OMCL 氧化医学和细胞寿命 1942 - 0994 1942 - 0900 Hindawi 10.1155 / 2021/6672525 6672525 研究文章 不同剂量的 β隐黄质可以从Photooxidative安全视网膜损伤引起常见的来源 Orhan Cemal 1 Tuzcu 穆罕默德 2 Gencoglu 哈桑 2 领域 埃姆雷 1 领域 Nurhan 1 Ozercan 易卜拉欣Hanifi 3 Namjoshi 光辉 4 斯利瓦斯塔瓦 Vandita 4 Morde Abhijeet 5 意大利广播电视公司 Deshanie 6 Padigaru Muralidhara 5 https://orcid.org/0000 - 0001 - 9542 - 5244 领域 Kazim 1 阿里 达乌德 1 动物营养学系 兽医科学学院 Firat大学 23119年埃拉泽 土耳其 firat.edu.tr 2 部门的生物学 理学院 Firat大学 23119年埃拉泽 土耳其 firat.edu.tr 3 病理学系 医学院 Firat大学 23119年埃拉泽 土耳其 firat.edu.tr 4 OmniActive卫生技术 生物技术园区 浦那411057 印度 omniactives.com 5 OmniActive卫生技术 Wagle房地产 领主400604 印度 omniactives.com 6 OmniActive卫生技术公司 非常顺利 新泽西07960 美国 omniactives.com 2021年 10 2 2021年 2021年 9 10 2020年 27 1 2021年 1 2 2021年 10 2 2021年 2021年 版权©2021 Cemal Orhan et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

视网膜损害与损失有关的感光细胞是眼疾的特点,如年龄相关性黄斑变性(AMD)和糖尿病性视网膜病变。强有力的表明营养抗氧化剂以前在AMD减弱退化的过程。 β玉米黄质(BCX)是一个重要的膳食类胡萝卜素具有抗氧化,抗炎,维生素A原活动。这是一个潜在的候选人发展干预策略推迟开发/ AMD的进展。在最近的研究中,小说的影响,高纯度BCX口服配方对大鼠视网膜损伤模型评估。老鼠再辅以为四个星期BCX剂量的2和4毫克/公斤体重高度可利用石油悬挂的形式,其次是视网膜损害,让明亮的发光二极管(LED)光(750勒克斯)48小时。动物牺牲后48小时内,和眼睛和血液样本被收集和分析。BCX建立(2和4毫克/公斤)显示改善视网膜的视觉条件,表现出组织病理学和测量参数,如视网膜厚度和总外核层厚度。BCX补充有助于减少氧化应激的负担在降低血清和视网膜组织水平的丙二醛(MDA)和恢复BCX抗氧化酶活动组。此外,BCX补充调节炎症标记物(il - 1 β、il - 6和NF - κbcl - 2 B),凋亡蛋白(伯灵顿,半胱天冬酶3),蛋白质和增长因素(GAP43 VEGF)、胶质和神经元蛋白(GFAP NCAM),和血红素oxygenase-1 (HO-1),以及线粒体应激标记(ATF4, ATF6, Grp78、Grp94)在大鼠视网膜组织中。这项研究表明,口服补充BCX施加在光致视网膜损伤大鼠的保护作用通过减少氧化应激和炎症,也防止线粒体DNA损伤和细胞死亡。

OmniActive卫生技术 1。介绍

光致变性的感光细胞和疾病进程的年龄相关性黄斑变性(AMD)组成的氧化损伤,最终,视觉细胞损失的抗氧化剂可以抑制或减速的贡献( 1, 2]。点和积累 β淀粉样肽在视网膜下空间导致炎症和观察到光感受器变性早期AMD ( 3]。此外,氧化应激、炎症、细胞损伤导致细胞死亡,和线粒体DNA损伤与AMD(细胞过程相关 4]。然而,紫外线灯的光生物学的关键作用(UVA和UVB)诱导细胞凋亡和细胞毒性损伤DNA预防早些时候记录在报告中( 5, 6]。视网膜是一个组织最氧气消耗人体( 7]。氧化应激和炎症由核转录因子的激活(NF -κB κB)已经提出调解视网膜病变的发病机理的关键部分 8]。即使发光二极管(LED)使用具有较低的能量消耗和长寿命等问题提出了由于有害的蓝色区域的白色LED的光谱,从而导致最终的视网膜损伤和中毒,因为他们强烈的排放( 9]。

它已经表明,一些类胡萝卜素,叶黄素和玉米黄质等位于黄斑视网膜,对抗氧化应激和有用的属性也防止photooxidative损伤( 10- - - - - - 13]。对photooxidative保护视网膜色素上皮损伤,提出了类胡萝卜素采取行动通过两个主要机制:首先,类胡萝卜素有助于过滤有害的蓝光,其次,移除triple-state分子,单线态氧分子,活性氧如脂质过氧化物和过氧化物自由基阴离子( 13, 14]。

