-Scramble-sh WT老鼠能有相同的体积<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>星形胶质细胞启动子紧随其后<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>基因的shRNA控制序列。两周后,hepcidin基因通过rt - pcr被发现。当hepcidin基因表达下降了约50%,sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠被认为是成功的。然后,WT和sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>分别被暴露于CIH 21天评估行为学的变化,病理学,分子生物学(图<gydF4y2Baxref rid="fig2a" ref-type="fig"> 2(一个)</gydF4y2Baxref>)。</pgydF4y2Ba> <fig-group id="fig2"> <label>图2</gydF4y2Balabel> <p>准备和sh的识别<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠和铁的水平。(一)准备sh图模式<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠的astrocyte-specific击倒hepcidin。(b) Hepcidin mRNA水平取决于q-PCR WT的海马和sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>慢性间歇性低氧小鼠暴露于21天(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M15"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 6</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。(c)双重免疫荧光染色法在海马齿状回(DG)。部分被标记为hepcidin(红色),GFAP(绿色),和DAPI(蓝色)(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M16"> <mml:mtext> 规模</米毫升:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 酒吧</米毫升:mtext> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 25</米毫升:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ</米毫升:mi> <mml:mtext> 米</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M17"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 3</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。帕尔(d)染色的齿状回(DG)和海马CA3 (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M18"> <mml:mtext> 规模</米毫升:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 酒吧</米毫升:mtext> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> One hundred.</米毫升:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ</米毫升:mi> <mml:mtext> 米</米毫升:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 或</米毫升:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mn> 25</米毫升:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ</米毫升:mi> <mml:mtext> 米</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>)。(e)的平均密度Fe内容所示面板(d) (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M19"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 3</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。数据的显示<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M20"> <mml:mtext> 意味着</米毫升:mtext> <mml:mo> ±</米毫升:mo> <mml:mtext> 扫描电镜</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M21"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>和<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M22"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.01</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>与WT。#<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M23"> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>vs . sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>。<gydF4y2Basup>美元</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M24"> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>与WT + CIH。</pgydF4y2Ba> <fig id="fig2a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.002a"></graphic> </fig> <fig id="fig2b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.002b"></graphic> </fig> <fig id="fig2c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.002c"></graphic> </fig> <fig id="fig2d"> <label>(d)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.002d"></graphic> </fig> <fig id="fig2e"> <label>(e)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.002e"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec2.2"> <title>2.2。试剂和抗体</tgydF4y2Baitle> <p>试剂包括慢病毒质粒(Cyagen生物科学)、亚铁氰化钾(Sigma-Aldrich), DAPI(2毫克/毫升,Servicebio),她(开曼化学)、蛋白酶抑制剂(热费希尔)和磷酸酶抑制剂(Servicebio)。TUNEL试剂盒购自Vazyme生物技术。BCA蛋白从CoWin生物科学试验设备购买。RNA提取工具从Tiangen购买生物技术。</pgydF4y2Ba> <p>抗体使用如下:hepcidin(1: 100年,亲和力),TfR1(1: 10000年,表达载体),FPN1(1: 5000年世行,1:200,如果α诊断国际),FTL(1: 5000年世行,1:200,如果Abcam), GFAP(1: 100年,Servicebio) NeuN(1: 200年,Abcam)、bcl - 2(1: 2000年,ImmunoWay),伯灵顿(1:1000年,Servicebio) p-JNK(1: 1000年,细胞信号技术)、物(1:1000年,Arigo Biolaboratories), NOX2(1: 2000年,GeneTex) 4-HNE(1: 200,如果1:1000年世行,Arigo Biolaboratories),脑源性神经营养因子(1:1000年,Servicebio),<gydF4y2Baitalic> β</gydF4y2Baitalic>肌动蛋白(1:1000年,Cwbiotech),<gydF4y2Baitalic> β</gydF4y2Baitalic>微管蛋白(1:1000年,Servicebio)。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2.3"> <title>2.3。莫里斯水迷宫</tgydF4y2Baitle> <p>莫里斯水迷宫(微波加工)被用来评估记忆功能(如前所述)(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B16"> 16</gydF4y2Baxref>]。如图<gydF4y2Baxref rid="fig3a" ref-type="fig"> 3(一个)</gydF4y2Baxref>头两天,可见平台(水面上方的平台)是用于培训。隐藏的平台(平台下面的水面)是用于培训在接下来的五天。每个鼠标被释放到一个象限面临水箱的墙壁。所花费的时间来寻找隐藏的平台称为延迟时间,和延迟的路线和距离也被记录下来。的延迟时间和路线对面的平台,这个平台是统计和计算。第六天,隐藏的平台被探测试验,然后,《纽约时报》穿越平台的初始状态记录在2分钟之内。</pgydF4y2Ba> <fig-group id="fig3"> <label>图3</gydF4y2Balabel> <p>莫里斯WT水迷宫和sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠接受CIH 21天。(一)莫里斯水迷宫的流程图。