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OMCL

氧化医学和细胞寿命

1942 - 0994 1942 - 0900

Hindawi

10.1155 / 2021/3206982

3206982

评论文章

Gasotransmitters:纤维化疾病的潜在治疗分子

https://orcid.org/0000 - 0003 - 2326 - 7587

陈

Yingqing

¹ ²

https://orcid.org/0000 - 0002 - 6455 - 194 x

元

烁

https://orcid.org/0000 - 0003 - 1194 - 0295

曹

育英

¹ ²

https://orcid.org/0000 - 0002 - 2950 - 6406

香港

光耀

¹ ²

https://orcid.org/0000 - 0002 - 3117 - 9627

江

冯

¹ ²

https://orcid.org/0000 - 0003 - 1102 - 6268

李

你

¹ ²

https://orcid.org/0000 - 0002 - 0064 - 9032

王

气

¹ ²

https://orcid.org/0000 - 0002 - 8499 - 5943

唐

Minli

¹ ²

https://orcid.org/0000 - 0002 - 7140 - 3822

张

Qinggao

¹ ² ³

https://orcid.org/0000 - 0003 - 2574 - 0120

王

千千

¹ ²

https://orcid.org/0000 - 0001 - 5326 - 4614

刘

力平

¹ ² 费尔南德斯

可能是

慢性疾病研究中心

医学院

大连理工大学

大连

116622年辽宁

中国

dlu.edu.cn

利用工程技术研究中心功能组件的有机天然产品

大连理工大学

大连

116622年辽宁

中国

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长白山的自然药物重点实验室

教育部

药学院

延边大学

延吉市

133002年吉林省

中国

ybu.edu.cn

2021年

21 9 2021年

2021年 28 5 2021年 31日 8 2021年 21 9 2021年

2021年

这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

纤维化是细胞外基质(ECM)过度的病理进展,如胶原蛋白、纤连蛋白、弹性蛋白沉积,细胞的再生能力不能满足动态修复慢性损伤。知名的特点组织纤维化的特征就是存在的过度激活和扩散成纤维细胞和成纤维细胞的分化成myofibroblasts,和上皮细胞接受epithelial-mesenchymal过渡(EMT)扩大成纤维细胞的数量和myofibroblasts从而使纤维发生。在机制方面,纤维化过程中激活的TGF - β信号通路、氧化应激、细胞衰老和炎症反应中扮演至关重要的角色生成ECM成纤维细胞的激活和增殖。由于严重纤维化占死亡总数的近一半人死于各种疾病,和一些治疗策略可用于预防纤维化。最近,大量研究表明,三个定义良好的生物活性gasotransmitters,包括一氧化氮(NO)、一氧化碳(CO)、硫化氢(H₂,通常表现出抗炎、抗氧化、抗凋亡、抗增殖特性。除了这些影响,许多研究已经报道,低剂量的外源性和内源性gasotransmitters可以延迟和干扰纤维化疾病的发生和发展,包括心肌纤维化、特发性肺纤维化,肝纤维化、肾纤维化,糖尿病隔膜纤维化和腹膜纤维化。此外,在动物和临床实验中,低剂量的外源性的吸入气体和气体的腹腔内注射捐赠者,如吸附、CINOD,球茎,囊,和硫氢化钠,表现出显著的治疗效果在通过调制TGF -抑制纤维化 β信号通路,衰减氧化应激和炎症反应,延缓细胞衰老,同时促进自噬的过程。在本文中,我们首先展示和总结gasotransmitters不同纤维化疾病的治疗效果和突出的分子机制过程和纤维化的发展。

大连青年科技明星研究项目

2020年rq080

大连科技创新基金项目

2020年jj27sn071

自然科学基金的辽宁省科学技术厅

20180550388

辽宁省的教育部

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中国国家自然科学基金

61671098

82000074

1。介绍

纤维化是一个著名的病理过程中,一些细胞外基质(ecm),如胶原蛋白、纤连蛋白和弹性蛋白,积累异常在慢性发炎和受损组织。过度纤维化、慢性炎症,可能导致永久性的伤疤,多个器官硬化症,功能障碍( 1]。组织纤维化将残疾和死亡的主要原因,在许多疾病和影响各种器官如心血管、肺、肝脏和肾( 2]。

尽管各种纤维化疾病的机制是不同的,组织纤维化影响的共同特征是存在的过度激活成纤维细胞和转化myofibroblasts [ 3]。这些细胞具有独特的生物学功能,包括纤维I型和III型胶原蛋白的分泌和表达 α光滑的肌肉肌动蛋白( αsma) [ 3]。在肝纤维化的发生和发展,纤维母细胞的激活和转换成myofibroblasts是两个非常重要的因素。一旦激活成纤维细胞组织损伤和慢性炎症,它会分泌各种myofibroblasts ECM的转换,促进成纤维细胞。关键分子和信号通路参与纤维化主要包括转化生长因子 β(TGF - β)、结缔组织生长因子(CTGF / CCN2),血小板源生长因子(PDGF)、内皮素1 (ET-1)和Wnt,刺猬,Notch信号通路( 4- - - - - - 10]。因此,肝纤维化的治疗策略,到目前为止,主要包括成纤维细胞活动的抑制和myofibroblast变换,干扰TGF - β表达及其信号通路,减少成纤维细胞归巢的组织,和其他profibrosis信号通路的抑制 11]。

Gasotransmitters小分子短半衰期和扮演重要的角色在细胞内稳态 12]。一氧化氮(NO),一氧化碳(CO)、硫化氢(H₂S)是三个著名gasotransmitters,所有这三个气体已经被证明具有抗氧化、抗炎、抗凋亡和抗增殖属性( 12]。除此之外,这些gasotransmitters逐渐被许多研究人员探索已知纤维化疾病的分子机制。在本文中,我们首先尝试讨论和总结的治疗机制gasotransmitters在不同纤维化疾病。