人类和动物不能合成的类胡萝卜素,他们必须从饮食的起源让他们像水果和蔬菜 15]。各种研究表明,许多研究结果 β玉米黄质(BCX)已经从其相互营养合理高生物利用度的起源,在某种程度上,一些食物富含BCX可能等于或比 β-carotene-rich食物视黄醇来源( 16]。BCX极地类胡萝卜素是维生素a原(叶黄素),和它的选择性吸收和沉积在视网膜黄斑叶黄素和大脑是由特定xanthophyll-binding增强蛋白( 17]。类胡萝卜素加氧酶是建议使用哺乳动物从维生素原A类胡萝卜素类维生素A的合成 18]。BCX被认为是通过维他命原裂解的新陈代谢A-converting酶,既涉及胞质 β胡萝卜素加氧酶1 (BCO1)和线粒体BCO2,通过多步过程( 18, 19]。

理解视网膜光损伤的分子机制的动物模型可以产生重要的信息关于光在临床疾病的影响,可以未来的基础治疗抑制或延迟视觉细胞损失( 20., 21),视力下降性能和AMD等眼疾。鉴于BCX是一种有效的维生素原A类胡萝卜素具有强抗氧化作用[ 16, 22),根据维生素A在眼睛健康和视力的作用性能,包括暗适应。因此,它是我们的主要兴趣理解如果BCX如何发挥作用限制了机械化的途径调解光致视网膜损伤和photooxidative压力。因此,我们的研究测量的有效性BCX使用受损视网膜模型在各种氧化剂和抗氧化剂的生化和炎症标记物。其中包括interleukin-1 β(il - 1 β)、白细胞介素- 6 (il - 6)、NF - κB;凋亡蛋白;b细胞淋巴瘤2 (bcl - 2), Bcl-2-associated X蛋白(伯灵顿),cysteine-aspartic酸protease-3 (caspase-3);明显的蛋白质和蛋白质分子生长- 43 (GAP43)、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、神经细胞粘附分子(NCAM)、血红素oxygenase-1 (HO-1)、血管内皮生长因子(VEGF)和内质网/线粒体应激标记如激活转录因子4和6 (ATF4 ATF6)和glucose-regulated蛋白质78年和94年(Grp78、Grp94)。此外,我们也评估在视网膜层BCX病理学的影响,BCX,血清视黄醇变化和老鼠的视网膜暴露于强烈的照度。

 2。材料和方法 2.1。动物和饮食

28纯种白化的雄性老鼠,年龄:8周,体重: 180年 ± 20. g,被安置在一个受控环境12:12 h光暗周期22°C,并提供标准的鼠粮(表 1)和自来水 随意。所有的实验在美国国立卫生研究院的实验动物保健和使用指南和Firat大学伦理委员会批准,埃拉泽(2019-94-143)。提供符合实验室条件后,老鼠被随机分为四个治疗组,每个都包含七个动物。

成分和化学分析标准的饮食。

成分 量(%)
玉米 30.22
大麦 10.07
大豆粉 38.28
向日葵籽粉 6.04
麦麸 10.08
糖蜜 3.02
石灰石 1.51
盐 0.08
DL-Methionine 0.30
磷酸氢钙 0.20
维他命矿物质预混料 ∗ 0.20
化学分析
粗蛋白% 24.00
代谢能(千卡/公斤 ∗ ∗ ) 3100年
醚提取物% 3.40
粗纤维素% 6.90
灰% 8.10
钙% 1.30
磷% 0.90

∗ 在维他命矿物质的混合物:每公斤1.8毫克all-trans视黄醇乙酸酯(维生素),0.025毫克维生素d3(维生素D), 12.5毫克整个rac-alpha-tocopherol醋酸(维生素E), 1.1毫克亚硫酸氢钠甲萘醌(维生素K3), 1.1毫克硫胺素(维生素B1)、4.4毫克核黄素(维生素B2), 35毫克烟酸(维生素B3), 10毫克泛酸钙(维他命原B5), 2.2毫克维生素B6、维生素B12的0.02,0.55毫克叶酸,0.1毫克d-biotin, 40毫克Mn (MnO), 12.5毫克铁(摘要),25毫克锌(氧化锌),3.5毫克铜(CuSO4)、0.3毫克(KI), 0.15毫克Se (Na2SeO3) 175毫克胆碱绿泥石(C5H14ClNO)。 ∗ ∗ 代谢能量计算根据美国国家研究委员会( 71年]。

动物是口头与BCX管理四个星期之后48小时(12小时/ 12小时黑暗时期)诱导视网膜变性(RD)和LED灯照明(750勒克斯),和动物继续BCX补充这两天的曝光。在强烈的曝光之前,学生的动物tropicamide扩张了1%,曝光后,动物被蒙在鼓里,直到评估。BCX (BCXcel™)是由OmniActive卫生技术分公司,印度孟买(B.No: 141025)。BCX集中源自辣椒油性树脂溶剂萃取和柱层析法。BCX集中注意力,包含约10 - 80%按重量总叶黄素,约75 - 98%的重量是trans-beta-cryptoxanthin,其余包括玉米黄质,trans-capsanthin,β-胡萝卜素,和微量的其他类胡萝卜素,来自油性树脂。活性成分( β隐黄质)分析了紫外分光光度计(日本岛津公司UV - 1800)和安捷伦1200液相色谱系统(美国安捷伦科技,圣克拉拉,CA)。样品制备、100毫克样品重30毫升的四氢呋喃添加100 - mL色容量瓶和用直到样品溶解与中间颤抖。冷却后,体积100毫升是由乙酸乙酯(样本股票的解决方案)。接下来,提取与5.0毫升的样品是用移液器吸取股票的解决方案到25 mL容量瓶,与流动相稀释,并通过0.45微米过滤器过滤。的样本然后运行使用YMC -类胡萝卜素S5微米(高效液相色谱系统 250年 毫米 x 4.6 毫米 900年)列和流动相甲醇:氯仿:100年1.5毫升/分钟的流量。色谱检测在451 nm,注入量是20 μl。混合生育酚(0.3%)添加到油悬架作为一种抗氧化剂。

