OMCL
氧化医学和细胞寿命
1942 - 0994
1942 - 0900
Hindawi
10.1155 / 2017/5647281
5647281
研究文章
调制的多药耐药性基因表达在人类白血病细胞香豆素衍生物
Kubrak
托马斯
1
http://orcid.org/0000 - 0001 - 8473 - 7429
Bogucka-Kocka
安娜
2
http://orcid.org/0000 - 0003 - 2261 - 2692
Komsta
Łukasz
3
http://orcid.org/0000 - 0002 - 7821 - 7002
Załuski
丹尼尔
4
Bogucki
Jacek
5
Galkowski
Dariusz
6
Kaczmarczyk
罗伯特。
7
Feldo
戈
8
Cioch
玛丽亚
9
Kocki
Janusz
10
郝维亚则
格洛丽亚。
1
在医学和自然科学创新研究中心
医学院
Rzeszow大学
Rzeszow
波兰
ur.edu.pl
2
生物学和遗传学
卢布林医科大学的
卢布林
波兰
umlub.pl
3
药物化学部门
卢布林医科大学的
卢布林
波兰
umlub.pl
4
生药学部门
Ludwik Rydygier执行管理委员会Medicum
Nicolaus哥白尼大学
9玛丽Curie-Skłodowska街
85 - 094年彼得哥什
波兰
umk.pl
5
华沙较高人文学校
华沙
波兰
6
Praesum医疗保健服务
湖的价值
FL 33461
美国
praesumhealthcare.com
7
神经外科和儿科神经外科
卢布林医科大学的
卢布林
波兰
umlub.pl
8
血管外科手术和血管学
卢布林医科大学的
卢布林
波兰
umlub.pl
9
Hemato-Oncology和骨髓移植
卢布林医科大学的
卢布林
波兰
umlub.pl
10
临床遗传学部门
卢布林医科大学的
卢布林
波兰
umlub.pl
2017年
13
12
2017年
2017年
06
07年
2017年
06
11
2017年
13
12
2017年
2017年
版权©2017 Tomasz Kubrak et al。
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多药耐药性(MDR)肿瘤细胞被认为是肿瘤化疗失败的主要原因。负责多药耐药性现象的机理解释,其中,过度的膜转运蛋白主要来自ABC家庭积极消除抑制细胞生长的肿瘤细胞。的影响20香豆素衍生物的细胞毒性和表达
凋亡,
MRP1,
BCRP,
含碘多药耐药性基因(编码蛋白质负责)在肿瘤细胞进行了分析研究。本研究的目的包括IC10和测定IC50值选择香豆素衍生物在白血病细胞存在,没有米托蒽醌和分析基因的表达变化的多药耐药性:
凋亡,
MRP,
含碘,
BCRP后24小时暴露调查细胞系的选择中香豆素类的存在和缺乏IC10米托蒽醌和IC50浓度。5日进行了设计研究的细胞系来源于人类造血系统:CCRF / CEM,杰姆/ C1, HL-60, HL-60 / mx₁, HL-60 /第二。细胞系CEM / C1, HL-60 / mx₁, HL-60) /(表现出多药耐药性表型。
Narodowe中枢Nauki
神经网络405162 639
1。介绍
自然起源的化合物及其衍生物在医学和药理学发挥着越来越重要的作用。大约有60%的治疗药物用于治疗癌症的成分组成的天然化合物和/或其衍生品(
1]。癌症化疗的主要问题是对正常细胞毒性副作用导致高快速增殖细胞,尤其是骨髓和胃肠道。为了减轻副作用,修改治疗方案等介绍了联合治疗(
2- - - - - -
4]。几百膜转运蛋白的两种主要蛋白质总科磷酸腺苷磁带(ABC)和溶质载体(SLC)可以在人类。速率决定步骤的转运蛋白可能代表药物动力学和药物之间的相互作用
5,
6]。ABC转运蛋白等功能,利用ATP水解绑定和积极的能量在额外的膜和胞内运输化学品。
亚科的多药耐药性(mdr和ABCB)蛋白质,多种resistance-associated蛋白质(可机读护照和ABCC),和乳腺癌抗蛋白(BCRP和ABCG2)也属于人类的ABC转运蛋白家族(
5]。
多药耐药性现象引起的超表达这些ABC药物转运蛋白在癌细胞授予抗力移转多种药物和提供了一个重要障碍限制癌症化疗的有效性。近年来,自然,植物的化合物被发现抑制增殖,诱导细胞凋亡,抑制血管生成,延缓转移,提高化疗具有抗癌潜力在体外和体内。许多研究人员利用天然产物抑制剂的多药耐药性,通常称之为“第四代调节器”[
7,
8]。
多药耐药性的发生在1970年首次被Biedler和Riehm在孵化的白血病细胞
叙利亚仓鼠和老鼠在越来越集中的放线菌素d。他们不仅遇到抵抗这个特殊的药物也很多人包括道诺霉素、长春花碱(
9]。然而,真正的突破发生在1976年首次描述朱利诺和灵现在古典22 (ABCB;P-gp),这是第一个已知的人类蛋白质负责多药耐药性的发生(
10]。大量研究显示,超表达之间的密切关系的P-gp和较低的癌症发病率较高的缓解率抵抗治疗。这一观点强调了多种机制的重要性resistance-related P-gp癌症。此外,一些研究提供的证据表明,表达P-gp可能是一个因素的临床结果治疗某些肿瘤如乳腺癌和儿童神经母细胞瘤或肉瘤(
11,
12]。根据这些观察和发现,我们可以状态,抗癌治疗的未来的成功是微不足道的程度依赖于研究的结果有针对性的克服多药耐药性(
13- - - - - -
15]。米托蒽醌合成anthracenedione已经用于临床治疗各种癌症。米托蒽醌的抗癌机制被认为是与DNA结合的能力和抑制DNA拓扑异构酶ⅱ的核间细胞。此外,其在细胞内代谢物的作用胞质间也可能导致米托蒽醌的抗肿瘤的活动(
16,
17]。
据报道,植物衍生的多酚化合物,主要是类黄酮和对称二苯代乙烯或合成衍生物,可以调节主ABC转运蛋白负责抗癌药物抵抗,包括P-gp耐多药resistance-associated蛋白1 (MRP1)和乳腺癌耐药蛋白(BCRP) (