2。纤维化的分子和细胞机制 2.1。TGF -β<斜体> < /斜体>和纤维化

TGF - β二聚的结构,是所有细胞中表达。重要的是调节细胞生长、迁移、免疫抑制和内皮-间充质转变(EMT) [ 13]。TGF - β1是最丰富的亚型的TGF - β家庭。它起着至关重要的作用在促进纤维细胞增殖、胶原蛋白分泌,蛋白酶抑制剂生产、细胞外基质(ECM)沉积在组织 13]。受体绑定后,信号可以进一步传播到下游Smads蛋白家族( 13, 14]。首先,TGF - β1识别和结合TGF - βRII二聚物,然后形成一个heterotetraploid TGF - βRI二聚体先后,glycine-serine——(GS)地区丰富的TGF - β国际扶轮开始使磷酸化,激活TGF - βRI激酶。然后,激活和Smad4 Smad2/3组件绑定形成低聚物的复杂,把成核并参与目标基因的转录与细胞凋亡的过程中,增殖,分化 15]。除此之外,Smad2/3磷酸化可以增加纤维化相关基因的表达,提高了成纤维细胞的活动来促进纤维化的进展( 15]。然而,作为抑制Smad7 Smad (I-Smad),可能阻止TGF - β1 / Smads TGF -干扰信号通路的激活 βRI。这也意味着Smad2/3的磷酸化是阻碍的根源,从而延缓或改善肝纤维化的过程( 16, 17]。此外,TGF -目标相关的筛选 β信号通路已成为发展的新方法提供理论支持纤维化疾病的治疗药物 13- - - - - - 15, 18]。

最近,一些研究已经发现galectin-3 TGF -是一个重要的信号分子 β通路,调节成纤维细胞活化引起TGF - β表达和激活其下游profibrosis-related通路( 18]。Galectin-3由炎症细胞表达和分泌,可以绑定到细胞表面糖蛋白和糖脂参与多种生理和病理过程( 19]。Galectin-3功能加速心脏成纤维细胞的增殖和分化,并起着重要的作用在心脏纤维化等病理生理过程。它也是一个新兴的标记用于诊断和预测先天性肝纤维化(瑞士法郎)近年来 19]。

2.2。氧化应激和纤维化

氧化应激是称为刺激下产生的过量自由基在体外和体内的有害因素。氧自由基的过度积累和相关代谢物可以导致细胞产生各种毒性作用[ 20.]。谷胱甘肽(GSH)和超氧化物歧化酶(SOD)是主要的球员在抗氧化防御系统,可以消除有害的过氧化代谢产物,阻止脂质过氧化,保护细胞膜的完整性( 21]。

NADPH氧化酶(NOX)是一个跨膜复杂组合多个蛋白亚基的主要监管机构的活性氧(ROS)生产的细胞。有7个亚型的氮氧化物,即NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, NOX5, DUOX1, DUOX2 [ 22]。肝星状细胞(hsc)和枯氏细胞是肝的关键效应器氮氧化物表达式。枯氏细胞主要参与活性氧的生成在肝纤维化的早期表达NOX2 [ 23]。NOX2的增加可以通过释放活性氧诱导肝星状细胞的活化起调节肝损伤和纤维化激活血小板源生长因子(PDGF)信号通路 24]。

氧化应激和抗氧化系统似乎是至关重要的调节器调节TGF - β₁信号、代谢体内平衡和慢性炎症,所有这些都与纤维化的发展和持久性 25]。TGF - β₁/ p38 MAPK信号通路被激活,以应对各种炎症,氧化应激和其他刺激。抑制活性的这个途径可以延缓纤维化的进展 26]。TGF - β₁被激活后接受各种刺激,包括氧化应激,进而影响下游因子的激活细胞凋亡信号调节激酶1 (ASK-1)。过度的ASK-1可以促进MKK3/6磷酸化和随后激活p38 MAPK和磷酸化的环AMP-dependent转录因子2 (ATF2),从而产生一系列的生理反应( 27]。ATF2是亮氨酸拉链的dna结合蛋白家族的一员。主要参与调节细胞应激反应。磷酸化ATF2在炎症中发挥着关键作用,细胞凋亡,肝纤维化( 28- - - - - - 31日]。JNK-dependent磷酸化ATF2 / c-Jun转录因子可能导致TGF - β转录促进口腔黏膜下纤维化( 30.]。此外,anti-ATF2抗体,小说自身抗体,可以作为血清学标记为炎症和肺参与系统性硬化症( 31日]。

ROS生产可以激活p38 MAPK通路,进而加剧了氧化应激状态,导致氧化损伤和组织纤维化( 32]。此外,氧化应激与其他病理生理机制促进纤维化的发生和发展 33]。因此,氧化应激的作用在纤维化疾病已被研究人员吸引了更多的关注。只有澄清复杂的机制,我们才能发现的有效抗氧化应激治疗纤维化药物。

2.3。细胞衰老和纤维化

大量研究强烈建议纤维化疾病的进展是随着年龄的增长高度相关。衰老细胞的积累造成的老化是证明纤维化的发展[作为一个关键因素 34]。随着身体的衰老,增加受损细胞和免疫监视功能的下降可以减少衰老细胞的清除率,随后导致分泌各种senescence-associated分泌表型(SASPs),如促炎细胞因子,趋化因子,和金属蛋白酶(mmp),加速肝纤维化的发展( 35, 36]。

后,激活p53衰老发生在II型肺泡上皮细胞,可以参与肺纤维化的发展,移植miR-34和表达下调细胞周期的关键目标基因( 37]。此外,p21可以维持生存的衰老肝星状细胞通过抑制半胱天冬酶和c-Jun n端信号激酶(物) 38]。莱曼等人证明了II型肺泡上皮细胞与肺纤维化小鼠可以分泌较高水平的SASP,尤其是胰岛素样生长因子结合蛋白- 3 (IGFBP -), 4、7和基质金属蛋白酶- 3 (MMP), 12日,14日( 39]。因此,预防细胞衰老具有重要意义的衰减纤维化的发病机制和提供小说antifibrotic治疗策略。

最近的研究发现,TGF - β途径也参与了衰老过程。Tasanarong等人建议TGF - β通过p16可能引发压力诱导衰老吗^INK4aSmad3通路,Smad3的损失将减少衰老细胞的形成 40, 41]。此外,过程中细胞衰老,衰老细胞耐药细胞凋亡,随着时间的积累可以分泌多种SASP和随后刺激成纤维细胞受损组织,以及加速成纤维细胞的激活( 40]。方等人表明,晚期糖化终产物(AGE)心脏衰老和纤维化,是一个重要因素和AGE-induced心脏衰老TGF -可能是至关重要的因素 β介导的纤维化( 42]。