 2.2。实验设计

组的实验设计中总结表 2。老鼠被分为四组:(i)标准控制:这些动物只接受标准的鼠粮和自来水的广告,直到研究结束的;(2)视网膜变性(RD):美联储作为对照组,但仍然面临巨大的LED照明研究的四个星期后48小时;(3) β隐黄质1 (BCX1):美联储作为对照组,BCX intragastrically通过口服填喂法(2毫克/公斤体重/天)然后仍面临巨大的LED照明研究的四个星期后48小时;(iv) β隐黄质2 (BCX2):美联储作为对照组,BCX intragastrically通过口服填喂法(4毫克/公斤体重/天)然后仍面临巨大的LED照明研究的四个星期后48小时。BCX的剂量选择从先前的研究(领域et al . 2017年)。BCX应用程序也继续在48小时内与密集的照明。口服填喂法通常用于提供物质对动物在药理学和毒理学研究 23]。确保标准化剂量,防止无意的氧化、交付的治疗(BCX或玉米油)是由口腔填喂法。口服填喂法是通过使用一个弯曲的金属针和一个球状的小费。每天所有填喂法程序进行了一次类似的时候没有任何麻醉管理(8.30点之间。上午10:30)6 d每周在连续四个星期。BCX溶解在玉米油。对照组收到玉米油类似条件其他实验的治疗组。

这项研究的实验设计。

组 标准控制 n = 7 路控制 n = 7 RD + BCX1剂量水平1 n = 7 RD + BCX2剂量级别2 n = 7
剂量 - - - - - - - - - - - - 2毫克/公斤BW的活跃 β玉米黄质 4毫克/公斤BW活跃 β玉米黄质
LED照明 - - - - - - 强烈的LED照明灯(750勒克斯)暴露4周后48小时 强烈的LED照明灯(750勒克斯)暴露4周后48小时 强烈的LED照明灯(750勒克斯)暴露4周后48小时

BCX: β隐黄质;BW:体重;领导:发光二极管;理查德·道金斯:视网膜变性。

强烈的曝光实验,每个老鼠都保存在一个孤立的笼子里。白色发光二极管被放置在顶部的架子上,以20厘米的距离从远程数据源实现750勒克斯标准室内照明水平组( 24]。允许视网膜变性发生,动物被放置在一个环境组织光压力盒配备750勒克斯弥漫的白色发光二极管固定在内心的上表面,这减轻了内心的墙。动物牺牲下颈椎脱位甲苯噻嗪(10毫克/公斤,坜)和氯胺酮麻醉(50毫克/公斤,坜)紧跟在光明与黑暗暴露;眼睛被移除和血液组织收集。

 2.3。生物化学分析

后立即收集目标样本,血液组织在5000转离心获得血清。血清生化参数(葡萄糖、面包和ALT和AST)检查与生化分析仪(三星电子有限公司、水、韩国)。组织与0.5毫升的冲洗磷酸缓冲盐溶液(pH值7.4)。组织被均质在5 - 10毫升的冷缓冲区(20毫米消息灵通的缓冲区,pH值7.2包含1毫米EGTA,甘露醇210毫米和70毫米蔗糖超氧化物歧化酶(SOD)、50纳米磷酸钾,pH值7.0,包含1毫米EDTA对过氧化氢酶(CAT)和50毫米Tris-HCI, pH值7.5,5毫米EDTA,和1毫米德勤谷胱甘肽过氧化物酶(氧化酶)]为每个酶测定每克组织。匀浆是离心机在4°C 10000×g为15分钟的猫和GSHPx离心机在1500 g×5分钟在4°C草皮。上层清液被移除和酶活动的化验使用商业套装(开曼化学,安阿伯市,美国)根据比色方法,然后测量与高度敏感的酶联免疫吸附试验(ELISA)分光光度法的读者(ELx800™吸光度标(BioTek仪器Winooski VT)根据制造商的过程(开曼化学,安阿伯市,美国)。蛋白质浓度由布拉德福德表示方法使用布拉德福德试剂(美国布拉德福德reagent-B6916-1KT西格玛奥德里奇)。内部和interassay变异系数(CV) SOD, CAT,氧化酶分别为3.2%和3.7%,3.8%和9.9%,5.7%和7.2%,分别。

MDA分析,样本均质0.5毫升的HClO的混合物4(0.5米),2.5毫升蒸馏水,和2 [6]-di-tert-butyl-p-cresol(二叔丁基对甲酚)沉淀蛋白质和释放MDA绑定到其他蛋白质和氨基酸的氨基化合物。样本然后在4500转离心5分钟,和上层清液注入高效液相色谱系统。为此,日本岛津公司紫外可见SPD-10 avon检测器的高效液相色谱仪器,作为副总裁CTO-10列,KH和30毫米2阿宝4和甲醇(82.5:17.5,v / v, pH值3.6)1毫升/分钟的流量使用(日本岛津公司,日本京都)。色谱监测在250 nm,注入量是20 μl ( 25, 26]。