18]。香豆素是次要的植物代谢产物具有巨大的结构多样性。他们有很不同的作用机制。他们的生物活性是由内酯结构,而药理属性是由化合物的结构(
19]。
一些香豆素类,如秦皮乙素、七叶树素,fraxin,还具有抗氧化活性。这是证实,急性淋巴细胞性白血病(ALL)和急性nonlymphocytic白血病(ANLL)水平的提高各种超氧化物自由基等活性氧(ROS), H2O2,减少水平的酶(SOD和CAT)和非酶的抗氧化剂相比,健康的人
20.- - - - - -
22]。
有许多出版物的关系调节不应用于临床的多药耐药性由于疲软的行动或副作用。还有一个需要寻找克服肿瘤细胞的耐药现象的物质。因此,测试有效的化合物,如香豆素可逆转耐药性是必要的
23]。
在我们以前的论文,香豆素衍生物筛选的细胞毒性对人类肿瘤细胞活动和几位被发现具有活性有效的细胞毒性
24- - - - - -
31日]。这些研究导致了这种分析香豆素衍生物逆转耐药的影响在五人白血病细胞系通过多药耐药性基因表达。持续寻找有效和选择性细胞毒性香豆素衍生物抗肿瘤药物,我们分析了20香豆素衍生物和评估他们对人类白血病细胞的细胞毒性作用和影响
凋亡,
MRP1,
BCRP,
含碘基因的表达。
2。材料和方法
2.1。细胞系,细胞培养
人类急性早幼粒细胞白血病细胞株HL60 HL60 / mx₁和HL60 /(和急性淋巴细胞白血病细胞系CEM / C1和CCRF /杰姆。细胞系得到来自美国文化类型集合(写明ATCC) 10801,大学大道马纳萨斯,弗吉尼亚州20110,美国。CCL HL-60(240)是由柯林斯早幼粒细胞细胞系派生(1987)。外周血白细胞被leukopheresis获得从36岁白人女性急性早幼粒细胞白血病。HL-60 / mx₁(crl - 2258), mitoxantrone-resistant HL-60细胞系的导数,得到从外周血白细胞通过leukopheresis急性早幼粒细胞白血病患者。HL-60) / ((crl - 2257)也是一个HL-60细胞系的耐米托蒽醌衍生物。HL-60) /(显示非典型细胞多药耐药性(MDR)缺乏P-gp过度和二改变拓扑异构酶催化活性和降低α和β拓扑异构酶2蛋白的水平。ccl CCRF / CEM(- 119)是源自人类外周血的淋巴母儿童急性白血病。杰姆/ C1是喜树碱-耐(CPT)导数的人类T细胞白血病细胞系CCRF /杰姆。细胞系的选择和subcloned CPT阻力在1991年(
http://www.lgcstandarts-atcc.org/)。这些细胞被维护在RPMI 1640介质(PAA实验室、林茨、奥地利)补充10%胎牛血清(的边后卫)(PAA)实验室HL60 / mx₁, HL60 /第二,杰姆/ C1,和CCRF / CEM HL60细胞细胞系和20%的边后卫,penicillin-streptomycin (100 U /毫升PAA实验室),和两性霉素实验室(PAA) 37°C在湿润的气氛中5%的有限公司2。
2.2。分析细胞生存能力
细胞被播种12-well板块(Sarstedt维纳。Neudorf、奥地利)的初始密度1×106细胞/毫升。24小时后,细胞悬液刺激与香豆素衍生物浓度从10
μM - 1000
μm . 24小时后,1毫升的细胞悬液在1000转离心5分钟,上层的丢弃。这些细胞被resuspended 50
μL PBS。从每一个管,10
μL细胞悬液和混合10
μL(台盼蓝试剂(Bio-Rad、大力神、钙、美国)。样品是孵化5分钟。细胞生存能力是衡量TC20自动细胞计数(Bio-Rad)。每个实验重复三次。
2.3。标准和试剂
Isopimpinellin (ISO), bergapten (BER), xanthotoxol (XOL),花椒毒素(新),byakangelicin(本),byakangelicol (BOL) heraclenin (HEC) phellopterin(胆汁),herniarine(她)、秦皮乙素(让),dihydrocoumarin (DHD)香豆素(8),七叶树素(AEL) umbelliferone (UMB) 4-methylo-7-methoxycoumarin(4、7米),4-methylo-7-ethoxycoumarin (4、7 e), 7-methylocoumarin (7), 6-methylocoumarin (6), 0, 0-dimethylofraxetin (OOD)和scoparone(上海合作组织)购买ChromaDex®(美国CA ChromaDex欧文分校)。
2.4。测定基因表达
相对基因表达
凋亡,
MRP1,
BCRP,
含碘进行实时定量PCR和2−ΔΔCT方法。基因定量评估在每个样本的研究小组,并把基因表达确定相应的样本在对照组1:1。
2.4.1。细胞的准备
细胞被播种12-well板块(Sarstedt维纳。Neudorf、奥地利)的初始密度1×106细胞/毫升。24小时后,细胞悬液分别与香豆素衍生物刺激IC10 IC50浓度。另一组细胞刺激与香豆素衍生物坐IC10 IC50与米托蒽醌浓度0.02 (+ M)的浓度
μm .我们使用两个控制细胞文化没有刺激器和细胞培养与米托蒽醌浓度为0.02
μm . 24小时后的细胞悬液(每个)离心5分钟,每分钟800转,上层的丢弃。
2.4.2。总细胞RNA的隔离
分离细胞总RNA,我们跟着Kocki等人的方法修改,使用TRI-Reagent解决方案(美国Ambion) [
32]。在这个过程中,样品的细胞混合着250人
μl TRI-Reagent缓冲区(美国Ambion)获得均匀悬浮。样品在室温下培养5分钟直到完全分离。在下一阶段,50
μl氯仿(美国Sigma-Aldrich)添加到示例和动摇15年代。接下来,样本留给15分钟后在室温下孵化,他们在14000 rpm离心机15分钟5415年在4°C r埃普多夫的离心机。水相是放置在一个新的管和250年