相反,研究表明p53敲门后,肝星状细胞能不断促进ECM的表达 αsma加速肝纤维化的过程( 43]。这表明,衰老肝星状细胞可能干扰肝纤维化的发展 43]。此外,胰岛素样生长因子(IGF-I)可以诱导肝星状细胞衰老。IGF-I可以增加senescence-associated蛋白质的表达,如p21和p53、减少ECM沉积,防止肝纤维化( 43, 44]。香港等人发现,il - 22生成可以通过p53诱导肝星状细胞衰老的途径,可最终逆转肝纤维化小鼠 45]。这些研究表明,衰老肝星状细胞可以抑制肝纤维化的发展通过激活p53信号通路和预计实现逆转肝纤维化的 43- - - - - - 45]。

2.4。炎症和纤维化

在大多数慢性炎性疾病,纤维化越来越成为发病率和死亡率的主要原因( 46]。许多的几种元素参与纤维化疾病的发生和发展 47, 48]。

核因子- κB (NF - κB)是一个转录调节因子,近年来得到广泛的研究 49]。易位激活的NF - κB到原子核可以促进相关基因的表达,如肿瘤坏死因子- αil - 6,摘要意思 β,NLRP3 [ 49]。据报道,这些物质发挥重要作用在肝纤维化的发生和发展 50- - - - - - 55]。研究显示,Kruppel-like因子4 (KLF4),锌指转录因子,可以改善慢性肾脏疾病通过减轻TNF-mediated组织损伤和纤维化 50]。此外,肿瘤坏死因子- α可以通过交互TNFR2和刺激IL-33分泌促进myofibroblast发展加速心肌纤维化的过程( 51]。nod样受体蛋白3 (NLRP3) inflammasome抑制剂,MCC950,首先证明了改善非酒精性脂肪肝病(NAFLD)和纤维化在肥胖糖尿病小鼠,并针对NLRP3肝纤维化的药物治疗是一个逻辑方向( 54]。

信号传感器和催化剂的转录6 (STAT6)主要由il - 4和IL-13激活和调节免疫中发挥着重要作用,涉及纤维化的发展( 56, 57]。STAT6主要是由细胞因子激活,包括il - 4和IL-13,由Th2细胞分泌(图 1)。IL-13是一个重要的纤维变性的因素。profibrosis效应upregulation IL-13可能密切相关的许多fibrosis-related蛋白质在HSC和HSC激活。IL-13可以通过激活巨噬细胞调节肝纤维化。的upregulation mir - 142 - 5 - p的差别,对这些mir - 130 - a - 3 - p在巨噬细胞能促进纤维化 56]。调节mir - 142 - 5 - p促进针对SOCS1 STAT6的磷酸化,并下调mir - 130 - 3 - p降低其抑制过氧物酶体proliferator-activated受体 γ(PPAR γ)促进纤维化 56]。bleomycin-induced小鼠肺纤维化模型中,il - 4和IL-13水平显著增加,但在阻断il - 4 / IL-13信号通路,STAT6的激活是减少,可以显著改善肺纤维化( 57]。

图1

纤维化的分子和细胞机制。TGF - β识别和结合TGF - βR二世和TGF - β我先后R,然后,glycine-serine - (GS)地区丰富的TGF - βR我磷酸化Smad2/3促进形成低聚物的复杂和Smad4把成核和参与纤维化基因的转录,如galectin 3、胶原蛋白,胶原蛋白三世, αsma, TGF - β。除此之外,TGF - β信号通路可以激活通过氧化应激和细胞衰老,进而影响ASK-1激活下游的因素。ASK-1能促进MKK3/6磷酸化,随后激活p38 MAPK和磷酸化ATF2,从而促进fibrosis-associated基因的转录。NOX2/4可以刺激生产活性氧,引发NF - κB上调inflammatory-associated基因的信号通路,如NLRP3、il - 6、il - 1 β肿瘤坏死因子- α基质金属蛋白酶,促进纤维化的发展。由Th2细胞分泌il - 4和IL-13可以激活STAT6和促进纤维化基因和炎性细胞因子的表达促进纤维化的过程。自噬发挥保护性作用通过下调TGF -纤维化疾病 β/ Smad4通路和NLRP3 inflammasome。

自噬是一个高度保守的细胞降解和回收过程可以调节细胞死亡和扩散。之前的研究表明,自噬在纤维化的抑制作用(图 1)[ 58]。有条件地击出autophagy-related蛋白7 (Atg7)基因在远端肾小管上皮细胞从单侧输尿管梗阻(UUO)小鼠模型可以促进TGF -激活 β/ Smad4通路和NLRP3 inflammasome,以及加重肾间质纤维化( 58]。这表明,自噬可以发挥保护作用在调节TGF -肾间质纤维化 β/ Smad4通路和NLRP3 inflammasome。

缺氧可以诱导增加NLRP3 inflammasome。NLRP3基因敲除肾小管细胞在缺氧条件下可以减少ROS的产生。ROS拾荒者可以下调NLRP3的表达,减少肾纤维化( 59]。虽然NLRP3 inflammasome报道与纤维化的过程的确切机制尚未完全阐明,还需要进一步的研究来确定和为肝纤维化的治疗提供新的可能性。

各种炎症组件的异常表达在纤维化疾病表明炎症的发生和发展是一个重要的环节各器官的纤维化。因此,增加炎症相关的信号通路的理解将会提供新的治疗理念和支持更直接和有效的药物靶点治疗纤维化疾病。