(b)越狱延迟时间进行天16 - 20。(c)在20天逃跑路线的距离。(d)调查试验的通过次数21天。数据的显示<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M25"> <mml:mtext> 意味着</米毫升:mtext> <mml:mo> ±</米毫升:mo> <mml:mtext> 扫描电镜</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M26"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 10</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M27"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>与WT。<gydF4y2Basup>#</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M28"> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>vs . sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>。<gydF4y2Basup>美元</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M29"> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>与WT + CIH。</pgydF4y2Ba> <fig id="fig3a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.003a"></graphic> </fig> <fig id="fig3b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.003b"></graphic> </fig> <fig id="fig3c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.003c"></graphic> </fig> <fig id="fig3d"> <label>(d)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.003d"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec2.4"> <title>2.4。波尔斯的染色</tgydF4y2Baitle> <p>铁分布在海马均通过波尔斯的染色。脱蜡后,部分被浸泡在PBS(0.01米)和处理3% H<gydF4y2Basub>2</gydF4y2Basub>O<gydF4y2Basub>2</gydF4y2Basub>20分钟消除内源性过氧化物酶。部分都沉浸在新鲜波尔斯的解决方案包含1%亚铁氰化钾和1%盐酸10 h。在PBS彻底清洗后,加强了部分涂包、脱水,最后覆盖着中性香脂。计算出的平均密度是Image-Pro + 6.0软件。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2.5"> <title>2.5。TUNEL</tgydF4y2Baitle> <p>TUNEL染色法是根据指令(如前所述)(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B24"> 24</gydF4y2Baxref>]。被冻结的部分是清洁与PBS和孵化与平衡缓冲(EB)来消除内源性过氧化物酶。明亮的绿色标签的新配置的反应混合物的混合和重组TdT酶添加到部分在37°C 1 h。清洗后,在室温下部分与DAPI孵化。的antifluorescence冷却器用于密封的部分。FITC和DAPI荧光检测在488 nm和460 nm,分别。总凋亡细胞的数量被Photoshop CS 5.0软件计算。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2.6"> <title>2.6。她染色</tgydF4y2Baitle> <p>采用dihydroethidium(她)染色测量海马ROS水平。被冻结的部分是清洁与PBS和添加self-fluorescence淬火剂5分钟,然后用5孵化<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>在37°C M的她30分钟在黑暗。部分是再洗和密封antifluorescence冷却器。红色荧光检测在549海里。计算出的平均密度是Image-Pro + 6.0软件。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2.7"> <title>2.7。免疫组织化学</tgydF4y2Baitle> <p>被冻结的部分是用PBS和孵化3% H<gydF4y2Basub>2</gydF4y2Basub>O<gydF4y2Basub>2</gydF4y2Basub>阻断内源性过氧化物酶。沸腾的抗原检索应用柠檬酸(10毫米,pH值6.0)方法。洗后阶段,部分孵化与10%山羊血清在室温下60分钟(RT)。</pgydF4y2Ba> <p>免疫组织化学进行了如下。大脑部分与初级抗体hepcidin和孵化4-HNE一夜之间在4°C。第二天,幻灯片HRP-conjugated第二抗体孵育在37°C 60分钟。随后,DAB染色、脱水、透明样变化,越来越多的被先后执行。</pgydF4y2Ba> <p>双重免疫荧光进行如下。大脑部分被孵化用鼠标anti-GFAP NeuN抗体和兔antihepcidin或FPN1 FTL抗体在一夜之间在4°C。第二天,二级抗体,DyLight 549山羊anti-rabbit免疫球蛋白和DyLight 488山羊anti-mouse免疫球蛋白,被添加到孵化大脑部分和孵化在37°C 60分钟。洗后,部分被密封antifluorescence冷却器和可视化荧光显微镜。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2.8"> <title>2.8。透射电子显微镜法</tgydF4y2Baitle> <p>突触的超微结构的改变是可视化使用透射电子显微镜(TEM)。深麻醉后,海马齿状回(DG)片被移除并使用四氧化锇固定。然后,根据标准样品制备程序。超薄部分(80海里)收集和彩色醋酸双氧铀和硝酸铅。部分是日立HT7800 / HT7700电子显微镜下观察。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2.9"> <title>2.9。免疫印迹分析</tgydF4y2Baitle> <p>进行免疫印迹检测蛋白表达。首先,大脑组织在4°C•瑞帕裂解缓冲均质,含有蛋白酶抑制剂和磷酸酶抑制剂。离心后,上清液收集,总蛋白浓度测定用BCA蛋白质化验设备。分离的蛋白质sds - page和转移到PVDF膜。膜被封锁的5%脱脂奶粉为2 h RT和孵化主要抗体:TfR1, FPN1, FTL, NOX2, 4-HNE, bcl - 2、Bax, p-JNK,物,脑源性神经营养因子,<gydF4y2Baitalic> β</gydF4y2Baitalic>肌动蛋白,<gydF4y2Baitalic> β</gydF4y2Baitalic>微管蛋白在一夜之间在4°C。第二天,洗了屁股TBST和孵化HRP-conjugated二级抗体为1 h rt,免疫反应性的蛋白带是用化学发光成像方法。乐队的平均密度被ImageJ计算软件。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2.10"> <title>2.10。聚合酶链反应</tgydF4y2Baitle> <p>从海马体使用RNA提取的总RNA提取设备制造商的指示。1<gydF4y2Baitalic> μ</gydF4y2Baitalic>相反g总RNA转录成互补脱氧核糖核酸。rt - pcr用于识别的表达时肝脏抗菌多肽mRNA sh(底漆1)<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>鼠标。的量化hepcidin mRNA(底漆2)在WT鼠标被用作q-PCR Bio-Rad只连接系统。使用的引物序列如下:<gydF4y2Baitalic> β</gydF4y2Baitalic>肌动蛋白:转发:AGACATTGCGATACCAATGCA、反向:GCAACAGATACCACACTGGGAA;hepcidin底漆1:转发:TATCTCCGGCAACAGACGAG,相反:TGTCTCGCTTCCTTCGCTTC;和hepcidin底漆2:转发:AGGCCCAGAGCAAGAGAGGTA,逆转:TCTCCATGTCGTCCCAGTTG。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec2.11"> <title>2.11。统计分析</tgydF4y2Baitle> <p>给出的结果<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M30"> <mml:mtext> 的意思是</米毫升:mtext> <mml:mo> ±</米毫升:mo> <mml:mtext> 扫描电镜</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>。统计分析使用单向方差分析LSD事后考验或紧随其后<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M31"> <mml:mi> t</米毫升:mi> </mml:math> </inline-formula>以及。双向方差分析是用来分析行为测试的结果。显著性水平被认为是<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M32"> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>。</pgydF4y2Ba> </sec> </sec> <sec id="sec3"> <title>3所示。结果</tgydF4y2Baitle> <sec id="sec3.1"> <title>3.1。Hepcidin表达式在海马体与不同暴露时间</tgydF4y2Baitle> <p>海马的hepcidin基因的表达和蛋白质测定不同暴露时间。如图<gydF4y2Baxref rid="fig1b" ref-type="fig"> 1 (b)</gydF4y2Baxref>慢性间歇性低氧暴露后,hepcidin mRNA水平提高,和坚持直到21天的实验。