OMCL 氧化医学和细胞寿命 1942 - 0994 1942 - 0900 Hindawi 10.1155 / 2021/1438837 1438837 研究文章 DNA甲基化模式CALCA和CALCB极后与经历三胞胎早产儿单个胚胎转移 高 冯 1 郭 于家村 2 陈 Xingting 2 顾 秋阳 3 https://orcid.org/0000 - 0001 - 8257 - 8671 黄 案中 4 https://orcid.org/0000 - 0003 - 2317 - 4583 陈 清泉 4 徐 小明 5 https://orcid.org/0000 - 0002 - 4343 - 3207 曾 凯 6 周 Huilin 2 邹 Yilu 2 https://orcid.org/0000 - 0003 - 1766 - 9395 刘 Qicai 2 Matias Sarandy Mariaurea 1 病理学系 第一附属医院 福建医科大学 福州350004年 中国 fjmu.edu.cn 2 生殖医学中心 第一附属医院 福建医科大学 福州350004年 中国 fjmu.edu.cn 3 医学超声部门 第一附属医院 福建医科大学 福州350005年 中国 fjmu.edu.cn 4 实验室医学系 福建医科大学 350004年福州 中国 fjmu.edu.cn 5 北京完美家医院 北京100032年 中国 6 美国麻醉学 第一附属医院 福建医科大学 福州350005年 中国 fjmu.edu.cn 2021年 5 10 2021年 2021年 29日 5 2021年 15 8 2021年 5 9 2021年 5 10 2021年 2021年 版权©2021峰高et al。 这是一个开放的文章在知识共享归属许可下发布的,它允许无限制的使用,分布和繁殖在任何媒介,提供最初的工作是正确的引用。

早产儿和足月的同龄人相比,更有可能患新生儿疾病和死亡。DNA甲基化的差异可能会影响这些病理过程。降钙素相关基因肽(CGRP怎样)扮演着复杂和多元化的角色在繁殖和慢性炎症,并参与血管的功能维护适应和滋养层细胞在怀孕期间。,过早活产儿single-chorionic三重单个胚胎转移后胚胎作为研究对象,在足月婴儿胚胎和double-chorionic双胞胎被用作控制的两倍。从脐带组织中提取的DNA为焦磷酸测序检测CpG岛CGRP怎样启动子区域的甲基化水平。CGRP怎样甲基化的平均值非常不成熟的胎儿的脐带组织从数据库获得高于正常对照组。免疫荧光结果显示的表达 αCGRP怎样降低血管壁的同卵三胞胎的脐带,尤其是死亡病例,而 βCGRP怎样补偿表达式。总之,我们的研究表明,甲基化CGRP怎样可能被视为严重的新生儿发病率的一个重要原因。

 福建省卫生部门的青年基金 2019-1-46 2019-1-41 福建省自然科学基金 2020年j01655 福建医科大学帆船基金项目 2018年qh1078 福建省医疗创新 2020年cxa030 2019 - cx - 27所示 中国国家自然科学基金 81871293 82172953 1。介绍

受损的脐带和胎盘中的血液循环可能导致宫内生长受限和早产和怀孕期间被认为是一个重要的并发症 1]。降钙素相关基因肽(CGRP怎样)被认为是最有效的血管舒张,它扮演着复杂和多元化的角色在慢性低度炎症 2]。是密切相关的功能维护血管适应怀孕期间和滋养层细胞( 3]。它包括两个子类型CALCA ( αCGRP怎样)和CALCB ( βCGRP怎样),这些配合decidualization的分子信号网络,形成胎盘,胎儿生长促进成功的妊娠结果( 3, 4]。但它的角色在细同步的分子和细胞活动期间早产仍然是未知的。

我们先前的研究显示不正常分泌的 βCGRP怎样CALCB突变造成的,失去对炎症细胞的抑制作用,导致闭塞的血管炎和perineuritis [ 5]。同时,白介素- 6 (IL), IL - 10,肿瘤坏死因子- α(肿瘤坏死因子- αCGRP-KO老鼠中高度表达,可能参与胎儿炎症的发生( 6]。CGRP怎样可以抑制炎性因子的合成和/或释放如TNF - α、il - 1和il - 12通过调节巨噬细胞的细胞因子表达通过营地/ PKA信号通路,抑制Th1淋巴细胞的分化。CGRP怎样还可以调节Th1 / Th2细胞之间的平衡,促进释放il - 10、il - 4从巨噬细胞和Th2淋巴细胞和抑制Th1细胞的抗原表达,从而抑制Th1细胞介导细胞免疫( 7, 8]。因此,我们推测CGRP怎样可能在怀孕期间参与免疫调节和抑制炎症,从而影响胎儿发育和发展的劳动。