血清和视网膜组织BCX和视黄醇水平也通过使用高效液相色谱分析。样品均质1毫升的冷丙酮。均质样品转移到聚乙烯管,和2毫升乙醇添加到管道中。拔0.3毫升正己烷中弥漫成管状后,离心机。此步骤重复了三次。正己烷在管蒸发,残留在解决流动相(甲醇:乙腈:氯仿;47:42:11日 v / v )[ 25]。

 2.4。组织病理学分析

每个老鼠的眼睛去除后,视网膜检查严重。组织被移除在组织学研究中,用普通的普通盐水洗,immersion-fixed(4%多聚甲醛,然后石蜡),分为5 - μ使用切片机m厚片。视网膜组织被苏木精和伊红染色()),并使用光学显微镜检查。视网膜组织学进行了定义的所有团体用细微的修改(早些时候 27]。组织的midsuperior方面是通过光学显微镜检查所有组织学分析在100 x(奥林巴斯、BX51、日本)。视网膜水肿造成的损害的LED照明灯分级如下:(+)轻微、中度(+ +),和(+ + +)评为严重水肿。

 2.5。免疫印迹分析

目标蛋白质通过免疫印迹检测到轻微的修改如前所述详细( 28, 29日]。视网膜interleukin-1 β(il - 1 β)、白细胞介素- 6 (il - 6)、NF - κB;凋亡蛋白;b细胞淋巴瘤2 (bcl - 2), Bcl-2-associated X蛋白(伯灵顿),cysteine-aspartic酸protease-3 (caspase-3);明显的蛋白质和蛋白质分子生长- 43 (GAP43)、胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)、神经细胞粘附分子(NCAM)、血红素oxygenase-1 (HO-1)、血管内皮生长因子(VEGF)和内质网/线粒体应激标记如激活转录因子4和6 (ATF4 ATF6)和glucose-regulated蛋白质78年和94年(Grp78、Grp94)和肌动蛋白(作为参考蛋白质控制加载)是有针对性的。短暂,均质化后,每组动物在一式三份检查每个实验情况。20 - 50 μ克总蛋白质转移到硝酸纤维素(基恩Schleicher和Schuell Inc .),在北半球,美国)通过电泳免疫印迹后使用Bio-Rad Mini-Protean利乐电泳“wet-transfer”系统(美国加州Bio-Rad)。il - 1抗体的磷酸化形式 βil - 6, NF - κB, VEGF,伯灵顿、Bcl2 Caspase-3, GAP43, GFAP, NCAM, HO-1, ATF4, ATF6, Grp78、Grp94 (Abcam,剑桥,英国)稀释的浓度(1:1000 - 1:2000)在PBS缓冲它包含tween20的0.05%。加载的蛋白质被老鼠单克隆抗体检查 β肌动蛋白(A5316;σ)。的屁股至少进行三次确认结果的再现性。使用图像分析系统分析了乐队densitometrically (J形象;美国贝塞斯达国家健康研究所的)。

 2.6。统计分析

研究的样本量确定为28老鼠所有组每组动物(7)的帮助下G ∗ 权力一揽子计划(与α版本3.1.9.2)误差85%和0.05电力的影响大小为0.69 ( 30.]。符合正常的假设前提条件的参数测试都使用了“Shapiro-Wilk”测试。方差的同质性与“列文”测试检查。方差分析(方差分析)执行测试来确定组之间的差异 事后图基测试是用于多个组的比较。所有使用SPSS统计分析执行计划(IBM、许可证版本21)。 p 值< 0.05被认为是重要的。数据的平均值和标准偏差。

 3所示。结果

BCX1的影响和BCX2补充血清生化参数表 3。BCXcel™补充并没有改变血清葡萄糖水平( p = 0.890 )、肌酐( p = 0.953 )、血尿素氮(BUN) ( p = 0.654 )、总蛋白(TP) ( p = 0.661 )、白蛋白(铝青铜)( p = 0.725 ),球蛋白(水珠)( p = 0.955 )、谷丙转氨酶(ALT)和活动( p = 0.698 )、天冬氨酸转氨酶(AST) ( p = 0.866 )、碱性磷酸酶(ALP) ( p = 0.892 )、总胆红素(治疗组)水平( p = 0.101 ),在所有的组大鼠( p > 0.05 )。血清SOD和视网膜活动的变化,氧化酶,猫,和MDA, BCX,和维生素a水平在强烈的领导团体展示在表之间的光致视网膜变性 4。因此,血清MDA含量和视网膜RD组最高,而BCX1和BCX2管理水平显著降低血清MDA和视网膜组织( p < 0.0001 )。视网膜SOD、GSHPx和猫活动测量在最高水平在对照组,而值测定最低RD组( p < 0.05 )。然而,BCX政府显著增加抗氧化酶的视网膜活动,特别是BCX2剂量,更有效( p < 0.001 )。血清和视网膜BCX水平控制和RD组中没有检测到,而在BCX2组血清水平的2.3倍,2.8倍和视网膜水平高于BCX1集团( p < 0.05 )。血清和视网膜视黄醇含量最低的RD组数量,而BCX2 BCX1,分别和控制组织中发现了大量( p < 0.05 )。