与基因表达一致,免疫组织化学分析表明,hepcidin蛋白的表达在海马组织增加(数据<gydF4y2Baxref rid="fig1c" ref-type="fig"> 1 (c)</gydF4y2Baxref>和<gydF4y2Baxref rid="fig1d" ref-type="fig"> 1 (d)</gydF4y2Baxref>)。此外,分布式铁海马体被波尔斯评估的染色。曝光的照片CIH显著可能导致铁沉积在老鼠的海马,特别是持续21天(数字<gydF4y2Baxref rid="fig1e" ref-type="fig"> 1 (e)</gydF4y2Baxref>和<gydF4y2Baxref rid="fig1f" ref-type="fig"> 1 (f)</gydF4y2Baxref>)。此外,尼氏小染色显示,尼氏小体染色浅,小CIH暴露在21天的时候,说明神经元的损失(数字<gydF4y2Baxref rid="fig1g" ref-type="fig"> 1 (g)</gydF4y2Baxref>和<gydF4y2Baxref rid="fig1h" ref-type="fig"> 1 (h)</gydF4y2Baxref>)。因此,我们选择了21天的时间点CIH暴露在随后的实验。这些结果表明,高水平的hepcidin可能导致铁沉积和海马体神经元损失。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec3.2"> <title>3.2。Astrocyte-Specific击倒Hepcidin CIH病毒引起的铁的海拔下降</tgydF4y2Baitle> <p>进一步描述的角色hepcidin CIH-induced认知赤字,astrocyte-specific击倒的老鼠hepcidin建立了。首先,我们比较hepcidin sh之间的基因和蛋白质表达<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>和WT老鼠。rt - pcr显示hepcidin信使rna基因侧脑室注射LV-U6-sh后下降了54%<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>(图<gydF4y2Baxref ref-type="supplementary-material" rid="supplementary-material-1"> 印地</gydF4y2Baxref>)。因此,我们选择了14天的时间点sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>鼠标准备。</pgydF4y2Ba> <p>然后,hepcidin mRNA水平取决于q-PCR sh的海马体<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>小鼠暴露于CIH 21天。WT组相比,在sh hepcidin mRNA水平低<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>正常组暴露在空气或慢性间歇性低氧(图<gydF4y2Baxref rid="fig2b" ref-type="fig"> 2 (b)</gydF4y2Baxref>)。同时,双重免疫荧光显示,sh镇压hepcidin表达式由星形胶质细胞分泌<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠;hepcidin蛋白水平仍低于正常,尽管它被慢性间歇性低氧暴露(图升高<gydF4y2Baxref rid="fig2c" ref-type="fig"> 2 (c)</gydF4y2Baxref>)。与WT老鼠相比,海马体的iron-positive细胞减少sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠在慢性间歇性低氧暴露(数字<gydF4y2Baxref rid="fig2d" ref-type="fig"> 2 (d)</gydF4y2Baxref>和<gydF4y2Baxref rid="fig2e" ref-type="fig"> 2 (e)</gydF4y2Baxref>)。</pgydF4y2Ba> <p>然而,铁水平上升吗?为此,我们发现铁代谢相关蛋白参与。免疫印迹结果显示TfR1的表达,铁摄入蛋白质,增加当遭受CIH WT和sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠(图<gydF4y2Baxref rid="fig4a" ref-type="fig"> 4(一)</gydF4y2Baxref>)。慢性间歇性低氧暴露期间,sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>表现出较低程度的TfR1与WT老鼠(图<gydF4y2Baxref rid="fig4a" ref-type="fig"> 4(一)</gydF4y2Baxref>)。Hepcidin调节神经细胞的铁水平主要由绑定到FPN1 iron-releasing蛋白质。我们进一步发现FPN1蛋白质的表达升高的海马神经元组织和sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠(图<gydF4y2Baxref rid="fig4b" ref-type="fig"> 4 (b)</gydF4y2Baxref>和<gydF4y2Baxref rid="fig4d" ref-type="fig"> 4 (d)</gydF4y2Baxref>)。与WT老鼠相比,sh FPN1蛋白的水平<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>小鼠慢性间歇性低氧暴露(图后增加<gydF4y2Baxref rid="fig4b" ref-type="fig"> 4 (b)</gydF4y2Baxref>)。此外,我们检查了FTL蛋白表达在海马神经元间接确定铁水平。类似于我们的以前的研究,FTL蛋白水平上升的海马组织神经元在慢性间歇性低氧暴露(数字<gydF4y2Baxref rid="fig4c" ref-type="fig"> 4 (c)</gydF4y2Baxref>和<gydF4y2Baxref rid="fig4e" ref-type="fig"> 4 (e)</gydF4y2Baxref>)。在上海<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠表现出较低程度的FTL当暴露于慢性间歇性低氧(图<gydF4y2Baxref rid="fig4c" ref-type="fig"> 4 (c)</gydF4y2Baxref>)。这些结果表明,击倒hepcidin可能降低CIH-induced铁沉积,尤其是神经元。</pgydF4y2Ba> <fig-group id="fig4"> <label>图4</gydF4y2Balabel> <p>铁代谢相关蛋白的表达在海马组织神经元。(a - c)的表达TfR1, FPN1, FTL蛋白质免疫印迹(衡量<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M33"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 6</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。(d, e)双重免疫荧光染色法在海马齿状回(DG)。部分被标记为FPN1或FTL(红色),NeuN(绿色),和DAPI(蓝色)(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M34"> <mml:mtext> 规模</米毫升:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 酒吧</米毫升:mtext> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 25</米毫升:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ</米毫升:mi> <mml:mtext> 米</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M35"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 3</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。数据的显示<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M36"> <mml:mtext> 意味着</米毫升:mtext> <mml:mo> ±</米毫升:mo> <mml:mtext> 扫描电镜</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M37"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>和<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M38"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.01</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>与WT。<gydF4y2Basup>#</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M39"> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>vs . sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>。<gydF4y2Basup>美元</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M40"> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>与WT + CIH。