除了神经系统的影响因素,CGRP怎样表达也扮演着一个重要的监管作用的基因结构和甲基化改性。有一个大的CpG岛5 ′ 侧翼的启动子区域CALCA和微生物infection-specific响应包含一个元素的转录调节原降钙素(PCT)在细菌感染 9]。CALCB CALCA的相似的结构,它包含两个不同CpG-rich地区,一个位于外显子1,另一个是位于约1.5 kb上游( 10]。把蛋多胞胎可能发生在胚胎发育过程中,由于不同的甲基化模式,这可能是一个原因胎儿发育的差异( 11]。经历的三联体(MCTA)是一种常见的遗传背景,可靠和优秀的样本为研究孕期CGRP怎样维护的作用。因此,在这项研究中,甲基化水平和表达的位置CALCA和CALCB经历三个羊膜囊的脐带组织检测,以及它们之间的关系,以及早产进行评估。

 2。材料和方法 2.1。研究课题

的经历三胞胎和三个男孩的过早活产单胚泡移植后收集研究对象从第一附属医院生殖医学中心2020年4月福建医科大学。此外,那些接受双胚泡移植同期被选中。绒毛膜双胎和两个足月出生被用作控制住。一般信息包括年龄,基本的激素水平,胎儿发育过程中,收集和家族史。获得他们的同意后,剩下的脐带和胎盘组织样本 在体外收集病理诊断为甲基化和免疫组织化学测试。

 2.2。数据库检索和预测

研究基因甲基化之间的关系在脐带或脐带血和早产,发现了两个匹配的数据库。152年全基因组DNA甲基化分析脐带血液样本:出生队列。Illumina公司英飞纳姆450 k的人类DNA甲基化Beadchip被用来获得DNA甲基化概要文件在大约450000论文认定脐带血样本。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE69176。

Epigenetic-Senescence-Signature,六个论文认定的基础上,分析了焦磷酸测序或条形码亚硫酸氢扩增子测序。 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/query/acc.cgi?acc=GSE82234。

 2.3。焦磷酸测序

从脐带组织中提取的DNA从胎盘附件(约5厘米)的三个单绒毛膜三胞胎和早产婴儿出生后单胚泡移植和双胚泡移植双绒毛膜双胞胎和两个足月的婴儿安全出生使用Tiangen DNA提取工具包(Tiangen,北京)根据制造商的指示。DNA直接发送到基因科技(上海)有限公司,有限公司(基因科技,中国上海)焦磷酸测序检测CpG岛CGRP怎样启动子区域的甲基化水平。的测序引物、条件和测序序列如图 1。

引物、条件和测序序列CALCA CALCB甲基化。

 2.4。免疫荧光

免疫荧光的测量进行了如前所述[ 12]。过程简要描述如下:脐带和胎盘组织组织固定在4%福尔马林一夜之间,嵌入在石蜡,切割在4毫米。免疫荧光共焦显微镜也进行确定的相关性CALCA ( αCGRP怎样)和CALCB ( βCGRP怎样)。CALCA发现了兔子反人类的多克隆抗体(1:50稀释;A11804 Abclonal, CN), CALCB发现了兔子反人类的多克隆抗体(1:200稀释;A5523 Abclonal, CN)。第二抗体是罗丹明- (TRI-TC)共轭山羊anti-rabbit免疫球蛋白或FITC-labeled山羊anti-rabbit免疫球蛋白。核与DAPI染色方案。