μl丙胺(美国Sigma-Aldrich)补充道。样本彻底在室温下混合和孵化20分钟。后,混合物在14000转离心20分钟5415年在4°C r埃普多夫的离心机。水相被从上面的沉淀。RNA沉淀在酷80%乙醇洗,获得RNA样本存储在80%乙醇−80°C进行进一步分析。
2.4.3。核糖核酸的定量和定性分析
RNA浓度和纯度测定的分光光度法在NanoDrop2000(美国热科学)。在80%乙醇沉淀RNA取出−20°C和下一个离心机15分钟在14000转5415年在4°C r埃普多夫的离心机。液体被一部分,RNA丸是在室温下晾干。随后,沉淀溶解在DNase -,核糖核酸酶,和protease-free水(美国Sigma-Aldrich)在4°C,体积取决于RNA浓度。
2.4.4。互补脱氧核糖核酸的合成
使用高容量cDNA逆转录互补脱氧核糖核酸合成装备,根据制造商的指示
33]。每个反应混合物包含以下的试剂:1×RT缓冲区,20 U核糖核酸酶抑制剂,50 U逆转录酶(MultiScribe逆转录酶),1×RT随机引物,和4毫米deoxynucleotide: dATP, dGTP, dTTP, dCTP +检查1
μg DNase - RNA核糖核酸酶和protease-free水(美国Sigma-Aldrich)来完成所需的体积反应。最终的反应混合物的体积是20
μl。后来,活性组分彻底混合和离心机融合得很好。Veriti Dx互补脱氧核糖核酸合成(美国应用生物系统公司)在下列条件:I期,25°C(10分钟);第二阶段,37°C(120分钟);第三阶段,85°C(5分钟);第四阶段,4°C。
2.4.5。qPCR协议
互补,通过逆转录(RT)过程中,扩大了实时基因表达分析(qPCR) 7900年ht实时快速系统(
33),使用制造商的SDS软件。每个样品一式三份qPCR反应进行。排除外国DNA,试剂污染没有DNA的盲目试验总是执行目标。11.25反应组件包括
μl的cDNA探针和1.25
μ检查和12.5 l寡核苷酸开始具体的基因
μl缓冲TaqMan普遍PCR掌握混合。反应进行的光学反应板所需的无功》第25卷
μl使用探针集TaqMan基因表达分析(
33]FAM-NFQ标记和寡核苷酸开始对人类基因
凋亡,
MRP1,
BCRP,
含碘和管家基因
GAPDH是作为内部控制基因。放大协议包含在以下周期:初始变性:95°C, 10分钟;和40周期每个组成的两个温度:95°C, 15秒和60°C, 1分钟。DNA分子的复制份数是监测和计算在7900 ht实时快速系统(
33在每个放大周期)。计算研究了DNA分子的数量出现反应混合物中,PCR循环的数量之后,荧光水平超过了阈值定义周期(CT)中移动学习软件(
33使用了)。每个样本的CT值的内生控制基因(
GAPDH)是用于规范化有趣的基因表达水平。基因表达的相对水平计算根据(
34]。
RQ定义了一个研究基因的表达在刺激细胞与参考样本的基因表达控制细胞样本校准器(不刺激)。最后,分析了RQ对数转换后的对数RQ (LogRQ) [
33]。因此,获得的结果更清晰。LogRQ需要更大的价值,等于或小于零。LogRQ = O意味着校准样品中基因表达和刺激的都是相同的。LogRQ < 0点刺激细胞样本中基因表达减少,而LogRQ > 0点信号增加刺激细胞样本中基因表达与校准。
2.4.6。统计分析
干细胞进行统计分析的结果通过非参数Mann-Whitney STATISTICA软件
U测试、斯皮尔曼ρ相关分析和克鲁斯卡尔-沃利斯测试。细胞系的结果分析了最优化技术:基于欧氏距离和并行聚类分析因子分析(PARAFAC)。数据意味着±SEM。统计学意义是水平
p
<
0.05
。
3所示。结果
3.1。细胞毒性分析
的细胞毒性研究香豆素估计用台盼蓝活体染色的米托蒽醌(+)和无米托蒽醌。实验进行了一式三份和平均值计算从给定的值(表
1,
2,
3,
4)。
IC10值线CEM细胞/ C1, CCRF / CEM, HL-60, HL-60 / mx₁, HL-60 / ((
μ米)。SD:标准差。
|
杰姆/ C1 |
CCRF / CEM |
HL-60 |
HL-60 / mx₁ |
HL-60) / ( |
| IC10±SD |
IC10±SD |
IC10±SD |
IC10±SD |
IC10±SD |
| ISO |
13.0±2.5 |
6.9±1.0 |
4.6±0.6 |
13.8±2.2 |
16.4±2.1 |
| 的误码率 |
12.1±2.0 |
8.8±1.7 |
4.6±1.1 |
15.8±2.6 |
11.4±2.4 |
| XOL |
11.7±3.1 |
7.6±1.0 |
4.6±1.1 |
13.4±2.0 |
11.1±2.5 |
| 鑫 |
12.8±2.1 |
5.7±3.6 |
9.3±3.1 |
11.7±2.6 |
10.5±2.0 |
| 本 |
15.5±2.6 |
8.5±3.1 |
4.6±2.6 |
3.0±2.5 |
12.9±1.7 |
| 波尔 |
15.5±2.5 |
6.4±2.0 |
9.2±2.5 |
11.5±2.5 |
10.5±1.0 |
| 高等商学院 |
12.7±2.5 |
6.0±3.1 |
9.2±2.0 |
15.0±3.2 |
18.2±2.0 |
| 恶魔 |
21.4±3.5 |
5.9±0.4 |
9.8±3.1 |
14.5±2.8 |
16.4±2.0 |
| 她的 |
4.4±1.2 |
4.3±1.2 |
3.4±1.9 |
18.2±2.5 |
5.9±0.9 |
| 让 |
4.5±0.8 |
3.6±2.2 |
9.0±3.1 |
11.1±4.4 |
5.9±1.5 |
| DHD |
5.3±0.6 |
5.0±1.5 |
4.8±1.0 |
4.0±4.3 |
5.9±1.1 |
| 的计谋 |
5.3±0.5 |
1.0±3.1 |
5.0±1.5 |
4.0±4.2 |
4.3±2.0 |
| AEL |
4.2±1.1 |