</pgydF4y2Ba> <fig id="fig4a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.004a"></graphic> </fig> <fig id="fig4b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.004b"></graphic> </fig> <fig id="fig4c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.004c"></graphic> </fig> <fig id="fig4d"> <label>(d)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.004d"></graphic> </fig> <fig id="fig4e"> <label>(e)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.004e"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec3.3"> <title>3.3。减少ROS水平sh Hamp方案实施<斜体> < /斜体>老鼠减毒CIH-Induced氧化应激</tgydF4y2Baitle> <p>过多的铁会导致活性氧产量芬顿反应。因此,我们发现了ROS水平和CIH病毒引起的氧化损伤。我们首先发现在她的帮助下,探针与WT老鼠相比,上海的平均荧光强度增加<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>期间显著降低小鼠慢性间歇性低氧暴露(数字<gydF4y2Baxref rid="fig5a" ref-type="fig"> 5(一个)</gydF4y2Baxref>和<gydF4y2Baxref rid="fig5b" ref-type="fig"> 5 (b)</gydF4y2Baxref>)。NADPH氧化酶类(nox)可能参与线粒体ROS生产。与WT老鼠相比,免疫印迹结果显示,高水平的NOX2蛋白质在sh消退<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠当遭受CIH(图<gydF4y2Baxref rid="fig5c" ref-type="fig"> 5 (c)</gydF4y2Baxref>)。4-Hydroxynonenal (4-HNE),脂质过氧化产物之一,是增加了WT小鼠慢性间歇性低氧暴露(数字<gydF4y2Baxref rid="fig5d" ref-type="fig"> 5 (d)</gydF4y2Baxref>- - - - - -<gydF4y2Baxref rid="fig5f" ref-type="fig"> 5 (f)</gydF4y2Baxref>)。然而,高4-HNE水平削弱了老鼠的sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>+慢性间歇性低氧组(数字<gydF4y2Baxref rid="fig5d" ref-type="fig"> 5 (d)</gydF4y2Baxref>- - - - - -<gydF4y2Baxref rid="fig5f" ref-type="fig"> 5 (f)</gydF4y2Baxref>)。这些结果表明,hepcidin缺乏可以减少CIH-induced氧化应激损伤。</pgydF4y2Ba> <fig-group id="fig5"> <label>图5</gydF4y2Balabel> <p>WT和sh的氧化应激水平<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠CIH处理。(a)的她染色海马齿状回(DG)和海马CA3 (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M41"> <mml:mtext> 规模</米毫升:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 酒吧</米毫升:mtext> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 25</米毫升:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ</米毫升:mi> <mml:mtext> 米</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M42"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 3</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。(b)所示的平均荧光强度面板(a)。(c)的表达和统计NOX2蛋白(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M43"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 6</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。(d) 4-HNE蛋白的免疫组织化学染色在海马齿状回(DG)和海马CA3 (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M44"> <mml:mtext> 规模</米毫升:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 酒吧</米毫升:mtext> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 25</米毫升:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ</米毫升:mi> <mml:mtext> 米</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M45"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 3</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。(e)的平均密度4-HNE蛋白质所示面板(d)。(f)的表达和统计4-HNE蛋白质免疫印迹(衡量<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M46"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 4</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。数据的显示<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M47"> <mml:mtext> 意味着</米毫升:mtext> <mml:mo> ±</米毫升:mo> <mml:mtext> 扫描电镜</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M48"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>和<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M49"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.01</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>与WT。<gydF4y2Basup>#</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M50"> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>和<gydF4y2Basup># #</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M51"> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.01</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>vs . sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>。<gydF4y2Basup>美元</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M52"> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>和<gydF4y2Basup>$ $</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M53"> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.01</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>与WT + CIH。</pgydF4y2Ba> <fig id="fig5a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.005a"></graphic> </fig> <fig id="fig5b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.005b"></graphic> </fig> <fig id="fig5c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.005c"></graphic> </fig> <fig id="fig5d"> <label>(d)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.005d"></graphic> </fig> <fig id="fig5e"> <label>(e)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.005e"></graphic> </fig> <fig id="fig5f"> <label>(f)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.005f"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec3.4"> <title>3.4。Hepcidin缺乏症在海马区细胞凋亡的影响</tgydF4y2Baitle> <p>氧化应激是一个初始神经细胞凋亡的因素当遭受CIH曝光。我们用TUNEL染色观察海马神经元的损失引起的慢性间歇性低氧。如数据所示<gydF4y2Baxref ref-type="fig" rid="fig6a"> 6(一)</gydF4y2Baxref>和<gydF4y2Baxref ref-type="fig" rid="fig6b"> 6 (b)</gydF4y2Baxref>,相当数量的细胞凋亡存在于WT遭受CIH老鼠的海马。