3所示。Gasotransmitters纤维化疾病的保护作用 3.1。没有在纤维化疾病的干扰作用

一氧化氮在许多医学领域研究,定义为大多数生理系统的一个重要球员,如神经、心血管、传统流出生理学( 60- - - - - - 63年]。内生不主要是细胞产生的酶的作用没有合酶(NOS)从氨基酸精氨酸。三种不同类型的NOS主要包括神经元NOS (nNOS或NOS₁),诱导NOS(间接宾语或NOS₂)和内皮NOS(以挪士或NOS₃)[ 64年]。没有半衰期较短,在体内迅速转化成稳定的最终产品,如硝酸盐(NO₃)和亚硝酸盐(NO₂)[ 64年]。没有有多种生物功能,包括松弛平滑肌,降低血压,抑制血管平滑肌细胞的增殖,防止血小板的聚集,增强非特异性免疫防御( 65年]。最近,越来越多的研究表明,内生和外生不显示保护作用不同纤维化疾病通过多种antifibrotic机制(图 2)[ 66年- - - - - - 75年]。

图2

的干扰机制没有纤维化疾病。没有可以减少ROS的过氧亚硝基形成和后来变弱的激活NF - κB信号通路抑制纤维化和inflammatory-related基因的表达。此外,没有也可以表达下调TGF -的表达 β减弱其下游信号通路。

3.1.1。没有和肝纤维化

肝纤维化是一个动态响应过程对各种刺激,如酗酒、病毒感染、毒素,从而导致肝实质结构的破坏和过度的细胞外基质的沉积,从而促进肝纤维化的形成( 76年]。长期缺乏治疗可以进一步引起肝硬化和肝细胞癌。肝纤维化的特征是持续活化的肝星状细胞(hsc)和ECM的过度积累( 76年]。

众所周知,ROS在肝纤维化的发展起到了关键的作用,也没有可以与ROS产生过氧亚硝基反应,通常被认为是一个非常被动的,有毒的,强烈氧化化合物( 66年]。然而,相对大量的过氧亚硝基可以作为清道夫的ROS和依赖于局部微环境的具体条件。Svegliati-Baroni et al。 66年)表明,外源性补充的没有捐助,S-nitroso-N-acetylpenicillamine(提前),可以防止肝硬化清除ROS的产生,从而抑制肝星状细胞的激活和增殖。

没有来自以挪士肝脏正弦内皮细胞(LSECs)拥有一个保护作用在纤维化疾病的发展。在病理条件下,LSECs变得不正常,由以挪士未显示出显著的水平减少静止肝星状细胞的活化,紧随其后,导致ECM的沉积,纤维发生,进一步肝硬化( 67年, 77年]。辛伐他汀,一种降脂药物,据报道,引发激活肝星状细胞转化为静止细胞通过增强以挪士介导的转录因子Kruppel-like因子2 (KLF2) [ 78年]。兰格DA建议不可以限制肝星状细胞的激活通过促进肝星状细胞的凋亡和授予的线粒体膜去极化而不是caspase-dependent通路( 79年]。

而不是以挪士在纤维发生的保护作用,进气阀打开会产生一个诱导效应在肝纤维化的发生和发展 68年, 69年]。伊诺的缺失或突变可以减少肝纤维化的发展( 68年]。Anavi等人表明,伊诺基因敲除小鼠与高胆固醇饮食喂养6周,肝纤维化明显减毒与野生型小鼠相比,和炎性细胞因子的表达和纤维发生的基因都显著降低。然而,在肝纤维化NOS的矛盾的机制仍不清楚( 68年]。

3.1.2。没有和肾纤维化

肾纤维化肾实质内瘢痕的形成,通常发生在所有慢性进行性肾病,包括肾小球反渗透法、hyperperfusion,高压,缺血再灌注损伤 80年]。肾纤维化的基本病理特征是由肾实质损伤和死亡的细胞,间质炎症细胞浸润,成纤维细胞的增殖,myofibroblasts的变换,ECM的过度沉积,间质纤维化的形成( 80年]。

肾小球肾炎是一种肾脏疾病有肾小球炎症和进展通过ECM的积累,结果就会引起肾小球架构和疤痕 81年]。肾小球肾炎的发病机制是不完全理解;然而,越来越多的研究表明,居民肾小球细胞的免疫损伤,如系膜细胞和足细胞,与局灶性肾小球硬化症( 82年]。的过程中培养的大鼠肾小球系膜细胞(mc),管理没有捐赠者,如精胺NONOate, NOC-18,和快速,能抑制纤维发生的基因在转录水平的表达 70年]。本研究揭示了一个复杂的角色的系膜细胞在调节基因表达,并建议了一个antifibrotic没有的潜力。此外,彼得斯等人发现,补充精氨酸可以减少antithymocyte血清纤维化疾病——(ATS)肾小球肾炎动物模型,由多个通路,包括抑制TGF - β表达,还需要进一步的研究来揭示人类的治疗潜力补充精氨酸( 72年, 73年]。

MMP-9是一个重要的基质金属蛋白酶参与肾纤维化的过程中,可以调节在不同的水平,最后,内生MMP-9抑制剂TIMP-1抑制酶活性。肾脏的肾小球系膜细胞的主要来源是TIMP-1 MMP-9及其内源性抑制剂的合成。在肾MCs,没有可以调节几个ECM-degrading蛋白酶的表达和内在的抑制剂,包括MMP-9 MMP-13,纤溶酶原激活物inhibitor-1 (PAI-1)和TIMP-1 83年, 84年]。此外,没有捐赠者吸附能放大的表达TIMP-1 TGF - β端依赖的方式,从而可能发挥重要作用的调节肾MCs proteinase-antiproteinase体内平衡的( 71年]。

3.1.3。没有和特发性肺纤维化

特发性肺纤维化(IPF)是一种慢性和进步的间质性肺疾病,可引起各种有害有毒化学物质等因素,辐射,无机粒子和微生物感染。其基本病理过程是肺成纤维细胞的激活和转换成myofibroblasts和可以导致ECM的过度沉积,最终破坏肺实质结构。特发性肺纤维化的典型病理特征是肺实质的增殖和积累纤维和他们的结构破坏 85年]。

肺纤维化患者表现出显著增强NOS表达和等离子体亚硝酸盐和硝酸盐(NOx)水平,表明不可能在肺纤维化的过程中起着重要的作用[ 86年- - - - - - 88年]。博来霉素的使用可以诱导小鼠肺纤维化。缺乏这三种NOS的亚型,其中包括伊诺,以挪士,和nNOS bleomycin-treated小鼠肺纤维化恶化,建议整个内源性NO和NOS系统施加肺纤维化的发病机制中的一个重要保护作用[ 74年]。