4.2±0.5 |
5.9±4.2 |
2.5±3.5 |
8.3±1.1 |
| UMB |
5.0±0.6 |
4.0±1.1 |
5.5±1.5 |
13.3±2.2 |
8.3±1.0 |
| 4、7米 |
3.6±0.2 |
5.5±0.5 |
2.3±1.1 |
16.7±2.8 |
6.7±1.5 |
| 4、7 e |
1.9±1.0 |
4.5±0.8 |
1.7±1.6 |
16.7±2.6 |
7.7±1.4 |
| 7我 |
2.8±1.0 |
3.6±1.1 |
7.7±2.1 |
14.3±4.2 |
8.3±1.6 |
| 6我 |
2.6±1.0 |
5.9±2.1 |
6.2±2.0 |
18.2±3.8 |
5.5±1.6 |
| 0 0 d |
2.6±0.3 |
4.3±1.4 |
2.9±0.8 |
11.1±3.4 |
8.3±2.2 |
| 上海合作组织 |
2.7±0.5 |
6.2±0.7 |
3.6±0.3 |
22.2±3.2 |
7.1±1.9 |
IC10 + M值直线CEM细胞/ C1, CCRF / CEM, HL-60, HL-60 / mx₁, HL-60 / ((
μ米)。SD:标准差。
|
杰姆/ C1 |
CCRF / CEM |
HL-60 |
HL-60 / mx₁ |
HL-60) / ( |
| IC10±SD |
IC10±SD |
IC10±SD |
IC10±SD |
IC10±SD |
| ISO |
12.8±2.5 |
8.0±0.5 |
5.6±0.5 |
14.0±1.5 |
16.8±2.5 |
| 的误码率 |
12.3±2.0 |
7.7±1.0 |
5.2±0.4 |
13.4±1.8 |
12.7±2.0 |
| XOL |
13.0±2.1 |
9.1±1.1 |
5.6±0.6 |
10.3 - 13.1 |
10.7±1.4 |
| 鑫 |
14.7±2.1 |
10.2±2.1 |
9.4±1.1 |
12.0±2.1 |
10.2±1.3 |
| 本 |
15.0±2.6 |
8.2±1.6 |
6.6±0.6 |
11.8±2.6 |
11.1±2.6 |
| 波尔 |
12.0±2.5 |
7.1±0.8 |
14.7±2.5 |
13.0±2.5 |
11.0±2.5 |
| 高等商学院 |
14.3±2.5 |
6.6±2.1 |
10.2±2.5 |
14.0±2.5 |
15.9±2.5 |
| 恶魔 |
17.3±3.5 |
6.4±2.6 |
11.0±3.5 |
12.2±3.5 |
15.7±3.5 |
| 她的 |
4.2±0.6 |
5.1±0.5 |
4.2±0.4 |
17.3±2.5 |
6.4±0.5 |
| 让 |
5.3±0.5 |
4.3±1.0 |
10.0±2.0 |
10.2±2.0 |
6.2±1.0 |
| DHD |
5.1±0.6 |
5.6±1.1 |
5.8±0.7 |
3.8±0.5 |
6.2±1.1 |
| 的计谋 |
5.0±0.4 |
1.2±0.1 |
6.2±0.5 |
4.2±0.5 |
4.8±0.6 |
| AEL |
4.8±0.6 |
4.0±0.6 |
6.4±2.6 |
2.3±2.6 |
7.6±2.6 |
| UMB |
5.2±0.5 |
4.2±0.5 |
6.8±2.5 |
13.0±2.5 |
7.8±1.5 |
| 4、7米 |
3.2±0.5 |
6.3 - 0.7 |
4.1±2.5 |
14.8±2.5 |
6.2±0.5 |
| 4、7 e |
1.7±0.2 |
5.2±0.5 |
2.3±3.5 |
14.8±3.5 |
7.2±1.5 |
| 7我 |
4.1±0.5 |
4.2±0.5 |
8.2±2.5 |
13.8±2.5 |
7.6±1.5 |
| 6我 |
3.2±0.8 |
6.2±1.0 |
6.8±2.0 |
16.2±2.0 |
4.8±2.0 |
| 0 0 d |
2.2±0.6 |
4.8±1.1 |
4.0±0.5 |
10.4±2.1 |
7.4±1.1 |
| 上海合作组织 |
2.4±0.2 |
6.8±2.1 |
4.2±2.1 |
20.2±2.1 |
6.4±2.1 |
IC50值线CEM细胞/ C1, CCRF / CEM, HL-60, HL-60 / mx₁, HL-60 / ((
μ米)。SD:标准差。
|
杰姆/ C1 |
CCRF / CEM |
HL-60 |
HL-60 / mx₁ |
HL-60) / ( |
| IC50±SD |
IC50±SD |
IC50±SD |
IC50±SD |
IC50±SD |
| ISO |
21.5±4.5 |
10.0±4.2 |
21.5±2.5 |
21.0±4.2 |
26.0±5.7 |
| 的误码率 |
28.5±7.5 |
15.5±4.5 |
16.5±3.6 |
16.0±4.9 |
36.5±3.6 |
| XOL |
15.5±4.5 |
12.5±4.5 |
28.0±5.0 |
19.0±6.1 |
45.0±9.0 |
| 鑫 |
24.0±5.0 |
23.0±7.6 |
61.0±7 . . 0 |
36.0±5.1 |
46.5±5.5 |
| 本 |
13.0±4.5 |
5.5±4.5 |
22.0±3.6 |
8.0±1.0 |
29.0±4.0 |
| 波尔 |
19.0±4.0 |
15.5±4.0 |
43.0±6.1 |
19.5±2.6 |
34.5±5.5 |
| 高等商学院 |
22.0±5.3 |
18.0±4.2 |
45.0±10.1 |
18.0±6.4 |
29.5±5.0 |
| 恶魔 |
8.0±4.0 |
15.5±4.5 |
42.0±5.0 |
31.0±8.0 |
40.5±4.5 |
| 她的 |
25.0±4.0 |
25.0±4.0 |
25.0±4.6 |