然而,细胞凋亡的数量sh的尸体<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>+ CIH组低于WT + CIH组。与此同时,我们发现bcl - 2、Bax的下降比率在sh CIH增加引起的<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠(图<gydF4y2Baxref ref-type="fig" rid="fig6c"> 6 (c)</gydF4y2Baxref>和<gydF4y2Baxref ref-type="fig" rid="fig6d"> 6 (d)</gydF4y2Baxref>)。的比率p-JNK WT /物显示海拔和sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>小鼠暴露于CIH分别(数字<gydF4y2Baxref ref-type="fig" rid="fig6c"> 6 (c)</gydF4y2Baxref>和<gydF4y2Baxref ref-type="fig" rid="fig6e"> 6 (e)</gydF4y2Baxref>)。与WT + CIH组相比,比p-JNK sh /物减少<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>+ CIH组。这些结果表明,hepcidin缺乏降低慢性间歇性低氧暴露诱导细胞凋亡。</pgydF4y2Ba> <fig-group id="fig6"> <label>图6</gydF4y2Balabel> <p>海马的细胞凋亡WT和sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>小鼠慢性间歇性低氧暴露。(a)的TUNEL染色海马齿状回(DG)和海马CA3 (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M54"> <mml:mtext> 规模</米毫升:mtext> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mtext> 酒吧</米毫升:mtext> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 25</米毫升:mn> <mml:mtext> </mml:mtext> <mml:mi> μ</米毫升:mi> <mml:mtext> 米</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>,<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M55"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 3</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。(b)凋亡的身体所示面板的总数(a)。(汉英)的比率bcl - 2 /伯灵顿(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M56"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 6</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)和p-JNK /物(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M57"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 4</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)的蛋白质。数据的显示<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M58"> <mml:mtext> 意味着</米毫升:mtext> <mml:mo> ±</米毫升:mo> <mml:mtext> 扫描电镜</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M59"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.01</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>与WT。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M60"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> #</米毫升:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>和<gydF4y2Basup># #</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M61"> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.01</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>vs . sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>。<gydF4y2Basup>美元</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M62"> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>和<gydF4y2Basup>$ $</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M63"> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.01</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>与WT + CIH。</pgydF4y2Ba> <fig id="fig6a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.006a"></graphic> </fig> <fig id="fig6b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.006b"></graphic> </fig> <fig id="fig6c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.006c"></graphic> </fig> <fig id="fig6d"> <label>(d)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.006d"></graphic> </fig> <fig id="fig6e"> <label>(e)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.006e"></graphic> </fig> </fig-group> </sec> <sec id="sec3.5"> <title>3.5。突触可塑性和识别记忆改善sh Hamp方案实施<斜体> < /斜体>小鼠慢性间歇性低氧暴露</tgydF4y2Baitle> <p>研究已经报道,突触可塑性的减少与CIH病毒引起的记忆丧失。我们试图澄清hepcidin可能参与了慢性间歇性低氧暴露期间记忆丧失。如图<gydF4y2Baxref rid="fig7" ref-type="fig"> 7</gydF4y2Baxref>,TEM图像表明,突触后密度(PSD)的厚度和长度较小,突触间隙的宽度宽CIH组相比,在WT组。这表明,突触结构受损引起的慢性间歇性低氧暴露。此外,突触形态的损伤是在上海部分获救<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>与WT + CIH组小鼠相比(数字<gydF4y2Baxref rid="fig7a" ref-type="fig"> 7(一)</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref rid="fig7c" ref-type="fig"> 7 (c)</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref rid="fig7d" ref-type="fig"> 7 (d)</gydF4y2Baxref>)。此外,BDNF的表达显著降低在WT小鼠慢性间歇性低氧(图处理<gydF4y2Baxref rid="fig7e" ref-type="fig"> 7 (e)</gydF4y2Baxref>)。在sh BDNF水平增加<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>+ CIH组的价格相比WT + CIH组。这些结果表明,突触可塑性在sh改进<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>小鼠抵抗CIH-induced神经损伤。</pgydF4y2Ba> <fig-group id="fig7"> <label>图7</gydF4y2Balabel> <p>突触结构的改变和脑源性神经营养因子表达的WT和sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>小鼠慢性间歇性低氧暴露。(一)小鼠海马的突触结构的TEM在四个不同的组(<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M64"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 3</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。(b)突触后密度的厚度。(c)突触后密度的长度。(d)突触间隙的宽度。(e, f) BDNF的表达蛋白免疫印迹(探测到<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M65"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 6</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。