BCX补充对血清生化参数的影响大鼠暴露于LED照明灯。

项目 组 p ∗
控制 理查德·道金斯 RD + BCX1 RD + BCX2
葡萄糖,mg / dL 119.71 ± 8.12 120.43 ± 8.08 117.71 ± 13.62 122.06 ± 10.92 0.890
肌酐,mg / dL 0.41 ± 0.11 0.42 ± 0.12 0.39 ± 0.09 0.41 ± 0.14 0.953
包子,mg / dL 21.96 ± 1.89 22.91 ± 1.38 23.04 ± 2.66 22.34 ± 0.75 0.654
TP, g / dL 7.47 ± 0.77 7.01 ± 0.51 7.30 ± 1.00 7.41 ± 0.55 0.661
铝青铜,g / dL 3.57 ± 0.34 3.39 ± 0.46 3.49 ± 0.30 3.57 ± 0.28 0.725
一团,g / dL 3.76 ± 0.46 3.83 ± 0.47 3.71 ± 0.68 3.69 ± 0.32 0.955
ALT, U / L 71.14 ± 5.64 68.71 ± 4.61 67.86 ± 5.64 72.43 ± 13.25 0.698
AST, U / L 91.29 ± 7.06 96.43 ± 16.30 92.29 ± 9.89 95.71 ± 17.95 0.866
高山,U / L 132.57 ± 9.50 130.29 ± 14.50 135.57 ± 21.03 137年 ± 22.35 0.892
治疗组,mg / dL 0.21 ± 0.02 0.22 ± 0.02 0.23 ± 0.02 0.24 ± 0.03 0.101

BCX: β隐黄质;包子:血液尿素氮;TP:总蛋白;铝青铜:白蛋白;一滴:球蛋白;ALT:丙氨酸转氨酶;AST:天冬氨酸转氨酶;高山:碱性磷酸酶;治疗组:总胆红素;理查德·道金斯:视网膜变性。 Data are presented as means and standard deviations. Means in the same line without a common superscript differ significantly ( p < 0。 ; ∗ 方差分析和图基 事后测试)。

BCX补充对MDA的影响、BCX视黄醇含量和抗氧化酶活动在大鼠暴露于LED照明灯。

标记 组
控制 理查德·道金斯 RD + BCX1 RD + BCX2
血清MDA、nmol /毫升 0.45 ± 0.08 c 1.19 ± 0.17 一个 0.79 ± 0.12 b 0.64 ± 0.07 b
视网膜MDA, nmol /毫克 0.8 ± 0.11 d 1.81 ± 0.12 一个 1.51 ± 0.08 b 1.12 ± 0.15 c
视网膜SOD, U /毫克的蛋白质 85.34 ± 6.57 一个 56.71 ± 7.11 c 65.9 ± 4.77 公元前 75.13 ± 6.74 b
视网膜氧化酶,U /毫克的蛋白质 29.48 ± 1.83 一个 14.29 ± 1.78 d 19.16 ± 1.62 c 23.74 ± 2.23 b
视网膜猫,U /毫克的蛋白质 33.96 ± 3所示。9 一个 13.88 ± 1。5 c 20.84 ± 3.15 b 25.2 ± 3.39 b
血清BCX nmol / L - - - - - - - - - - - - 6.86 ± 1.35 b 15.83 ± 1.83 一个
视网膜BCX, nmol / g - - - - - - - - - - - - 0.2 ± 0.08 b 0.56 ± 0.11 一个
血清视黄醇,ng / mL 275.49 ± 27.91 ab 240.43 ± 20.61 b 282.87 ± 19.57 一个 288.3 ± 27.9 一个
视网膜视黄醇, μg / g 5.69 ± 0.97 4.75 ± 0.81 5.87 ± 1.07 5.92 ± 1.34

并给出了数据 意味着 ± 标准 偏差 。意思是同一行中的值没有一个共同的上标(模拟)显著差异( p < 0。 )。BCX: β隐黄质;MDA:丙二醛;理查德·道金斯:视网膜变性;SOD:超氧化物歧化酶;氧化酶:谷胱甘肽过氧化物酶;猫:过氧化氢酶。

代表图像显示的组织病理学影响剂量的BCXcel™补充在强烈的LED光致视网膜变性呈现在图 1。视网膜在对照组正常组织学外观。RD组、严重水肿(+ + +)在视网膜神经节层观察,观察和显著增厚外网状层的视网膜。RD + BCX1组水肿下降在神经节层(+ +),并有轻微减少视网膜外网状层的增厚。RD + BCX2组轻度水肿(+)附近的正常观察神经节层,并显著降低视网膜增厚外网状层的观察。图 2明显表明,四周的BCXcel™补充保存的量化视网膜厚度和强烈的辊筒厚度light-exposed老鼠的带领下,与控制和RD组( p < 0。 )。

的组织病理学外观鼠视网膜暴露于强烈的领导团体之间的光致视网膜变性。(一)控制。(b) RD。(c) RD + BCX1。(d) RD + BCX2。(圆)X400), (Bar = 20 μ米)。BCX: β隐黄质;领导:发光二极管;理查德·道金斯:视网膜变性。