56.6±4.1 |
30.0±4.0 |
| 让 |
25.0±3.5 |
20.0±2.6 |
25.0±3.6 |
67.6±7.7 |
30.0±6.5 |
| DHD |
25.0±4.0 |
20.0±2.5 |
20.0±3.2 |
47.2±5.5 |
30.0±4.6 |
| 的计谋 |
25.0±5.0 |
30.0±4.7 |
20.0±3.0 |
43.8±4.9 |
40.0±4.9 |
| AEL |
25.0±6.6 |
25.0±3.5 |
20.0±4.2 |
47.2±4.6 |
40.0±6.2 |
| UMB |
25.0±3.2 |
25.0±3.3 |
20.0±2.1 |
42.8±4.9 |
40.0±4.0 |
| 4、7米 |
30.0±3.8 |
20.0±3.6 |
20.0±4.2 |
30.0±3.5 |
30.0±5.3 |
| 4、7 e |
10.0±1.5 |
25.0±4.6 |
10.0±2.5 |
32.4±3.1 |
40.0±3.8 |
| 7我 |
15.0±2.6 |
25.0±3.1 |
25.0±4.5 |
36.8±3.1 |
40.0±6.2 |
| 6我 |
30.0±5.7 |
30.0±4.9 |
25.0±2.1 |
39.5±6.7 |
30.0±4.3 |
| 0 0 d |
25.0±3.5 |
30.0±3.6 |
25.0±4.0 |
35.7±4.2 |
40.0±5.5 |
| 上海合作组织 |
20.0±4.2 |
30.0±4.6 |
25.0±3.5 |
42.8±4.8 |
40.0±3.5 |
IC50 + M值直线CEM细胞/ C1, CCRF / CEM, HL-60, HL-60 / mx₁, HL-60 / ((
μ米)。SD:标准差。
∗
线的生存细胞暴露于化合物在50岁后
μ摩尔浓度下降到20%左右。
|
杰姆/ C1 |
CCRF / CEM |
HL-60 |
HL-60 / mx₁ |
HL-60) / ( |
| IC50±SD |
IC50±SD |
IC50±SD |
IC50±SD |
IC50±SD |
| ISO |
15.5±4.5 |
10.5±4.2 |
29.0±2.5 |
28.0±4.2 |
28.5±5.7 |
| 的误码率 |
15.5±7.5 |
14.0±4.5 |
18.5±3.6 |
24.0±4.9 |
23.0±3.6 |
| XOL |
15.5±4.5 |
12.0±4.5 |
42.0±5.0 |
28.0±6.1 |
37.5±9.0 |
| 鑫 |
25.0±5.0 |
16.0±7.6 |
60.5±10.0 |
31.0±5.1 |
37.5±5.5 |
| 本 |
13.0±4.5 |
11.0±4.5 |
27.0±3.6 |
25.5±4.0 |
23.0±6.0 |
| 波尔 |
12.0±4.0 |
∗
|
19.0±6.1 |
17.0±2.6 |
30.0±5.5 |
| 高等商学院 |
28.0±5.3 |
∗
|
46.5±10.1 |
16.0±6.4 |
36.0±5.0 |
| 恶魔 |
10.5±4.0 |
∗
|
36.0±5.0 |
18.0±8.0 |
42.0±4.5 |
| 她的 |
23.2±4.5 |
28.2±4.5 |
28.1±4.5 |
61.0±4.5 |
28.2±4.5 |
| 让 |
23.6±7.5 |
24.1±7.5 |
22.6±7.5 |
68.4±7.5 |
29.4±7.5 |
| DHD |
23.6±4.5 |
23.2±4.5 |
22.8±4.5 |
52.3±4.5 |
28.6±4.5 |
| 的计谋 |
23.2±5.0 |
34.0±5.0 |
23.1±5.0 |
47.8±5.0 |
38.2±5.0 |
| AEL |
24.0±4.5 |
22.4±4.5 |
21.4±4.5 |
49.2±4.5 |
38.8±4.5 |
| UMB |
23.8±4.0 |
22.6±4.0 |
21.2±4.0 |
44.8±4.0 |
38.6±4.0 |
| 4、7米 |
26.2±5.3 |
23.6±5.3 |
8.2±5.3 |
34.0±5.3 |
32.4±5.3 |
| 4、7 e |
12.2±4.0 |
27.6±4.0 |
28.2±4.0 |
34.2±4.0 |
41.8±4.0 |
| 7我 |
13.8±4.5 |
27.2±4.5 |
27.6±4.5 |
40.1±4.5 |
37.6±4.5 |
| 6我 |
26.4±7.5 |
34.0±7.5 |
26.4±7.5 |
42.0±7.5 |
28.2±7.5 |
| 0 0 d |
22.3±4.5 |
32.2±4.5 |
27.2±4.5 |
38.2±4.5 |
37.2±4.5 |
| 上海合作组织 |
18.7±5.0 |
31.4±5.0 |
27.4±5.0 |
44.6±5.0 |
36.4±5.0 |
5癌症细胞系细胞暴露在香豆素衍生物呈现不同的细胞毒性的剂量依赖IC10, IC10M (+), IC50, IC50 M (+)。
细胞毒性取决于关系的类型和类型的细胞系。原来最敏感细胞株IC10剂量是CCRF / CEM > HL-60 >杰姆/ C1 > HL-60) / (> HL-60 / mx₁和IC50剂量没有米托蒽醌CCRF / CEM >杰姆/ C1 > HL-60 > HL-60 / mx₁> HL-60 /第二。
看来最敏感细胞株IC10剂量是CCRF / CEM > HL-60 >杰姆/ C1 > HL-60) / (> HL-60 / mx₁和IC50剂量与米托蒽醌杰姆/ C1 > CCRF / CEM > HL-60 > HL-60 / (> HL-60 / mx₁,分别。
3.2。使用化学计量分析的基因表达
初步统计分析的数据结果,描述性统计,最小和最大的值,均值和标准方差。