 3所示。结果 3.1。临床数据相同的三重怀孕

一个29岁女性病人接受体外受精(IVF)和移植一个胚泡的新鲜周期(4 ab) 5天,这是一个经历三羊膜怀孕妊娠超声所示。胚泡在胎膜早破 25 W + 1 周 ,三个男孩早产。新生儿的阿普加分数4和800克的重量。新生儿短暂的高度和营养不良和救援(表后死亡 1)。一般临床数据显示,病人与当前的丈夫生活了6年,结婚5年,平均每月3 - 4的性生活。丈夫有射精和尚未怀孕。病人被诊断为“多囊卵巢综合征”在2015年。2016年,病人接受了一系列的操作,如腹腔镜子宫穿孔、子宫镜检查,双边输卵管切除术。在手术过程中病人的输液是正常的。手术后病理结果显示子宫内膜息肉。基本的内分泌检查:FSH 1.11 IU / L, LH 6.4 IU / L, E2 35.2 / L、T 57.6 nmol / L,抗苗勒氏管激素5.95 ng / mL。出生的历史:0-0-0-0。没有怀孕了6年没有避孕。 The semen of the man is normal, the chromosomes of both men and women are normal, and the close relatives of both men and women do not have multiple births. All human studies were approved by the Ethics Committee of the First Affiliated Hospital of Fujian Medical University (MTCA, ECFAH of FMU [2019] 001) and (MTCA, ECFAH of FMU [2015] 084-1).

一般情况三个出生的新生儿经历三个羊膜囊。

胎儿 生存 阿普加分数 重量(克) 身高(厘米) 健康状况 出生缺陷 其他
一个 是的 4 806年 25 一般 没有一个 健康出院
B 是的 4 833年 25 一般 没有一个 健康出院
C 是的 4 800年 22 不健康的 没有一个 救援后死亡

2019.8.23超声显示5窦的毛囊左侧卵巢, 27 ∗ 22 毫米 右卵巢卵泡,3 - 4窦的毛囊,Em: 13.0厘米,C类型。GnRH-a超长的使用方案,leuprolide下调3.75 mg / d与病人沟通。2019.9.10 Leuprolide被用来表达下调27天,血液激素:E2: 33.19 pmol / l, FSH: 2.42 IU / l,韩:0.51 IU / l, P :0.64 nmol / L。阴道b超显示,8 - 9窦的毛囊可以看到左侧卵巢,4窦的毛囊可以看到右侧卵巢,Em: 2.0毫米,C类型。与病人沟通后,她被LH 150 IU /天,HMG225 IU / d生长激素4 IU / d开始。2019-9-30 Gn11day,阴道b超:22在卵巢卵泡,其中6 > 1.8厘米毛囊。血液激素:E2: 7678 pmol / L, P 1.11 nmol / L,韩:1.25 IU / L。停止Gn,火矮人200 ug触发,含油率操作38小时。12个鸡蛋是检查,10的成熟。体外受精短期受精,七出现2 pn, D3高质量的3个胚胎。新的周期胚胎转移和管理:dydrogesterone 20毫克po ∗ 10 d;孕酮栓2 tabletsbid pv ∗ 10 d。

冷冻胚胎:D5 (4 ab, bb), D6 (4 cc +)。

新鲜胚胎移植周期:单胚泡移植(2 pn-4cii-8cii-4ba)(图 2(一个)),移植过程很顺利。11天,血HCG 194.7个人/ mL, 14天,血HCG 595.1个人/毫升, 6 W + 4 超声波显示妊娠囊大小: 3所示。5 ∗ 1。4 ∗ 2。3 (厘米)。病理显示单一的胎盘,总值三个羊膜囊,三个脐带(数字 2 (b)和 2 (c))。组织病理学显示急性绒毛膜羊膜炎和绒毛膜板血管炎(图 2 (d))。没有发现三联体输血综合症。

临床数据相同的三重怀孕。(a) (2 pn-4cii-8cii-4ba)胚胎发展,规模0.0002毫米;(b)相同的三联体模式图;(c)相同的三重脐带胎盘和脐带血管(左:一般样本图像的胎盘和脐带;右上:胎儿的脐带血管病理图像;中间:胎儿的脐带血管病理图像B;右下:胎儿的脐带血管病理图像);(d)绒毛膜羊膜炎和绒毛膜板血管炎,比例尺0.003毫米;绿色的盒子销售和突出显示炎性细胞浸润区。

 3.2。超声监测结果

三个独立的胎儿的早期超声波(12 W) (a、b和c),一个胎盘,三个独立的羊膜囊被显示在图 3(一个)。彩色多普勒超声NT检查发现三个胎儿和胎盘在子宫腔回声,和三个胎儿被安排在右上角(a),左上角(b),右下象限(c)。回声之间的隔膜被三个胎儿,三横隔膜和胎盘显示一个T的迹象。胎盘位于后壁,覆盖子宫颈的下缘。成熟度级别0(图 3 (b))。超声检查在怀孕中期(20周)显示胎盘成熟度级别的我和厚度约3.23厘米(图 3 (c))。

b超监测结果相同的三重怀孕。左(a):三个独立的胎儿,b和c,可以看到箭是一个胎盘;看到正确的:三个独立的羊膜囊,箭头是羊膜回声;(b)早期的彩色多普勒超声NT考试;(c)超声在怀孕中期(20周)。