Cyclooxygenase-inhibiting没有捐助者(CINODs)旨在抑制COX1 COX2而释放,展品抗炎,缓解疼痛和抗氧化效果( 75年]。在bleomycin-induced肺纤维化模型中,一个原型CINOD化合物,(S) - (5 S) 5, 6-bis (nitrooxy)己基)2 - (6-methoxynaphthalen-2-yl) propanoate (NCX466),表明显著功效降低肺部炎症,TGF - β信号通路,胶原蛋白的积累,这表明COX抑制连同捐款不得展览在肺纤维化的治疗潜力( 75年]。

3.1.4。没有和纤维性海绵体炎

在正常条件下,myofibroblasts份额都成纤维细胞和平滑肌细胞的表型特征。它起着关键作用在胶原蛋白沉积和伤口愈合伤口愈合时,通过细胞凋亡消失。然而,它可以观察到异常的持久性在白膜的纤维化斑块(TA)男性阴茎的纤维性海绵体炎(PD) ( 89年, 90年]。控股证明增强伊诺通过细胞因子的鸡尾酒的管理加上没有捐助,提前,可以抑制纤维化的过程中减少myofibroblast丰富并导致胶原蛋白的减少1合成和抑制活性氧的生产( 91年]。

3.2。公司在纤维化疾病的干扰作用

一氧化碳(CO)的作用是由血红素加氧酶(HO),这是参与血红素的降解 92年]。虽然公司的毒性都被记录在案,直到发现在过去的十年中,低浓度的公司可以产生大量的生物效应,如抗炎、antiapoptosis,抗氧化作用[ 93年]研究激增的公司及其有益的生物效应,一些新颖的化合物称为碳monoxide-releasing分子(生长)已经开发,及其生化特性特征( 94年, 95年]。两个最近开发的球茎tricarbonylchoro (glycinato)钌(II) (CORM-3)和钠boranocarbonate (CORM-A1),这两个完全水溶性,从而容易搬运。在孵化生理介质,CORM-3和CORM-A1可以解放CO气体( 95年]。

阿基等人证明的应用1毫米CORM3小鼠胚胎成纤维细胞(mef)导致胶原蛋白的减少我和III在24 h,这证实了一个antifibrotic效果有限公司( 96年]CORM3也引起了快速分裂的细胞相关血浆纤连蛋白(FN)从mef 1 h,并与血浆FN的reduction-resistant低聚物的形成,表明FN CORM-3-interactive血浆蛋白,CORM-3-FN互动参与成纤维细胞的死亡 96年]。

3.2.1之上。公司和特发性肺纤维化

周等人报道,在bleomycin-induced IPF小鼠模型,吸入低剂量的外源性250 ppm CO气体到老鼠表现出显著的治疗效果对肺纤维化的发展( 97年]。这项研究显示,公司可以抑制肺纤维化的形成通过抑制合成和细胞外基质的沉积,以及通过增加p21Cip1表达而减少成纤维细胞的增殖细胞周期蛋白A和D水平。此外,CO-exposed显著下调细胞纤连蛋白(FN)和collagen-1通过转录监管机构的规定,DNA结合的抑制剂1 (Id1) [ 97年]。除此之外,最近的一项研究也表明,纳米技术有限公司捐赠,CO-bound血红蛋白囊泡(CO-HbV),显示对IPF治疗效果,这是由于减少ROS NOX4生产的信号通路,以及炎性细胞因子的产生和TGF - β在肺 98年]。罗萨斯等人已经证明吸入低剂量CO气体耐受性良好,可以安全地管理IPF患者在二期临床试验 99年]。总的来说,外源性和内源性CO产生肺antifibrotic效应,这种效应可以改善bleomycin-mediated IPF。

3.2.2。CO和肾纤维化

王先生和他的同事们报告说,外源性管理有限公司可以改善UUO-induced肾纤维化和防止肾损伤( One hundred.]。老鼠被暴露于公司,ECM的沉积和的表达 αsma、I型胶原和FN在肾脏明显减少。此外,公司的有益作用主要与MKK3通路有关。这些发现表明,低剂量的公司发挥保护作用在阻塞性肾病肾纤维化的抑制( 99年]。

3.2.3。CO和心肌纤维化

心肌纤维化的病理过程是指各种有害刺激,如心肌损伤、机械拉伸和心肌炎症,引发心脏组织成纤维细胞的增殖。这个过程会导致过度的ECM沉积和无序的心脏结构和功能,如心脏肥厚、心力衰竭、心律失常( 101年]。

人类免疫缺陷病毒(HIV)蛋白酶inhibitor-induced心脏功能障碍的特点是病理纤维化相关的激活TGF - β₁( 102年, 103年]。劳伦斯等人已经证明吸入低剂量的CO (250 ppm)可以抑制ritonavir-induced心脏纤维化和调制的规范(Smad2)和经典之中TGF - β₁信号通路。此外,公司待遇还可以抑制巨噬细胞的M1促炎的子集,同时增加巨噬细胞的M2c子集的心ritonavir-treated老鼠和也与CO-induced自噬相关( 104年]。综上所述,公司的antifibrotic影响与抑制的TGF - β信号和自噬如图的刺激 3。

图3

公司在纤维化疾病的干预机制。低剂量的外源性和内源性CO可能会干扰TGF - β和NF - κB信号通路通过减少纤维化和inflammatory-related基因的表达。此外,公司还可以抑制TGF - β刺激信号的自噬。