调查研究化合物的行为之间的相似性,细胞系,和基因表达的变化与多药耐药性博览会调查香豆素衍生物后,使用最优化的应用降维技术:聚类分析及平行因子分析(PARAFAC)。
调查一个分布的相似性香豆素衍生物行动,总最优化分析(所有表达的变化值)也执行。
聚类分析的结果提出了系统树图(数字
1和
2)。调查数据是连续变量,欧几里得距离被选为一个合适的相似性度量。
相似性比较香豆素衍生物(a, b)基因(c, d)和细胞系(e, f)与欧氏距离聚类分析(a, c, e)和PARAFAC (b, d, f)。
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相似性furanocoumarin化合物(a, b)基因(c, d)和细胞系(e, f)与欧氏距离进行聚类分析(a, c, e)和PARAFAC (b, d, f),而米托蒽醌的行动。
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数据被组织为一个张量的维度:四个基因(
凋亡,
MRP,
含碘,
BCRP2),五个细胞系(HL-60 HL-60 / X1, HL-60 /第二,杰姆/ C1,和CCRF / CEM),和8 furanocoumarin衍生品:isopimpinellin (ISO), bergapten (BER), xanthotoxol (XOL),花椒毒素(新),byakangelicin(本),byakangelicol (BOL) heraclenin (HEC) phellopterin(胆汁),和12简单香豆素衍生物:herniarine(她)、秦皮乙素(让),dihydrocoumarin (DHD)香豆素(8),七叶树素(AEL) umbelliferone (UMB) 4-methylo-7-methoxycoumarin(4、7米),4-methylo-7-ethoxycoumarin (4、7 e), 7-methylocoumarin (7), 6-methylocoumarin (6), 0, 0-dimethylofraxetin (OOD)和scoparone(上海合作组织)。
3.3。香豆素衍生物的数据集
3.3.1。相似的分析研究香豆素衍生物在基因表达水平
截止高度的系统树图(图
1(一))被设置为12。两个明显的集群。第一个由呋喃并香豆素:isopimpinellin (ISO), bergapten (BER), xanthotoxol (XOL),花椒毒素(新),byakangelicin(本),byakangelicol (BOL) heraclenin (HEC)和phellopterin(恶魔);第二包括香豆素类:herniarine(她)、秦皮乙素(让),dihydrocoumarin (DIH)香豆素(8),七叶树素(AEL) umbelliferone (UMB) 4-methylo-7-methoxycoumarin(4、7米),4-methylo-7-ethoxycoumarin (4、7 e), 7-methylocoumarin (7), 6-methylocoumarin (6), 0, 0-dimethylofraxetin (OOD)和Scoparone(上海合作组织)。
PARAFAC提到的张量数据的分析解释了61.56%的最优数量的两个因素。结果在两个集群分组。首先,正如前面,包含furanocoumarin衍生品,而第二个包含其他香豆素类(图
1 (b))。
3.3.2。分析基因表达的相似性与香豆素衍生物细胞系刺激
最优截止高度为集群被选为14(图
1 (c))。基因分为两个截然不同的集群:
含+ MRP和
BCRP2 +凋亡。PARAFAC结果(图
1 (d))不显示任何集群的趋势。
3.3.3。相似性分析细胞系特定基因表达与香豆素衍生物刺激
最优截止高度设置为20(图
1 (e))。第一个集群是由HL-60 HL-60 /第二,和HL-60 / mx₁,不是严格相似。其余行更类似于自己。在PARAFAC结果(图
1 (f)),HL-60 /(细胞株是一个可见的异常值,另一行是更类似于自己。
3.4。香豆素衍生物+米托蒽醌的数据集
3.4.1。相似的分析研究香豆素衍生物在基因水平Expression-Mitoxantrone暴露的细胞
七叶树素(AEL)被发现在聚类分析(图一个异类
2(一个))。Phellopterin(恶魔)和heraclenin (HEC)与自己相似但比byakangelicin略有不同(本)。Umbelliferone (UMB), 0, 0-dimethylofraxetin (OOD) scoparone(上海合作组织),7-methylocoumarin (7), 6-methylocoumarin (6), 4-methylo-7-methoxycoumarin(4、7米),4-methylo-7-ethoxycoumarin (4、7 e)和dihydrocoumarin (DIH)形成明显的集群;然而,他们不同coumarine (8)。
在下一个集群,一个强大的相似性之间被发现bergaptene (BER)和xanthotoxol (XOL),这是不同于花椒毒素(鑫)和isopimpinellin (ISO)。
双重PARAFAC分解解释了45.89%的总体数据(图
2 (b))。七叶树素(AEL)和byakangelicin(本)在此分析确认为异常值。
3.4.2。基因表达分析相似的细胞Line-Specific刺激香豆素衍生物和米托蒽醌
表达水平的
含碘和
MRP1基因被发现(图相似
2 (c)),而其他基因不是集群。也没有集群趋势观察PARAFAC(图
2 (d))。
3.5。细胞系相似
CCRF / CEM和杰姆/ C1细胞系被发现是最相似(图
2 (e)),而其他细胞系不聚集。没有可见的聚类趋势观察PARAFAC(图
2 (f))。