数据的显示<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M66"> <mml:mtext> 意味着</米毫升:mtext> <mml:mo> ±</米毫升:mo> <mml:mtext> 扫描电镜</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M67"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>和<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M68"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> </mml:mrow> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.01</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>与WT。<gydF4y2Basup>美元</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M69"> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>和<gydF4y2Basup>$ $</gydF4y2Basup> <inline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M70"> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.01</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>与WT + CIH。</pgydF4y2Ba> <fig id="fig7a"> <label>(一)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.007a"></graphic> </fig> <fig id="fig7b"> <label>(b)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.007b"></graphic> </fig> <fig id="fig7c"> <label>(c)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.007c"></graphic> </fig> <fig id="fig7d"> <label>(d)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.007d"></graphic> </fig> <fig id="fig7e"> <label>(e)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.007e"></graphic> </fig> <fig id="fig7f"> <label>(f)</gydF4y2Balabel> <graphic xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.fig.007f"></graphic> </fig> </fig-group> <p>此外,我们研究了WT和sh的行为变化<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>在CIH老鼠。进行了微波加工如图<gydF4y2Baxref rid="fig3a" ref-type="fig"> 3(一个)</gydF4y2Baxref>。慢性间歇性低氧暴露后,逃离延迟时间在天18 - 20 WT + CIH组的增加(图<gydF4y2Baxref rid="fig3b" ref-type="fig"> 3 (b)</gydF4y2Baxref>)。与WT + CIH组相比,逃避延迟时间在天- sh的降低<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>+ CIH组。如图<gydF4y2Baxref rid="fig3c" ref-type="fig"> 3 (c)</gydF4y2Baxref>,降低了逃跑路线距离20天在上海<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>+ CIH组的价格相比WT + CIH组。21天,CIH老鼠表现出减少的次数在调查试验(图<gydF4y2Baxref rid="fig3d" ref-type="fig"> 3 (d)</gydF4y2Baxref>)。减少平台穿过高架在sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠。这些结果表明,基因丧失hepcidin可以改善慢性间歇性低氧暴露时的认知功能障碍。</pgydF4y2Ba> </sec> </sec> <sec id="sec4"> <title>4所示。讨论</tgydF4y2Baitle> <p>阻塞性睡眠呼吸暂停综合症是一个独立的危险因素认知障碍的发展。我们先前的研究已经证明,它主要是由于氧化应激损伤和铁沉积在海马体的小鼠慢性间歇性低氧暴露。然而,机制如何不同的神经细胞是参与调节铁在很大程度上仍未知。在这项研究中,我们发现一个被低估了的角色hepcidin CIH病毒引起的认知障碍。三周的慢性间歇性低氧暴露期间,每天8小时5%的O<gydF4y2Basub>2</gydF4y2Basub>饱和,hepcidin诱导的海马。的高表达hepcidin由星形胶质细胞分泌与过多的铁在慢性间歇性低氧小鼠模型的神经元。hepcidin基因的特定缺陷可以减轻有毒CIH铁诱导的损害。</pgydF4y2Ba> <p>Hepcidin起着基本的作用在维护系统从十二指肠铁通过抑制铁的吸收和释放从巨噬细胞通过退化FPN1 [<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B25"> 25</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B26"> 26</gydF4y2Baxref>]。hepcidin的异常高表达与各种慢性疾病有关,这可能会导致铁过剩[<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B11"> 11</gydF4y2Baxref>]。然而,删除hepcidin基因诱导铁超载也是一个关键因素,股票类似的病理表型为遗传性血色素沉着症(HH) [<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B11"> 11</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B27"> 27</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B28"> 28</gydF4y2Baxref>]。从动物研究的证据表明,年轻<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>基因敲除小鼠出现明显的系统性铁过载反映在升高血清和肝脏铁,由于hepcidin-FPN1轴的失败(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B28"> 28</gydF4y2Baxref>]。的铁沉积<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>基因敲除小鼠了周边器官(时间趋势<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B28"> 28</gydF4y2Baxref>),而不是在大脑中(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B29"> 29日</gydF4y2Baxref>]。据报道,抑制大脑hepcidin表达式可能会削弱铁积累和氧化损伤在缺血再灌注的啮齿动物模型<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B18"> 18</gydF4y2Baxref>颅内出血[]或<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B29"> 29日</gydF4y2Baxref>),这表明,脑铁代谢容易受当地时肝脏抗菌多肽(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B25"> 25</gydF4y2Baxref>]。</pgydF4y2Ba> <p>中枢神经系统内最丰富的细胞类型,星形胶质细胞胶质细胞的主要类型和大脑的铁运输中发挥重要作用,特别是在维护铁运输在神经细胞(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B30"> 30.</gydF4y2Baxref>]。星形胶质细胞也主要神经胶质细胞产生和分泌hepcidin [<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B13"> 13</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B30"> 30.</gydF4y2Baxref>]。研究表明慢性间歇性低氧暴露可能会进一步促使星形胶质细胞的激活在APP / PS1老鼠和加剧疾病的发病机理(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B3"> 3</gydF4y2Baxref>]。巧合的是,本研究的结果显示增加的星形胶质细胞的激活在慢性间歇性低氧暴露,和hepcidin的表达水平也与此同时增加(图<gydF4y2Baxref rid="fig1" ref-type="fig"> 1</gydF4y2Baxref>)。hepcidin的一些研究表明,高表达能够促进FPN1的退化和铁沉积在大脑神经元缺血性或LPS刺激(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B18"> 18</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B31"> 31日</gydF4y2Baxref>]。