3.3。的干扰作用2 H <子> < /订阅> S纤维化疾病

硫化氢是一种广为人知的气体有恶臭的气味,这是最近认识到成员的气体信号分子,以及表现出显著的治疗在几个病理特征( 105年]。H₂年代从内部产生在哺乳动物细胞的细胞质和线粒体利用半胱氨酸和D-cysteine基质催化胱硫醚- β合酶(CBS)、胱硫醚- γ裂合酶(CSE) 3-mercaptopyruvate sulfurtransferase (3-MST)和分子酸氧化酶(DAO) ( 106年- - - - - - 108年]。除了其内生产量,H₂年代也可以通过外源性来源如钠氢硫化物硫氢化钠、硫化钠(Na₂,S-allyl-cysteine (SAC)、GYY4137 AP39,和AP123 SG1002, S-propargyl-cysteine,硫代硫酸钠,含有硫磺的矿泉水、多硫化garlic-derived,己二烯二硫化,硫化和己二烯( 109年]。众多研究表明,低剂量的外源性和内源性H₂年代对常见的治疗和保护作用器官fibroproliferative疾病和症状,主要是由于其抗炎,抗氧化,antifibrotic属性(图 4)[ 110年]。此外,缺乏内生CBS / H₂年代或CSE / H₂S系统参与肝纤维化的发展( 111年),而补充外源性的H₂年代可以显著抑制纤维化的进展( 112年- - - - - - 115年]。

图4

H的干预机制₂在纤维化疾病。H₂年代可以有效地减缓通过抑制NF -纤维化的过程 κB, TGF - β和il - 4 / STAT6信号通路,以及衰减ROS NOX2/4的差别,通过对这些基因的生产。此外,H₂年代也可以抑制形成NLRP3 inflammasome和衰老的过程控制纤维化的发生和发展。

3.3.1。2 H <子> < /订阅>年代和肾纤维化

在正常条件下,哥伦比亚广播公司(CBS)的表达主要位于近端肾小管,而少量的CSE表达在肾肾小球,小叶间质和小动脉。此外,MST主要表达在肾脏近端小管上皮细胞( 116年, 117年]。

在单侧输尿管梗阻(UUO)诱导肾损伤和纤维化小鼠模型,治疗H₂年代供体硫氢化钠可以显著降低肾损伤和纤维化的抑制作用的差别M1和M2巨噬细胞的浸润和对这些纤维发生的基因( 118年]。这些有益的硫氢化钠可能导致NLRP3的失活,以及其下游信号通路和NF -的磷酸化 κB和il - 4 / STAT6信号通路( 118年]。此外,在经济复苏后肾缺血/再灌注(I / R)损伤,CSE的水平,CBS, H₂明显减少,在八天没有恢复纤维化病变观察。然而,奥巴马政府的硫氢化钠可以加速管状细胞增殖和延迟衰减的肾纤维化进展的氧化应激和炎症与输尿管梗阻(小鼠模型 119年]。

血管紧张素ⅱ(Angⅱ)和TGF - β可以诱导肾小管epithelial-to-mesenchymal (EMT), EMT的异常激活可以导致肾小管间质纤维化。在H₂供体硫氢化钠,TGF - β信号通路而EMT-promoting Angⅱ的影响都降低了,导致减少TGF - β活动( 120年]。硫氢化钠可以打通的二硫键TGF -二聚的活跃 β₁随后促进形成活性TGF - β单体形式( 120年]。这项研究提供了一种新型antifibrotic机制的H₂年代,表明H₂可用于治疗肾硬化疾病(图 4)[ 120年]。除此之外,硫氢化钠也会影响TGF - β₁全身的EMT在肾小管上皮细胞(HK-2)可能与抑制ERK -和有关 β-catenin-dependent信号通路改善肾纤维化( 121年]。

3.3.2。2 H <子> < /订阅> S和心肌纤维化

在哺乳动物中,CSE丰富心脏,血管平滑肌和血管内皮细胞。这是最相关的酶在心血管系统产生H₂美国越来越多的证据表明,内生H₂年代可以参与衰减心肌纤维化的发展( 122年]。H的衰落₂年代心里内容组织与心肌纤维化的严重程度显著相关( 122年- - - - - - 124年]。马等人已经证明,长期有氧运动训练可以上调CSE 3-MST表达式。此外,在老鼠中强度运动或处理硫氢化钠(腹腔内注射0.1毫升/公斤/天0.28 mol / L的硫氢化钠),心肌羟脯氨酸水平和心脏纤维化区域可能大幅下降,表明锻炼可以恢复H的生物利用度₂老龄大鼠的心脏,这部分解释了运动的好处,对心肌纤维化的老年人口( 125年]。

二烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶2 (NOX2)和NADPH氧化酶4 (NOX4)是主要来源的活性氧(ROS),发挥关键作用的心脏成纤维细胞和缺血性心肌纤维化反应。硫氢化钠和硫代硫酸钠的外生治疗(STS)可以显著减少NOX2/4 ERK1/2磷酸化,ROS的生成,改善氧化stress-mediated心肌纤维化( 115年, 122年]。此外,自缓释水溶性H₂捐赠者,GYY4137,可以减少不良重塑和缺血后心血管效应的增强早期缺血后激活内源性利钠肽( 123年]。同样,GYY4137管理还可以防止心肌infarction-induced不利心脏重构在野生型和CSE-deficient老鼠 126年]。最近的一项研究报告说,政府的硫氢化钠后,心肌纤维化的面积在减少心肌梗死(MI)大鼠,和I型胶原蛋白的水平,III型胶原,MMP-9降低,心脏功能改善。本研究表明,外生H₂年代可能防止心脏重构通过抑制细胞外基质堆积和增加血管密度( 124年]。

3.3.3。2 H <子> < /订阅> S和肝纤维化

四氯化碳的组合(亚兰)和原油带来橄榄肝纤维化模型,治疗S-allyl-cysteine(囊,50毫克/公斤/天),H内生捐赠者之一₂年代,可以显著减少炎症和纤维化的mRNA表达细胞因子,以及增加抗氧化剂的水平相关的基因,包括超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶( 127年]。此外,治疗囊也可以减少Smad3的磷酸化STAT3,以及进一步抑制转录启动子结合的能力。因此,外源供体的H₂年代,囊,可以减少原油带来亚兰和橄榄肝纤维化通过其抗氧化和抗炎特性,以及抑制STAT3 / SMAD3信号通路控制纤维化基因表达( 127年]。