3.5.1。BCRP2基因表达的变化,含碘,在细胞系凋亡,MRP 24 h博览会Coumarine衍生品(图< xref掉=“fig3a ref-type =“无花果”> 3 (a) < / xref >)
我们观察下降
BCRP基因表达最小−3.392 ((/ HL-60;4、7米;IC50)和基因表达增加到最大值
含碘2.005倍(mx₁/ HL-60;OOD;IC50),
凋亡2.761倍(mx₁/ HL-60;4、7米;IC50),
MRP11.407倍(CCRF / CEM;OOD;IC50)。
的意思是
BCRP,
含碘,
凋亡,
MRP1细胞系的基因表达水平CCRF / CEM,杰姆/ C1, HL-60, HL-60 / mx₁和HL-60 / (24 h后博览会:香豆素(a),香豆素与米托蒽醌(b)、呋喃并香豆素(c)和呋喃并香豆素没有米托蒽醌(d)衍生品。
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平均基因的表达水平
BCRP1.06−0.2346 (SD),
含碘0.50 0.933 (SD),
凋亡0.3664(标准差1.56),
MRP0.41 0.204 (SD)。
3.5.2。BCRP基因表达的变化,含碘,凋亡,MRP1细胞系后24 h博览会Coumarine衍生品与米托蒽醌(图< xref掉=“fig3b ref-type =“无花果”> 3 (b) < / xref >)
我们观察到基因表达增加到最大值
BCRP3.652倍(CEM / C1;AEL;IC50),
含碘1.790倍((/ HL-60;7我;IC50),
凋亡1.973倍(mx₁/ HL-60;6我;IC50)和减少
MRP1基因表达最小−0.822 (mx₁/ HL-60;她;IC50)。
平均基因的表达水平
BCRP0.92 0.234 (SD),
含碘0.82 0.406 (SD),
凋亡0.278(标准差0.53),
MRP10.26 -0.006 (SD)。
3.5.3。BCRP基因表达的变化,含碘,凋亡,MRP1细胞系后24 h博览会Furanocoumarin衍生品(图< xref掉=“fig3c ref-type =“无花果”> 3 (c) < / xref >)
我们观察到基因表达增加最大
BCRP2.850倍(mx₁/ HL-60;恶魔;IC50),
含碘1.358倍(mx₁/ HL-60;波尔;IC50),
凋亡2.513倍((/ HL-60;波尔;IC50),
MRP0.841倍(CCRF / CEM;误码率;IC50)。
平均基因的表达水平
BCRP 21.13 0.800 (SD),
含碘0.37 0.647 (SD),
凋亡0.896(标准差0.83),
MRP10.51−0.189 (SD)。
3.5.4。BCRP基因表达的变化,含碘,凋亡,MRP1细胞系后24 h博览会Furanocoumarin衍生品与米托蒽醌(图< xref掉=“fig3d ref-type =“无花果”> 3 (d) < / xref >)
我们观察到基因表达降低到最少
BCRP−1.6571倍(mx₁/ HL-60;IZO;IC50),
含碘−1.176倍(CEM / C1;本;IC50)
,和
MRP1−1.213倍(CEM / C1;波尔;IC50)和增加
凋亡基因表达最高2.325倍(CEM / C1;本;IC50)。
平均基因的表达水平
BCRP0.94−0.186 (SD),
含碘0.48−0.012 (SD),
凋亡0.029(标准差0.87),
MRP10.30−0.541 (SD)。
4所示。讨论
多药耐药性是抗癌治疗失败的主要原因之一。40多年来,研究针对寻找化合物废除多药耐药性的影响已经进行了许多研究团队遍布世界各地。多药耐药性的机制可以解释为膜转运蛋白的过度表达,主要来自ABC家族把毒品从一个活跃的癌细胞。
的细胞毒性研究香豆素估计用台盼蓝活体染色的M(+)和无米托蒽醌M . IC10, IC10M (+), IC50,测定IC50 M(+)值。五个癌症细胞系的细胞暴露在香豆素衍生物呈现不同的细胞毒性依赖IC10的剂量,IC10M (+), IC50, IC50M (+)。
收到剂量值IC10 IC10M (+), IC50, IC50M香豆素化合物的(+)显示高所有测试细胞株的细胞毒性。IC50剂量的香豆素化合物低于呋喃并香豆素,表明对肿瘤细胞的毒性。一个类似的结论是由杨et al。
35),ostol-a代表简单coumarin-showed细胞毒性远高于呋喃并香豆素的调查。
背景下的结果,可以得出结论,行无电阻表型更容易香豆素化合物的影响。最敏感细胞株HL-60 / mx₁和HL-60 /(来自早幼粒细胞白血病。
香豆素物质,不管是天然的还是人造的,往往是癌症筛查毒性在各种癌症细胞系(
36- - - - - -
39]。文献综述表明,最常见的白血病是HL-60研究。
杨et al。
35]5香豆素物质隔离
Cnidium monnieril .水果,然后检查他们对HL-60细胞毒性。IC50值是建立在不超过50的水平
μisopimpinellin M (ISO), bergapten (BER),和花椒毒素(新)。在我们的工作也获得了类似的价值观isopimpinellin (ISO)和bergapten (BER),但略高了花椒毒素(鑫)61
μ米/毫升。
聚类分析与欧氏距离度量基于MDR基因表达检测化合物分为两组。第一组包括furanocoumarin衍生品和第二个包括香豆素衍生物。这样一个部门显示,这些化合物有不同的行动机制的转录组癌细胞。
大多数研究人员工作的香豆素化合物诱导的表达增加
凋亡,
BCRP,
含碘,
MRP基因在白血病细胞(
40- - - - - -
42]。这种现象可以解释为正确的检测细胞的防御机制,以应对香豆素化合物,由细胞作为公认的外源性物质。
然而,据我们所知,这是第一个报告描述的研究香豆素化合物的影响与米托蒽醌多药耐药性基因的表达。我们的研究显示,对于furanocoumarin化合物在米托蒽醌的存在,的表达