我们先前的研究发现减少FPN1蛋白质在海马体遭受CIH 21天(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B24"> 24</gydF4y2Baxref>]。在大脑中,FPN1更表达神经元的细胞膜,这意味着神经元的毒性是脆弱的铁(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B15"> 15</gydF4y2Baxref>]。因此,低水平的FPN1和更高层次的FTL表示神经元的细胞内的铁积累状态暴露CIH(图<gydF4y2Baxref rid="fig4" ref-type="fig"> 4</gydF4y2Baxref>)。hepcidin-FPN1可能的数据表明,不平衡的主要贡献者铁超载小鼠的海马中暴露于CIH。</pgydF4y2Ba> <p>此外,iron-responsive元素(愤怒)/铁调节蛋白(irp)也是很重要的转录后的调控开关在不同铁州(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B32"> 32</gydF4y2Baxref>]。FTL和TfR1信使rna含有愤怒的5<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M71"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</米毫升:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>UTR和3<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M72"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ′</米毫升:mo> </mml:mrow> </mml:msup> </mml:math> </inline-formula>UTR,分别<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B32"> 32</gydF4y2Baxref>]。慢性间歇性低氧暴露期间,铁动员中发挥着不可或缺的作用会议大脑的氧气和能量的需求,因此,TfR1调节改善铁吸收的表达通过促进愤怒的组合和irp (<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B24"> 24</gydF4y2Baxref>]。IRE-binding irp的活动中减少铁过载的状态,从而有助于抑制TfR1表达式和促进FTL表达式(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B33"> 33</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B34"> 34</gydF4y2Baxref>]。同样,TfR1的表达与sh中的铁水平是相一致的<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>+ CIH组相比,在WT + CIH组。的想法一致,我们发现一个降低表达FTL sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>+ CIH集团可能归因于铁含量的减少而不需要过度的FTL绑定。这些结果推断,hepcidin不足影响铁吸收和减少脑铁过载,从而防止CIH-induced受伤。</pgydF4y2Ba> <p>然而,hepcidin的角色发展的认知impairment-related疾病仍然是有争议的。广告的老鼠显示脑脊液或减少hepcidin海马(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B16"> 16</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B35"> 35</gydF4y2Baxref>]。如果hepcidin在星形胶质细胞中,淀粉样蛋白-<gydF4y2Baitalic> β</gydF4y2Baitalic>引起的认知障碍和有毒铁损伤神经元可以改善(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B34"> 34</gydF4y2Baxref>]。然而,hepcidin反向中风动物模型中的表达水平。添加hepcidin可能加重脑损伤,铁过载的老鼠受到蛛网膜下腔出血(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B36"> 36</gydF4y2Baxref>]。具体的表达抑制hepcidin已被证实能减弱神经功能缺陷和脑铁沉积在蛛网膜下腔出血的啮齿动物模型<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B36"> 36</gydF4y2Baxref>),缺血性中风(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B18"> 18</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B19"> 19</gydF4y2Baxref>颅内出血[],<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B29"> 29日</gydF4y2Baxref>]。在我们的研究中,抑制hepcidin CIH老鼠的基因也提高了认知能力。类似的原因可能是由于而CIH模型缺血再灌注的病理特点,主要表现为重复缺氧和再氧化回收(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B6"> 6</gydF4y2Baxref>]。</pgydF4y2Ba> <p>慢性间歇性低氧暴露在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症导致活性氧增加生产;过多的铁通过芬顿反应生成羟基自由基,诱导活性氧的生产过剩,导致神经元损伤结果(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B37"> 37</gydF4y2Baxref>- - - - - -<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B39"> 39</gydF4y2Baxref>]。体外实验证实,有一个积极的铁水平与神经元(ROS含量之间的相关性<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B39"> 39</gydF4y2Baxref>]。同样,低铁和ROS水平已经证明在sh<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠遭受CIH曝光。NADPH氧化酶(NOX)酶可以传输电子在质膜和参与线粒体活性氧的生产(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B40"> 40</gydF4y2Baxref>]。NOX2局限在突触部位的神经元和扮演一个角色在superoxide-dependent长期势差和记忆功能(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B41"> 41</gydF4y2Baxref>]。类似于之前的研究,NOX2表达增加在WT小鼠慢性间歇性低氧暴露后(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B24"> 24</gydF4y2Baxref>];然而,减少NOX2出现在hepcidin基因的缺陷。多不饱和脂肪酸(欧米伽)很容易被氧化过度ROS (<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B42"> 42</gydF4y2Baxref>]。4-HNE是典型的脂质过氧化产物之一,主要攻击蛋白质、DNA和膜脂质(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B43"> 43</gydF4y2Baxref>]。慢性间歇性低氧暴露显著增加4-HNE水平,表明氧化应激损伤发生在海马体。研究表明,铁水平与NOX2呈正相关(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B19"> 19</gydF4y2Baxref>)和4-HNE内容,分别<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B34"> 34</gydF4y2Baxref>]。这些结果进一步证实慢性间歇性低氧小鼠较低铁水平和减少氧化损伤。</pgydF4y2Ba> <p>研究已经证实,CIH-induced阻塞性睡眠呼吸暂停综合症可能导致海马神经元细胞凋亡和功能障碍(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B44"> 44</gydF4y2Baxref>因为ROS的产生和传播的氧化应激(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B45"> 45</gydF4y2Baxref>]。细胞凋亡主要由两级联控制,包括激酶级联和蛋白酶级联(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B46"> 46</gydF4y2Baxref>]。MAPK级联是最重要的成员之一激酶级联,可以激活在活性氧等应激反应(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B47"> 47</gydF4y2Baxref>]。我们以前的研究表明,JNK-MAPK激活在心脏组织暴露于慢性间歇性低氧(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B6"> 6</gydF4y2Baxref>]。活化物bcl - 2、Bax的比率下降,导致线粒体功能障碍和细胞凋亡<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B19"> 19</gydF4y2Baxref>]。在我们的研究中,提出了激活JNK-MAPK CIH海马的老鼠,和激活在sh被压抑了<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠。此外,这些数据表明,在慢性间歇性低氧暴露物与铁含量之间的相关性。</pgydF4y2Ba> <p>突触,专业结构的神经元,神经元之间信息传递的关键部分(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B48"> 48</gydF4y2Baxref>]。