 3.3。数据库搜索结果

脐静脉(6样本)和脐带血样本(152)收集的样本。平均CALCA甲基化率为10.08%和9.50%,与CALCB分别为5.31%和7.71%,分别。

 3.4。甲基化测序结果

CpG岛的平均值在CALCA启动子区域甲基化胎儿A, B, C脐带组织分别为12.125%,15.5%,和18.625%,分别高于正常对照组。平均CALCA启动子区域的甲基化率D和E控制足月的胎儿脐带组织仅为6.125%和4.375%。在此基础上,很明显,CALCA甲基化比例早产胎儿的脐带组织高于足月出生,和C CALCA甲基化的百分比的胎儿脐带组织救援后死亡仍然是最高的。

同样,CALCB甲基化的平均值过早胎儿的脐带组织A, B, C和15.889%,11.222%和16.667%,分别高于正常对照组。然而,平均比例的CpG岛CALCB启动子区域的甲基化在D和E足月胎儿的脐带组织仅为2.778%和7.0%。此外,脐带组织的甲基化比例的CALCB过早出生胎儿高于词,和C CALCB启动子区域甲基化比例的胎儿脐带组织救援后死亡仍然是最高的(图 4)。

CALCA和CALCB甲基化结果脐带组织从相同的三重怀孕和控制。其中,三胞胎是三个一组(a),三联体(b),三个一组(c)和三联体(d)和三联体(e)异卵双胞胎。

其中,三胞胎是三个一组,三个一组B, C和三重态和三线态D和E三联体异卵双胞胎。pyrophosphorylation测序的结果表明,甲基化水平的CALCA和CALCB脐带组织三个早产与单绒毛膜囊高于足月双胞胎双绒毛膜囊,救援后,甲基化水平的死亡病例相比,较高的。

 3.5。组织免疫组织化学检测结果

免疫荧光结果显示的表达 αCGRP怎样脐带的孪生兄弟(三合,三胞胎中的一个B,三个一组C)是低于正常对照组(三合D和E三联体),尤其是在死亡病例(三合C)(图 5)。免疫荧光结果显示的水平 βCGRP怎样显示无显著差异的脐带血管内皮细胞和血管壁的孪生兄弟和正常的控制,包括死亡病例没有救援(图 6)。

CALCA表达式的脐带。组织切片的脐带被暴露 αCGRP怎样免疫球蛋白在4°C 20分钟。的本地化 αCGRP怎样被免疫荧光显微镜监控。在脐带组织CGRP怎样弱表达,主要在血管内皮细胞层。(a)、(b)和(c)是相同的三胞胎((c)是无效死亡案例);(d)和(e)是异卵双胞胎。

CALCB表达式的脐带。组织切片的脐带被暴露 βCGRP怎样免疫球蛋白在4°C 20分钟。的本地化 βCGRP怎样被免疫荧光显微镜监控。在脐带组织CGRP怎样弱表达,主要在血管内皮细胞层。(a)、(b)和(c)是三胞胎;(d)和(e)是异卵双胞胎。

 4所示。讨论

早产儿易受许多并发症由于免疫力受损,炎症和血管调节( 13, 14]。发现对降钙素之间的关系/降钙素相关基因肽(CT / CGRP怎样)和怀孕强调新的信号传输介质在各种生理过程包括生殖 15, 16]。除了血管调节,CGRP怎样由多种功能的调节免疫和炎症反应 17- - - - - - 19]。它集成了炎症和免疫反应的局部微环境( 5, 6, 15]。CGRP怎样可以改变淋巴细胞增殖、抗原呈现细胞因子生产、B淋巴细胞分化,和粘附分子的表达 5, 6]。炎症和血管监管研究神经肽的影响可以帮助我们发现早产儿的可能机制。

我们之前的研究表明,基因突变或异常剪接CGRP怎样可能会导致异常的本地化和CGRP怎样合成细胞,导致perineuritis和血管炎( 5]。类似于血管内皮细胞和平滑肌细胞,滋养层细胞也表达了受体蛋白质如CRLR RAMP1,表明CGRP怎样可能参与调节滋养层的功能( 20.]。CGRP怎样受体拮抗剂CGRP怎样的长期管理8-37到怀孕的大鼠的体重显著降低年轻大鼠收缩压和胎儿死亡率增加剂量依赖性的方式( 21, 22]。这一现象表明CGRP怎样的表达之间的关系和早产。