凋亡,
BCRP,
含碘,
MRP基因减少,这可能是兴趣的治疗环境。
研究基因表达的水平在ABC家庭通常用于临床实践。ABC家族中的基因表达水平在启动前检查的病人的治疗。结果是由进一步的治疗。评价ABC基因表达在白血病诊断可能导致患者治疗失败的风险的早期识别那些需要单独治疗
40,
41,
43]。
的结果的基础上分析ABC家族的基因表达在白血病细胞暴露在了化合物和统计分析,结果表明,furanocoumarin化合物更有前途的作用机理。
香豆素化合物的高活动似乎是一个依据新的类似物,其特征是增加了活动的设计和安全使用。研究人员所面临的挑战是创建新药物设计和合成的基础上高度活跃的衍生品和说明的作用机理。最近的进步新的联盟结构的设计可能会导致新型抗癌药物的发现。增加癌症死亡率和高医疗费用的动机不断寻找抗癌药物疗效增加。
结果大大拓宽知识香豆素化合物的抗癌作用及其影响的表达
凋亡,
BCRP,
含碘,
MRP多种药物诱导肿瘤细胞的基因来源于人类造血系统:杰姆/ C1, CCRF / CEM, HL-60, HL-60 / mx₁, HL-60 /第二。
抗性基因的过度表达,导致cell-induced耐药性,治疗癌症是很重要的。通常,它是治疗失败的一个主要因素。因此,重要的是要寻找新的化合物,将安全影响多药耐药性的调节基因的表达。
5。结论
对于大多数的香豆素化合物,IC10, IC10M (+), IC50, IC50M(+)值估计第一次。获得的值显示高细胞毒性检测细胞株,也就是说,杰姆/ C1, CCRF / CEM, HL-60, HL-60 / mx₁, HL-60 /第二。
是观察到的细胞系没有抗性表型更敏感的香豆素化合物。HL-60 / mx₁和HL-60 /(细胞系来源于早幼粒细胞白血病是最敏感的。
对于furanocoumarin化合物,在米托蒽醌的存在,表达的
凋亡,
BCRP,
含碘,
MRP基因减少,这可能是兴趣的治疗环境。
聚类分析进行了基于基因表达明显检测化合物分为两组。第一组包括furanocoumarin衍生品,第二组包括香豆素衍生物。这样一个部门显示,这些化合物有不同的行动机制的转录组癌细胞。PARAFAC分析证实了这一观点。
结果大大拓宽知识香豆素化合物的抗癌作用及其影响的表达
凋亡,
BCRP,
含碘,
MRP基因在肿瘤细胞系来源于人类造血系统:杰姆/ C1, CCRF / CEM, HL-60, HL-60 / mx₁, HL-60 /第二。
缩写
HL-60:
人类高加索人早幼粒细胞白血病的美式文化集合(写明ATCC ccl - 240™)分部
HL-60 / mx₁:
人类从美国白人急性早幼粒细胞白血病类型文化集合(写明ATCC crl - 2258™)
HL-60 / (:
人类从美国白人急性早幼粒细胞白血病类型文化集合(写明ATCC crl - 2257™)
杰姆/ C1:
人类高加索急性淋巴细胞白血病的美式文化集合(写明ATCC crl - 2265™)
CCRF / CEM:
人类高加索急性淋巴细胞白血病的美式文化集合(写明ATCC ccl - 119™)分部
ISO:
Isopimpinellin
数量:
Bergapten
XOL:
Xanthotoxol
心:
花椒毒素
本:
Byakangelicin
起点:
Byakangelicol
巴黎高等商学院:
Heraclenin
恶魔:
Phellopterin
她:
Herniarine
让:
秦皮乙素
DHD:
Dihydrocoumarin
咨询:
香豆素
AEL:
七叶树素
UMB:
Umbelliferone
4、7 m:
4-methylo-7-methoxycoumarin
4、7 e:
4-methylo-7-ethoxycoumarin
7我:
7-methylocoumarin
6我:
6-methylocoumarin
OOD:
0,0-dimethylofraxetin
上海合作组织:
Scoparone。
的利益冲突
作者声明没有竞争的经济利益。
确认
作者承认支持波兰国家科学中心(NN 405162 639 - abk)。本文是使用中的设备采购项目开发的“创新实验室的设备做新药研究中使用文明和肿瘤疾病的治疗”的操作程序开发波兰东部2007 - 2013,优先级轴我现代经济,操作I.3创新推广(ABK JK)。
补充材料
放大图。
[
刘
H。
江
W。
谢
M。
类黄酮:最新进展作为抗癌药物
最近的专利抗癌药物的发现
2010年
5
2
152年
164年
10.2174 / 157489210790936261
20088766
]
[
Ebermann
R。
Alth
G。
Kreitner
M。
顾宾
一个。
天然产物来源于植物作为潜在药物的光动力破坏肿瘤细胞
光化学与光生物学B:生物学》杂志上
1996年
36
2
95年
97年
9002245
10.1016 / s1011 - 1344 (96) 07353 - 8
2 - s2.0 - 0030292908
]
[
花边
一个。
O 'Kennedy
R。
研究香豆素和coumarin-related化合物以确定其在治疗癌症的治疗作用
当前的药物设计
2004年
10
30.
3797年
3811年
10.2174 / 1381612043382693
2 - s2.0 - 6944237046
15579072
]
[
锅
J。
张
Q。
赵
C。
郑
R。
培养的肝癌细胞再分化诱导合成香豆素
细胞生物学国际
2004年
28
5
329年
333年
10.1016 / j.cellbi.2004.02.002
2 - s2.0 - 2942582872
15193276
]
[
农业
k . I。
那一定很有意思
年代。
斋藤
H。
细胞和分子方面的药物运输的肾脏
肾脏国际
2000年
58
3
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