几项研究表明,等离子体水平的H₂年代表现出一个戏剧性的下降在肝纤维化的进展( 128年, 129年)和H的表达₂由哥伦比亚广播公司和CSE显著减少患者cirrhosis-induced门静脉高压( 130年]。这些报告表明,抑制内源性H₂年代可能是与人类和动物的肝纤维化的发展。的补充,硫氢化钠可以显著提高血清H₂年代水平,防止入口压力,减少透明质酸和肝羟脯氨酸含量,减少诱导肝星状细胞激活的G1期细胞周期阻滞( 131年- - - - - - 133年]。相反,最近一项研究发现,外源性和内源性H₂可以增加肝星状细胞的增殖和活化,和H的抑制剂₂年代可以减少肝星状细胞的增殖和纤维化的标志,和细胞介导的生物能学( 134年]。这些矛盾的报告表明,H的保护作用及分子机制₂在肝纤维化应进一步证明动物和细胞研究。

3.3.4。2 H <子> < /订阅> S和特发性肺纤维化

在最近的一次研究中,bleomycin-induced IPF小鼠模型表明,H的血浆浓度₂年代和CSE活动在肺组织中显著表达下调7天,而注入钠氢硫化物(硫氢化钠、1.4和7 μ摩尔/公斤体重)可以显著减少胶原蛋白沉积和肺纤维化的严重程度 113年]。H的治疗效果₂年代bleomycin-induced IPF可以归因于抑制NF - κB p65 Th2细胞的差别表达和对这些 135年]。相反,高水平的H₂年代(50 ~ 500 ppm)会导致闭塞性细支气管炎、肺水肿,最终导致慢性炎症和特发性肺纤维化 136年]。这些研究清楚地表明,H₂展览一个硬币的两个面和H的过度管理机制₂在促进IPF还没有发现。

3.3.5。2 H <子> < /订阅>年代和糖尿病隔膜纤维化

糖尿病相关的失败可以导致多个器官和呼吸功能障碍减少呼吸肌肉的耐力和肺活量。隔膜是一个重要的哺乳动物呼吸过程中骨骼肌( 137年]。糖尿病通常会导致过度的炎症反应胶原沉积和肌肉纤维化。然而,最近的一项研究表明,政府的硫氢化钠能改善高血糖诱导隔膜肌肉纤维化和改善糖尿病膈生物力学属性,这可能与减轻胶原沉积通过抑制NLRP3 inflammasome-mediated炎症反应( 137年]。该报告证实,治疗策略旨在抑制NLRP3 inflammasome-mediated纤维化利用外生H₂年代可能作为有效的靶向治疗糖尿病。

3.3.6。2 H <子> < /订阅>年代和腹膜纤维化

腹膜纤维化是腹膜透析(PD)患者的长期并发症( 138年]。建于Sprague-Dawley腹膜纤维化模型大鼠通过腹腔注射4.25% PD液体葡萄糖和脂多糖。每日注射后56 μ克/公斤硫氢化钠,这可以显著减少炎症的生物标志物,纤维化和腹膜血管生成,虽然确切的分子机制尚未被发现( 139年]。证据表明,外生H₂年代拥有强大antifibrotic财产和可以潜在的治疗在慢性PD对腹膜纤维化。

4所示。结论和观点

根据这些报告,许多应激反应和分子目标参与肝纤维化的形成和发展。其中,激活的TGF - β信号通路、氧化应激、慢性炎症、衰老被认为是关键的管理目标(图 1)。三个著名的gasotransmitters,不,公司,和H₂年代,演示了调节纤维化疾病的发展主要是通过抗炎、抗氧化作用,antiapoptosis,诱导自噬(表 1)。迄今为止,尽管大量的动物实验报道,这些gasotransmitters展出各种有益的影响(图 5)延缓纤维化疾病的过程中,越来越多的临床试验需要申请证明纤维化疾病的治疗效果。此外,为了支持更多的证据的预防效果,详细的分子和细胞机制也需要进一步的澄清。在未来的研究中,鉴于这些gasotransmitters纤维化疾病的协同效应,外生的组合治疗不,有限公司,和H₂年代捐赠者可以申请延缓纤维化的过程。此外,有必要开发利用更有效的气体捐赠者的健康产品的重要组成部分纤维化疾病的预防和治疗。

表1

相关机制的gasotransmitters纤维化疾病。

Gasotransmitters		疾病	机制	引用
没有	提前	肝纤维化	可以消除活性氧的生成,抑制肝星状细胞的激活和增殖,抑制纤维化的一代。	( 66年]
		肾纤维化	提前可以放大的表达TIMP-1 TGF - β端依赖的方式,减少纤维化。	( 71年]
		佩罗尼氏病	提前可以抑制纤维化通过抑制ROS的产生,减少胶原蛋白- 1的表达,减少myofibroblasts的丰度。	( 91年]
	以挪士	肝纤维化	以挪士可以减少纤维化通过促进HSC凋亡和ROS-mediated线粒体膜去极化抑制HSC激活。	( 77年- - - - - - 79年]
	精氨酸	肾纤维化	精氨酸可以介导通过各种途径,包括抑制TGF -的表达 β减少纤维化。	( 73年]
	CINOD	特发性肺纤维化	CINOD可以抑制COX1和COX2的表达,显示抗炎和抗氧化抗纤维化的影响。	( 75年]

有限公司	CORM3	小鼠胚胎成纤维细胞的激活	1毫米CORM3可以减少我和三世和胶原蛋白的合成与血浆纤连蛋白阻止纤维化。	( 96年]
	CO-HbV	特发性肺纤维化	CO-HbV减少活性氧的产量,通过抑制NOX4信号衰减TGF - β信号通路。	( 98年]
	气体有限公司	特发性肺纤维化	外生250 ppm CO气体抑制沉积的ECM的合成和干扰通过调节成纤维细胞的增殖Id1表达式。	( 97年]
		肾纤维化	250 ppm公司可以改善UUO-induced肾纤维化和防止肾脏损伤。	( One hundred.]
		心肌纤维化	250 ppm公司可以通过抑制TGF -发挥antifibrosis效果 β信号和刺激自噬。	( 103年, 104年]