治疗 β玉米黄质(BCX)改变视网膜形态学在强大的领导light-exposed老鼠。(一)量化与辊筒的厚度控制。(b)量化的视网膜厚度与控制( n = 7 ; P < 0。 )。BCX: β隐黄质;领导:发光二极管;辊筒:外核层;理查德·道金斯:视网膜变性。

两种剂量的影响BCXcel™补充炎症基因的水平,il - 1 β、il - 6和NF - κB随着VEGF,如图 3。RD组还表现出了明显的il - 1 βil - 6, NF - κB水平在所有组与其他组( p < 0.001 );然而,BCXcel™补充水平显著降低这些而使其更接近控制水平,尤其是在组织管理与BCX ( p < 0.001 )。同时,发现视网膜VEGF水平更高的控制,而RD和BCX1 / BCX2组显著降低( p < 0.0001 )。图 4显示了两剂的影响BCXcel™伯灵顿,bcl - 2, Caspase-3, Gap43, GFAP, NCAM和HO-1视网膜蛋白质水平的老鼠。Proapoptotic蛋白质伯灵顿和Caspase-3视网膜水平调节根据数量的BCXcel™补充( p < 0.001 bcl - 2),而凋亡水平被发现是表达下调( p < 0.0001 )。而GAP43水平在所有组与对照组相比显著降低( p < 0.01 ),显著降低BCX2组相比RD组( p < 0.05 )。GFAP水平显示最显著增加RD组相比,所有组( p < 0.001 ),而BCX应用这些水平显著下降( p < 0.001 ),没有区别BCX和控制( p > 0.05 )。的NCAM含量降低了所有组相比,控制( p < 0.001 ),而这两个BCX剂量显著增加NCAM相比RD组( p < 0.001 )。HO1水平下降在所有组相比,控制( p < 0.001 ),BCX1 ( p < 0.05 )和BCX2 ( p < 0.001 )显著增加HO1水平相比RD组。两剂的影响BCXcel ATF4™, ATF6, Grp78、Grp94蛋白水平鼠视网膜如图 5。因此,ATF4和ATF6水平在所有组与对照组相比显著增加( p < 0.001 )。虽然这增加了BCXcel™为蛋白质,补充BCX2组中发现的最低水平,这是非常接近控制( p < 0.05 )。相比之下,Grp78水平增加所有组相比,控制( p < 0.001 ),并显著减少观察BCX2组相比,RD组甚至BCX1集团( p < 0.001 )。相比之下,虽然Grp94水平显著降低与控制( p < 0.001 ),这种减少被发现BCX2小组的最低水平和接近控制( p < 0.05 )。

BCX对视网膜蛋白质水平的il - 1的影响 β(一)、il - 6 (b), NF - κB (c), VEGF (d)水平与RD老鼠。免疫印迹乐队(e)的强度是由光密度分析、量化和 β肌动蛋白是包括确保平等的蛋白质加载。数据表示为一个控制价值的比率(100%)。酒吧里代表了平均数标准误差。墨迹是至少重复三次( n = 3 )和一个代表性的污点。星号表示统计差异组( ∗ ∗ p < . 01 ; ∗ ∗ ∗ p < 措施 ; ∗ ∗ ∗ ∗ p < 。 )。BCX: β隐黄质;il - 1 β:interleukin-1 β;il - 6:白细胞介素- 6;NF - κB:核因子k B;理查德·道金斯:视网膜变性;VEGF:血管内皮生长因子。

BCX对视网膜的影响蛋白质含量的伯灵顿(a), bcl - 2 (b), Caspase-3 (c), Gap43 (d), GFAP (e), NCAM (f)和HO-1 (g)水平与RD老鼠。免疫印迹乐队(h)的强度是由光密度分析、量化和 β肌动蛋白是包括确保平等的蛋白质加载。数据表示为一个控制价值的比率(100%)。酒吧里代表了平均数标准误差。墨迹是至少重复三次( n = 3 )和一个代表性的污点。星号表示统计差异组( ∗ p < 0。 ; ∗ ∗ p < . 01 ; ∗ ∗ ∗ p < 措施 ; ∗ ∗ ∗ ∗ p < 。 )。BCX: β隐黄质;伯灵顿:Bcl-2-associated X;bcl - 2: b细胞淋巴瘤2;Caspase-3: cysteine-aspartic酸protease-3;GAP43:生长-蛋白43;GFAP:胶质原纤维酸性蛋白;HO-1:血红素oxygenase-1;NCAM:神经细胞粘附分子;NF - κB:核因子k B;理查德·道金斯:视网膜变性。

BCX对视网膜的影响蛋白质的表达ATF4 (a), ATF6 (b), Grp78 (c)和Grp94 (d)水平与RD老鼠。免疫印迹乐队(e)的强度是由光密度分析、量化和 β肌动蛋白是包括确保平等的蛋白质加载。数据表示为一个控制价值的比率(100%)。酒吧里代表了平均数标准误差。墨迹是至少重复三次( n = 3 )和一个代表性的污点。星号表示统计差异组( ∗ p < 0。 ; ∗ ∗ p < . 01 ; ∗ ∗ ∗ p < 措施 ; ∗ ∗ ∗ ∗ p < 。 )。ATF4:激活转录因子4;ATF6:激活转录因子4;BCX: β隐黄质;Grp78: glucose-regulated蛋白78;Grp94: glucose-regulated蛋白94;理查德·道金斯:视网膜变性。