突触可塑性与学习和记忆有关的形成(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B49"> 49</gydF4y2Baxref>]。我们观察到的缩短慢性间歇性低氧暴露期间活跃区,这表明,突触传递和可塑性被削弱<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B8"> 8</gydF4y2Baxref>]。脑源性神经营养因子已成为一个重要的角色在突触可塑性和神经细胞生存<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B50"> 50</gydF4y2Baxref>]。一方面,BDNF的丧失会导致长期记忆的损害和参与神经认知障碍的啮齿动物慢性间歇性低氧(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B8"> 8</gydF4y2Baxref>,<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B24"> 24</gydF4y2Baxref>]。另一方面,BDNF显著防止活性氧引起的神经元损伤和细胞凋亡(<gydF4y2Baxref ref-type="bibr" rid="B51"> 51</gydF4y2Baxref>]。我们的研究结果表明,突触可塑性的减少和sh BDNF水平都显著增加<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠遭受CIH。因此,这些数据证实,hepcidin参与CIH病毒引起的突触可塑性的障碍。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec id="sec5"> <title>5。结论</tgydF4y2Baitle> <p>总之,我们的结果表明在CIH-induced hepcidin认知障碍的作用。首先,hepcidin诱导慢性间歇性低氧暴露期间,加速铁过载在海马体和认知障碍。此外,当hepcidin基因是专门撞倒在星形胶质细胞,过量的铁含量在神经元和氧化应激减少,神经元细胞凋亡和突触可塑性遭受CIH时改善。</pgydF4y2Ba> </sec> <back> <sec sec-type="data-availability"> <title>数据可用性</tgydF4y2Baitle> <p>使用的数据来支持本研究的结果包括在本文中。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec sec-type="COI-statement"> <title>的利益冲突</tgydF4y2Baitle> <p>作者声明没有经济利益冲突或好处。</pgydF4y2Ba> </sec> <sec> <title>作者的贡献</tgydF4y2Baitle> <p>Ya-Shuo赵、苗族Tan和En-Sheng霁进行实验,分析结果,并写了手稿。Ji-Xian歌和Ji-Ren CIH模型和行为进行测试。新月杨、李刘灿齐和郭Ya-Jing进行免疫荧光和免疫印迹。Ya-Shuo赵和苗族Tan同样这项工作。</pgydF4y2Ba> </sec> <ack> <title>确认</tgydF4y2Baitle> <p>这项工作是由中国国家自然科学基金项目(批准号82004127),河北省自然科学基金(批准号C2019423117),和科技能力增强中医河北大学项目(批准号KTY2019060)。</pgydF4y2Ba> </ack> <sec sec-type="supplementary-material" id="supplementary-material-1"> <title>补充材料</tgydF4y2Baitle> <supplementary-material xlink:href="//www.newsama.com/downloads/journals/omcl/2021/8520967.f1.docx" id="supp-1" mimetype="application/vnd.openxmlformats-officedocument.wordprocessingml.document"> <label>补充材料</gydF4y2Balabel> <p>图S1:慢病毒质粒LV-U6-sh的结构<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>和上海的识别<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠。(一)慢病毒质粒LV-U6-sh的结构<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>星形胶质细胞启动子紧随其后<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>基因的shRNA序列。(B) hepcidin mRNA的表达通过rt - pcr sh的海马<gydF4y2Baitalic> Hamp贷款</gydF4y2Baitalic>老鼠。数据的显示<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M73"> <mml:mtext> 意味着</米毫升:mtext> <mml:mo> ±</米毫升:mo> <mml:mtext> 扫描电镜</米毫升:mtext> </mml:math> </inline-formula>。<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M74"> <mml:msup> <mml:mrow></mml:mrow> <mml:mrow> <mml:mo> ∗</米毫升:mo> </mml:mrow> </mml:msup> <mml:mi> p</米毫升:mi> <mml:mo> <</米毫升:mo> <mml:mn> 0.05</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>与WT (<gydF4y2Bainline-formula> <mml:math xmlns:mml="http://www.w3.org/1998/Math/MathML" id="M75"> <mml:mi> n</米毫升:mi> <mml:mo> =</米毫升:mo> <mml:mn> 6</米毫升:mn> </mml:math> </inline-formula>)。</pgydF4y2Ba> </supplementary-material> </sec> <ref-list> <ref id="B1" content-type="article"> <label>1</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> 安德雷德</gydF4y2Basurname> <given-names> a·G。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 宽大长袍</gydF4y2Basurname> <given-names> o . M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 巴尔加</gydF4y2Basurname> <given-names> 答:W。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 奥索里奥</gydF4y2Basurname> <given-names> r S。</ggydF4y2Baiven-names> </name> </person-group> <article-title> 阻塞性睡眠呼吸暂停和阿尔茨海默病之间的关系</gydF4y2Baarticle-title> <source> <italic> 阿尔茨海默氏症期刊》上</gydF4y2Baitalic> <year> 2018年</gydF4y2Bayear> <volume> 64年</gydF4y2Bavolume> <issue> s1</gydF4y2Baissue> <fpage> S255</gydF4y2Bafpage> <lpage> S270</gydF4y2Balpage> <pub-id pub-id-type="doi"> 10.3233 / jad - 179936</pgydF4y2Baub-id> <pub-id pub-id-type="other"> 2 - s2.0 - 85048643532</pgydF4y2Baub-id> <pub-id pub-id-type="pmid"> 29782319</pgydF4y2Baub-id> </element-citation> </ref> <ref id="B2" content-type="article"> <label>2</gydF4y2Balabel> <element-citation publication-type="journal"> <person-group person-group-type="author"> <name> <surname> Benjafield</gydF4y2Basurname> <given-names> 答:V。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 阿雅</gydF4y2Basurname> <given-names> n . T。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 伊斯特伍德</gydF4y2Basurname> <given-names> p R。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 亨氏食品公司</gydF4y2Basurname> <given-names> R。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 知识产权</gydF4y2Basurname> <given-names> M . s . M。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> 莫雷尔</gydF4y2Basurname> <given-names> m·J。</ggydF4y2Baiven-names> </name> <name> <surname> Nunez</gydF4y2Basurname> <given-names> c . 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