早产与DNA甲基化在几个不同的组织,包括胎盘,新生儿血液,唾液neonate-birth [ 23, 24]。在这些以往的研究,许多与早产有关CpG位点位于与神经发育相关的基因和/或神经退行性疾病( 25, 26]。这可能是原因之一的差异相同的胎儿的发展( 27, 28]。在这项研究中,焦磷酸测序证明CALCA和CALCB甲基化水平的早产脐带组织single-chorionic triple-amniotic囊却高于double-chorionic双胞胎和正常对照组来自数据库。此外,救援后死亡病例的甲基化水平更高的相比其他两个孪生兄弟。免疫荧光结果显示的表达 αCGRP怎样降低血管壁的同卵三胞胎的脐带,尤其是在死亡病例,但没有观察到显著性差异 βCGRP怎样,无论是补偿或不需要进一步深入研究。

CGRP怎样甲基化可能会影响血管改编的脐带和孕期滋养层细胞的功能 29日]。因此,我们假设是否在启动子高甲基化的CpG岛地区的脐带组织CGRP怎样基因导致低的CGRP怎样的表达,促进早产的发展。的两个亚型 αCGRP怎样和 βCGRP怎样具有极高的相似之处和差异只在三个氨基酸,其中之一是缺乏的地方,和其他的变化积极的还是消极的 30., 31日]。与野生型控制相比, βCGRP怎样mRNA水平的背根神经节和脊髓 αCGRP怎样敲除小鼠显示没有变化,但肠的水平减少了两次( 32]。小鼠的肠道中缺乏 βCGRP怎样的表达 αCGRP怎样信使RNA增加,表明自适应补偿机制的缺乏 βCGRP怎样。

总之,本研究关注过早活产儿triple-chorionic tricotyledon后单个胚胎转移。焦磷酸测序法检测甲基化的CALCA和CALCB脐带和分析正常控制数据库搜索的结果。这表明CALCA和CALCB甲基化可能会影响怀孕的血管适应和滋养层细胞的功能通过调节CGRP怎样的表达。这被认为是一个非常重要的原因早产和血管炎。

 数据可用性

所有数据和材料生成期间和/或分析在当前研究可从相应的作者以合理的要求。

 伦理批准

所有实验动物工作程序都是福建医科大学的伦理委员会批准。本研究进行了按照建议的第一附属医院医学伦理委员会福建医科大学。协议是医学伦理委员会批准的第一附属医院福建医科大学2018年[036]和[049]。

 信息披露

资金来源的重要支持作用使样本采集、病人样本的分子分析、生物信息学分析。

 的利益冲突

作者没有利益冲突声明。

 作者的贡献

Q.-C.L。,F.G.,和Y。-J.G. planned the project. Q.-C. L. and F.G. conceived and designed the study. X.-T.C., K.Z., Q.-Y.G., F.G., and Q.-C.L. performed the sample collection. S.-R. H., Q.-Q.C., H.-L.Z., Y.-L.Z., and Q.-C.L. performed immunohistochemistry. Q.-C.L., F.G., and H.-L.Z. performed the expression analysis. Q.-C.L., X.-M.X., and Q.-Y.G. analyzed the data and drafted the manuscript. All authors reviewed the manuscript and approved the final version. Feng Gao, Yujia Guo, Xingting Chen, and Qiuyang Gu contributed equally to this work.

 确认

我们要感谢博士学位。李Youzhu,生殖医学中心,厦门大学第一附属医院,胚胎学解释中对他的支持;博士学位。辛芬冲剂,妇产科学系第一附属医院、福建医科大学、组织样本中对他的支持位置;和学生(宇新Liu曰罗、庐山逍夏罗和俊杰Lai)从福建医科大学的医学实验室的部门在语言处理的支持。作者衷心感谢参与者的帮助,愿意参加本研究。这项工作得到了国家自然科学基金(82172953和82172953号),福建省医疗创新(2019 - cx - 27和2020 cxa030),福建医科大学帆船基金项目(2018 qh1078),福建的自然科学基金重点项目(2021 j02036),和青年基金福建省卫生(2019-1-41和2019-1-41)。

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