 4所示。讨论

本研究旨在探讨行之有效的维生素原A类胡萝卜素,BCX,限制LED-induced视网膜损伤,包括其不良后果对代谢标记和视网膜内的组织病理学变化。

活性氧(ROS)已报告导致细胞损伤通过攻击大分子在视觉细胞时,强烈的光曝光时间超过阈值( 31日]。两种类型的光造成的损害之前已经提出:第一个包含视紫红质和影响光感受器;第二个担忧视网膜色素上皮(RPE),这是选择性地容易受到高能蓝光( 21]。LED曝光过度会导致光毒性的影响因为强有力的蓝光的风险;因此,它可以破坏黄斑( 9, 32]。然而,黄斑变性的主要原因是老年人失明和视力严重恶化超过65 ( 33]。

MDA是一个成熟的标志很容易检测到的光致氧化应激在视网膜上。MDA是由photoreactive脂褐质颗粒,产生H2O2和其他潜在RPE细胞毒性分子在光( 34, 35]。我们的研究显示出类似的结果长时间常数(200勒克斯,2 8天) 36),或短耗时的(3000勒克斯,2小时) 37),暴露在LED灯显示出类似的结果如感光细胞死亡,视网膜的重塑及其细胞层。RD组,血清和视网膜脂质过氧化标记,MDA,显著增加,而BCXcel™消费显著逆转脂质过氧化作用的影响。这个结果相似的发现最近的一项研究显示,导致曝光严重增加脂质过氧化和4-HNE前部分的生产水平 38]。

我们的研究也证实了视网膜SOD, CAT,视网膜和氧化酶活动和血清视黄醇含量增加而BCXcel™补充。重要保护作用还表现为提高这些BCX水平和突出的蛋白质含量的规定的一个月BCX建立通常的饮食,这持续了48小时(12 h光/ 12 h黑暗)的LED照明灯视网膜变性。用组织病理学测量,我们也确定视网膜厚度,外核层厚度(筒),和受损视网膜神经节细胞层,退化由于暴露于LED照明灯,保留通过BCXcel™在两种剂量的BCX补充。

抑制NF - κB激活细胞炎症基因的差别,对这些家庭il - 1、il - 6等提出了独特的视网膜保护机制在抗氧化治疗像姜黄素( 39]。NF - κB是一个转录因子存在于所有细胞类型发现不活跃在细胞质中,可以转移到细胞核当激活( 40]。il - 1家庭11细胞因子诱导的集群是一个复杂的促炎细胞因子链接+控制和启动炎症反应结束整合蛋白的表达在白细胞和内皮细胞( 41]。il - 6是一个函数的白介素促炎细胞因子和抗炎myokine [ 42]。贡献者的il - 1家庭促进光感受器细胞死亡,炎症,血管生成在视网膜退行性疾病( 41, 43减少),他们除了NF - κB在视网膜明显观察到在本研究BCX补充增加。

血管内皮生长因子(VEGF)是一种信号蛋白产生的细胞,刺激血管生成和血管生成 44]。在这项研究中,RD组中VEGF水平下降,不添加BCX统计学变化。然而,蓝色光被触发炎症和血管生成基因表达在早期阶段,据报道,增加血管内皮生长因子(VEGF)分泌A2E-loaded RPE细胞( 45]。在我们的研究中,如果长期暴露于LED照明灯,BCX功效在这些层面更明显的作为活性氧清除剂( 46, 47]。

我们也观察到,proapoptotic伯灵顿和caspase-3水平显著降低RD组控制相比,由BCX逆转同时补充剂量。过度导致损害的不良反应在凋亡标记(bcl - 2,很明显在RD组,但逆转BCXcel积极™补充。感光细胞被发现显示强烈的光致细胞凋亡在小鸡和白化鱼的视网膜下常数强烈的光( 20., 48]。类似于我们的结果,最近的一项研究中神经节细胞损伤在大鼠诱导通过实验眼青光眼模型,结果表明,通过内在眼部高血压引起细胞凋亡通路,由于伯灵顿和caspase-3激活,视网膜和角膜,也发现了DNA损伤由于p53激活( 49]。由于抗氧化治疗,抑制凋亡标记的proapoptotic标记和刺激神经节细胞损伤,支持抗氧化剂的作用,减少视网膜损伤( 49, 50]。在目前的研究结果相反,proapoptotic标记伯灵顿是调节在视网膜上长达24小时后爆炸视网膜损伤研究,而胞质伯灵顿显示减少视网膜动脉阻塞后3 - 6小时受伤,而线粒体伯灵顿水平升高在3、6和24小时,表明巴克斯是定居在线粒体 51, 52]。结果表明,变性的视网膜微血管疾病条件下可以减少通过caspase-3和核转录因子,抗氧化治疗 κB (NF - κB)激活,视网膜毛细血管细胞凋亡中起着至关重要的作用[ 43, 53]。