H₂年代	硫氢化钠	特发性肺纤维化	硫氢化钠可以减少胶原的沉积,减少肺纤维化。	( 113年]
		肾纤维化	硫氢化钠可以显著降低纤维化通过磷酸化的NF - κB和il - 4 / STAT6信号通路和失活NLRP3及其下游信号通路,抑制M1和M2巨噬细胞的浸润、纤维化基因表达下调。	( 118年]
		肾纤维化	硫氢化钠可以加速肾小管细胞,延缓肾脏纤维化的扩散通过减少氧化应激和炎症。	( 119年]
		肾纤维化	硫氢化钠可以预防肝纤维化的形成通过减少TGF -的表达 β。	( 120年]
		肾纤维化	硫氢化钠可以抑制ERK - β-catenin-dependent改善肾纤维化信号通路。	( 121年]
		心肌纤维化	长期有氧运动或硫氢化钠管理可以下调心肌羟脯氨酸水平和纤维化。	( 125年]
		心肌纤维化	硫氢化钠可以减少Nox2/4的内容,ERK1/2的磷酸化和活性氧,从而减少心肌纤维化介导的氧化应激。	( 115年, 122年]
		心肌纤维化	硫氢化钠抑制细胞外基质的积累和增加血管密度减少心肌纤维化。	( 124年]
		肝纤维化	硫氢化钠可以提高血清H₂年代水平,减少透明质酸,减少活化肝星状细胞的数量。	( 131年- - - - - - 133年]
		糖尿病隔膜纤维化	硫氢化钠可以抑制炎症反应由NLRP3 inflammasome,减少胶原沉积。	( 137年]
	GYY4137	心肌纤维化	GYY4137施加antifibrosis心血管效应,提高早期缺血后激活内源性利钠肽。	( 123年, 126年]
	囊	肝纤维化	囊可以减少肝纤维化通过其抗氧化和消炎作用,以及抑制STAT3 / SMAD3信号通路。	( 127年]
	H₂年代	特发性肺纤维化	硫化氢可以抑制NF -的表达 κB p65和表达下调Th2细胞减少纤维化。	( 135年]

图5

三gasotransmitters,不,公司,和H₂年代,可以防止器官纤维化的发展通过干扰TGF - β信号通路、氧化应激、炎症、衰老和引发自噬。

缩写

3-MST:

3-Mercaptopyruvate sulfurtransferase

αsma:

α光滑的肌肉肌动蛋白

ATF2:

循环AMP-dependent转录因子2

ASK-1:

细胞凋亡信号调节激酶1

年龄:

晚期糖化终产物

Atg7:

Autophagy-related蛋白7

有限公司:

一氧化碳

生长情况:

碳monoxide-releasing分子

创新领导力₄:

四氯化碳

物:

c-Jun n端激酶

CO-HbV:

CO-bound血红蛋白泡

瑞士法郎:

先天性肝纤维化

CTGF / CCN2:

结缔组织生长因子

CINODs:

Cyclooxygenase-inhibiting没有捐赠者

哥伦比亚广播公司:

胱硫醚- β合酶

CSE:

胱硫醚- γ裂合酶

刀:

分子酸氧化酶

ET-1:

内皮素1

EMT:

Endothelial-mesenchymal过渡

ECM:

细胞外基质

FN:

纤连蛋白

gmc:

肾小球系膜细胞

谷胱甘肽:

谷胱甘肽

Glycine-serine

何:

血红素加氧酶

肝星状细胞:

肝星状细胞

艾滋病毒:

人类免疫缺陷病毒

H₂史:

硫化氢

IPF:

特发性肺纤维化

Id1:

DNA结合1的抑制剂

IGFBP:

胰岛素样生长因子结合蛋白

KLF4:

Kruppel-like因子4

KLF2:

Kruppel-like因子2

LSECs:

肝脏正弦内皮细胞

MMP的:

基质金属蛋白酶

mef:

小鼠胚胎成纤维细胞

小姐:

心肌梗死

氮:

烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸二世(NADPH)氧化酶

NLRP3:

nod样受体蛋白质3

没有:

一氧化二氮

号:

没有合酶

NF - κB:

核因子- κB

帕金森病:

佩罗尼氏病

PAI-1:

纤溶酶原激活物inhibitor-1

PDGF:

血小板源生长因子

ROS:

活性氧

囊:

S-Allyl-cysteine

SASP:

Senescence-associated分泌表型

STAT6:

信号传感器和催化剂的转录6

提前:

S-Nitroso-N-acetylpenicillamine

硫氢化钠:

钠氢硫化物

伊dF4y2Ba₂史:

硫化钠

SOD:

超氧化物歧化酶

TIMP1:

基质金属蛋白酶组织抑制剂1

TGF - β:

转化生长因子 β

助教:

膜

UUO:

单侧输尿管梗阻。

数据可用性

支持本研究使用的数据都包含在这篇文章。

的利益冲突

所有作者透露,他们没有任何的利益冲突。

作者的贡献

Yingqing陈烁元,育英曹,光耀,冯江,你李,王气,Minli唐导致引用的集合。Yingqing陈烁元,育英曹贡献的分析参考和写作的手稿。力平刘、陈Yingqing和千千王的主题概念,手稿的修改,并且决定提交出版。力平刘,张千千王,Qinggao导致参考分析(相应的作者)。曹Yingqing陈烁元,育英的贡献同样这项工作(co-first作者)。

确认

这项工作得到了国家自然科学基金(82000074和82000074),教育部门的科研资助项目辽宁省(jyt-dldxjc202005),自然科学基金的辽宁省科学技术厅(20180550388),大连科技创新基金项目(2020 jj27sn071),和大连青年科技明星研究项目(2020 rq080)。

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长期有氧运动训练减轻心肌纤维化在老年大鼠通过恢复硫化氢的生物利用度

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硫化氢处理改善post-infarct重构和长期CSE敲除小鼠和野生型的心脏功能

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第三气体:硫化氢调控灌注压力灌注在孤立和正常大鼠肝脏和肝硬化

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硫化氢防止bleomycin-induced肺纤维化大鼠通过抑制NF - κB表达和调节Th1 / Th2平衡

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在腹膜纤维化的分子途径

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通过衰减硫化氢减轻腹膜纤维化炎症和TGF - β1合成

肾元 2015年 131年 3 210年 219年

10.1159 / 000441504

2 - s2.0 - 84978516533

26529331