BCX补充能够扭转1.5倍增加视网膜RD组GFAP水平为标准的。事实上,GFAP水平也被报道增加了de Raad和他的同事们( 54),表明GFAP积累Muller细胞反应大鼠视网膜光感受器损伤( 54]。GFAP调节在光压力和蓝光照射,导致非特异性反应性改变Muller细胞被称为神经胶质过多症( 55, 56]。然而,GFAP Muller细胞中积累报道作为一种重要的感光视网膜病变中的压力参数诱导老鼠,依照我们的发现( 57]。在最近的一项研究中,一个模式的GFAP ADPase染色还建议一个健壮的Muller细胞/星形胶质细胞反应性Goto-Kakizaki鼠视网膜( 58]。在另一个小说研究中,一种中国传统抗氧化剂成分FSR预防视网膜厚度,包括辊筒和视网膜在糖尿病大鼠视网膜厚度,同样减少了GFAP表达在视网膜组织( 59]。

在目前的研究中,在RD组视网膜HO-1水平下降,而添加BCXcel™饮食增加了水平与对照组相似。是成反比的早期报告创建视网膜损伤通过不同波长的LED灯和声称铁离子负载增加视网膜损伤除了氧化应激和相应提高HO-1水平( 60]。在其他的研究和我们的类似,HO-1水平被发现增加和保护光线在视网膜变性,而抗氧化植物化学物质支持增加保护视网膜( 39, 61年]。

激活转录因子4 (ATF4)是主要的组件编码营反应元件结合转录因子,通过调制的氧化还原反应,刺激细胞的生存压力反应,蛋白质合成和分泌 62年, 63年]。ATF4由应力触发信号如缺氧/缺氧,氨基酸禁欲、内质网应激和氧化应激 62年]。激活转录因子6 (ATF6)是一种跨膜蛋白在哺乳动物和展开的蛋白质反应作为传感器的内质网稳态( 64年, 65年]。ATF6需要优化蛋白质折叠,分泌,在急诊室的压力和和退化,因此,减轻急性应激和放纵的改善慢性应激( 66年]。在我们的研究中,ATF4和ATF6水平增加了2倍RD组相比,控制,和这些水平下降与BCXcel™补充主要通过高剂量。这些数据暗示的一个机制BCXcel™可以防止光压力增加,通常被用来描述光致视网膜损伤的机制( 67年, 68年]。补充我们的研究结果也支持BCXcel™规范化GRP78、GRP94水平类似的水平与对照组相比。建议ATF6行为在同步GRP78和影响对压力的反应,这是符合我们之前研究的结果(s . x [ 69年])。我们还观察到通过更高的剂量水平的提高ER伴侣GRP94 BCXcel™补充。这个发现支持以前的报告,BCX可以积极调节应激反应和符合要求的维持造血干细胞相互作用[ 70年]。BCX已经揭示了upregulation能量代谢,对压力的反应,减少炎症,和蛋白质体内平衡的主要代谢目标叶黄素类胡萝卜素( 46]。

 5。结论

总之,口服补充BCX有效地展示在我们的四周研究在大鼠模型中,和BCXcel™对高强度光致视网膜损伤有保护作用,减少氧化应激和炎症以及防止线粒体DNA损伤和细胞死亡(图 6)。目前研究发现体内BCX剂量提供了新的证据的潜在药用利用率BCX在疾病的抑制与强烈的毒性在视网膜和那些在光被认为是一个潜在的病理诱导物(例如,AMD)。尽管MDA是一个重要的氧化应激标记,测量MDA仅限制了这项研究。除了MDA,测量8-isoprostane和4-hydroxynonenal (4-HNE)蛋白质氧化和8-hydroxy-2 ′ 脱氧鸟苷(8-OHdG)氧化DNA / RNA水平将进一步加强类似的研究。另一个限制是,人类在动物上的数据不能直接推断由于营养需求之间的差异和新陈代谢的严重程度和持续时间和饮食疗法。总之,考虑到LED照明已广泛应用,建议进行更多的分子研究使用类胡萝卜素作为保护剂对领导的不利影响。

研究概述。

 数据可用性

使用的数据来支持本研究的结果中包括文章和文件的补充信息。

 的利益冲突

t . Namjoshi诉斯利瓦斯塔瓦,a . Morde m . Padigaru和d·拉伊受雇于OmniActive卫生技术(美国新泽西州莫里斯镇的领主,印度)的公司。其余作者声明没有利益冲突。

 作者的贡献

k .领域和c Orhan设计研究项目。m . Tuzcu h . Gencoglu大肠,和n领域进行了实验。m . Tuzcu h . Gencoglu e, n .领域,I.H. Ozercan分析了实验数据。t . Namjoshi诉斯利瓦斯塔瓦,a Morde参与设计和优化方案 β隐黄质提取之后,制定策略,以确保最佳的生物利用度和疗效。Morde, m . Padigaru和d·拉伊参与的科学评价 β玉米黄质和确定生物相关性。H。Gencoglu, K. Sahin, M. Padigaru, and D. Rai wrote and edited the manuscript. All the authors read and approved the final manuscript.

 确认

作者感谢OmniActive卫生技术(美国新泽西州莫里斯镇的领主,印度)和土耳其科学院(部分、KS、土耳其)。这项工作是由OmniActive卫生技术(美国新泽西州莫里斯镇,领主,印度)和部分土耳其科学院(土耳其)。资助者没有在项目中的角色设计、数据收集、数据分析和解释。

补充材料

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